Przedstawiamy metodę oceny sorpcji leków za pomocą pompy i leków modelowych (diazepam i takrolimus). Po analizie leku za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej obliczane są stężenia leków i poziomy sorpcji w probówkach zestawów do podawania.
Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł metodologiczny
Ocena sorpcji leków do probówek na bazie PVC i innych niż PVC w zestawach do podawania za pomocą pompy
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Zestawy do podawania są narzędziami do bezpośredniego podawania leków do organizmu i składają się z kolca, komory kroplowej, rurek, adapterów Luer (złączy), osłony igły do ochrony i innych akcesoriów. Sorpcja leków do probówek zestawów do podawania leków jest kwestią krytyczną z punktu widzenia bezpieczeństwa i skuteczności. Chociaż sorpcja leków jest ważnym czynnikiem wpływającym na jakość zestawu do podawania, nie ma standardowych metod oceny regulacji sorpcji leków do probówek. W tym miejscu opisano protokół oceny sorpcji leku do probówek zestawów do podawania. Rury wykonane z materiałów polimerowych na bazie polichlorku winylu (PVC) i materiałów nieopartych na PCV zostały przycięte do długości 1 m. Jako leki modelowe stosowano diazepam i takrolimus. W badaniu sorpcji kinetycznej wybraliśmy stężenie i szybkość przepływu leku w oparciu o kliniczne zastosowanie tych leków. Po rozcieńczeniu każdego leku w szklanej butelce, rozcieńczony roztwór leku podawano przez rurki zestawów do podawania za pomocą pompy. Próbki pobrano do bursztynowych fiolek w odpowiednich punktach czasowych, a leki analizowano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Obliczono stężenia leków i poziomy sorpcji w probówkach zestawów do podawania. Zalecane są akceptowalne kryteria zapewniające jakość zestawów do podawania.
Wprowadzenie
Zestawy administracyjne składają się z kolca, komory kroplowej, rurek, adapterów Luer (złączy) i osłony igły dla ochrony. Inne akcesoria, takie jak zawór zwrotny dróg oddechowych, zacisk regulacyjny, filtr liniowy, rurka Y z nasadką (port do wstrzykiwań) i igła, mogą być również dołączone do zestawów do podawania. Sorpcja leków do probówek jest krytyczną kwestią w dostarczaniu leków do wstrzykiwań1. Sorpcja opisuje adsorpcję leku na powierzchni polimeru i wchłanianie leku do matrycy polimerowej2. Sorpcja leku do probówek w zestawach dawczych powoduje nieprzewidywalne straty leku i utrudnia kontrolę stężenia dostarczanego leku. Sorpcja leków do rurek polimerowych jest zatem główną przeszkodą w precyzyjnym przenoszeniu leków iniekcyjnych do organizmu. Nie ma jednak standardowych metod ani wytycznych regulacyjnych dotyczących oceny sorpcji leków do probówek w zestawach do podawania.
Poziomy sorpcji leków do probówek w zestawach do podawania zostały zgłoszone przy użyciu różnych metod oceny1,2,3,4,5. Metody testowe i leki modelowe są kluczowymi czynnikami w ocenie sorpcji. Metoda pump1,3 oraz metoda kroplowa4,5 są szeroko stosowane do testów sorpcyjnych. Ogólnie rzecz biorąc, metoda pompy powinna być stosowana w przypadku leków o niskich stężeniach i niskich natężeniach przepływu, ponieważ warunki infuzji. Korzystając z różnych metod oceny, opisano wiele badań sorpcji leków dla probówek z polichlorku winylu (PVC) i innych niż PVC w zestawach do podawania1,2,3,5. Można wybrać wiele leków sorpcyjnych, aby zbadać, czy rurki zestawów do podawania mają potencjał sorpcyjny leku, czy nie. Diazepam (Rysunek 1a)1, 2, takrolimus (Rysunek 1b)5, nitrogliceryna2, oraz cyklosporyna A3 są reprezentatywnymi lekami o wysokiej sorpcji w probówkach na bazie PVC i bez PVC.
Do oceny sorpcji leku w probówkach, warunki testowe, takie jak szybkość przepływu i stężenie leku, są oparte na klinicznym zastosowaniu wybranych leków1, 6, 7. W przypadku diazepamu zastosowano wysokie stężenie 100 μg/ml przy natężeniu przepływu 1 ml/min, aby naśladować dawkę początkową w leczeniu stanu padaczkowego1. W przypadku takrolimusu uzyskano stężenie 10 μg/ml przy szybkości przepływu 10 ml/h. Roztwór dekstrozy (5%) stosowano do rozcieńczania iniekcji leku, a długość rurki ustalono na 1 m. Należy używać szklanych butelek i fiolek, aby zapobiec dodatkowej sorpcji podczas eksperymentu i przechowywania.
W tym badaniu przeprowadziliśmy badanie sorpcji kinetycznej z modelowymi lekami, diazepamem i takrolimusem, stosując metodę pompy. Szczegółowe informacje na temat tego protokołu, od przygotowania probówki po ocenę sorpcji, zostały opisane wcześniej. Metody oceny sorpcji leków zostały już wykorzystane do potwierdzenia właściwości leku do wstrzykiwań i do zalecania klinicznego stosowania iniekcji z zestawami do podawania w poszczególnych przypadkach1,2,3,4,5,6,7. Protokół ten może być stosowany jako standardowa technika oceny sorpcji zestawów do podawania. Międzynarodowe standardy oceny sorpcji leków do probówek mogą być niezbędne do zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności dostarczania leków.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Protokół
1. Przygotowanie drenów w zestawach do podawania
UWAGA: Należy precyzyjnie przeprowadzić etap cięcia, aby wyeliminować wpływ różnic w długości probówek na sorpcję leku.
- Oznacz końce probówek typem materiału (np. PVC, poliuretan (PU) oraz poliolefina (PO)) za pomocą markera.
- Zdejmij wszystkie odłączalne akcesoria, takie jak złącza i osłony igieł.
- Używając ostrej żyletki, aby zapewnić czyste krawędzie, utnij rurki do długości 1 m, mierząc od miejsca połączenia z komorą kroplową.
2. Rozcieńczanie wstrzykiwanych leków
UWAGA: Jako pojemnik dla wstrzykiwanego roztworu leku należy użyć butelki szklanej (1 L). Krok rozcieńczania należy przeprowadzić precyzyjnie. Należy zweryfikować skład dostępnego w obrocie produktu leczniczego i używać tego samego numeru serii dla całego zestawu eksperymentalnego.
- Oznaczyć butelki nazwami leków (np. diazepam lub takrolimus).
- Rozcieńczyć roztwory leków w 5% roztworze glukozy, z 5 mg/mL do 100 µg/mL w przypadku diazepamu (2 mL roztworu diazepamu w 100 mL 5% roztworu glukozy) oraz z 5 mg/mL do 10 µg/mL w przypadku takrolimusu (200 µL roztworu takrolimusu w 100 mL 5% roztworu glukozy).
UWAGA: Dobrać badane stężenia leków i rozpuszczalników w oparciu o zastosowanie kliniczne. - Delikatnie wymieszać rozcieńczone roztwory w butelce poprzez wirowanie, aby uzyskać homogeniczne roztwory leków.
- Odmierzyć rozcieńczone roztwory (1-10 mL) do ciemnych fiolek za pomocą szklanego cylindra miarowego.
- Zweryfikować stężenie zgodnie z opisem w kroku 4.
UWAGA: Przyjąć te stężenia leków jako stężenia początkowe.
3. Badanie kinetyki sorpcji z użyciem pompy infuzyjnej
UWAGA: Ze względu na sztywność rurek, przed testem sorpcji należy potwierdzić szybkość przepływu zależną od rurki za pomocą pompy. Próbki należy pobierać w precyzyjnych punktach czasowych, a do przechowywania używać szklanych butelek i fiolek, aby zapobiec dodatkowej sorpcji leku. Test należy przeprowadzić zgodnie z Rysunkiem 2. Jeśli lek wykazuje światłoczułość, roztwór leku należy chronić przed światłem. Doświadczenia należy wykonać w trzech powtórzeniach.
- Wypełnij rurkę rozcieńczonym roztworem leku za pomocą strzykawki, dbając o to, aby nie powstały pęcherzyki powietrza.
- Podłącz jeden koniec rurki do strzykawki.
- Zanurz drugi koniec rurki w butelce z roztworem leku.
- Cofaj tłok strzykawki, aż rurka zostanie całkowicie wypełniona roztworem leku.
- Zamontuj rurkę w pompie infuzyjnej.
- Otwórz drzwiczki pompy infuzyjnej i naciśnij dźwignię zwalniającą.
- Włóż wypełnioną rurkę do pompy infuzyjnej, dbając o to, aby była prosta.
- Po zamontowaniu odłącz strzykawkę z końca rurki.
- Umieść koniec rurki w chemicznie odpornym menzurce z borokrzemowego szkła, aby zbierać roztwór leku po jego przejściu przez rurkę.
- Ustaw szybkość przepływu w zależności od rodzaju rurki w zestawie do podaży (PVC, PU lub PO) oraz rodzaju leku (np. 1 mL/min dla diazepamu i 10 mL/h dla takrolimusu).
- Zbieraj próbki do bursztynowych fiolek w określonych odstępach czasu, w temperaturze pokojowej.
- Pobierz 1-mL próbki diazepamu w czasie 0,05, 0,30, 0,55 i 1,05 h.
- Pobierz 10-mL próbki takrolimusu w czasie 1,05, 2,05, 3,05 i 4,05 h.
4. Analiza leku z wykorzystaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC)
UWAGA: Zalecane metody HPLC do analizy leków opisano w referencjach 1, 8,9. Jako alternatywne metody po przygotowaniu próbek należy zastosować tandemową spektrometrię mas (MS/MS) oraz testy immunochemiczne10, 11. Eksperymenty należy przeprowadzić w trzech powtórzeniach.
- Odważyć leki i rozpuścić je w rozpuszczalnikach organicznych w stężeniu 1 mg/mL w celu przygotowania roztworów zapasowych.
- Jako rozpuszczalnik do roztworu zapasowego diazepamu należy użyć metanolu ze względu na niską rozpuszczalność diazepamu w 5% glukozie.
- Jako rozpuszczalnik do roztworu zapasowego takrolimusu należy użyć acetonitrylu ze względu na niską rozpuszczalność takrolimusu w 5% glukozie.
- Przygotować roztwory standardowe poprzez rozcieńczenie roztworów zapasowych.
- Roztwory zapasowe diazepamu rozcieńczyć metanolem do stężeń 0.3125, 0.625, 1.25, 2.5, 5.0, 10.0 oraz 20.0 µg/mL.
- Roztwory zapasowe takrolimusu rozcieńczyć 5% glukozą do stężeń 2.5, 5.0, 10.0, 15.0 oraz 20.0 µg/mL.
- Przeanalizować standardy metodą HPLC z detekcją UV1, 8, 9.
UWAGA: Do analizy leków należy zastosować odpowiednią metodę detekcji (UV, fluorescencję itp.).- Wprowadzić 10 µL standardów do systemu HPLC z detekcją UV wyposażonego w kolumnę C18 (1.5 mm × 250 mm, 5 µm). Warunki analizy przedstawiono w Tabeli 1.
- Potwierdzić specyficzność i liniowość1, 8, 9.
- W celu oceny specyficzności monitorować pik leku (tj. czy został on oddzielony od innych pików na chromatogramie), aby zidentyfikować lek.
- Potwierdzić liniowość w zakresie kalibracji (tj. czy wyniki powierzchni piku są wprost proporcjonalne do stężeń).
- Wyznaczyć krzywe kalibracyjne.
- Sporządzić wykresy zależności stężenia od wartości powierzchni piku na podstawie chromatogramów standardów1, 8, 9.
- Wyznaczyć równania regresji liniowej z współczynnikiem R2 dla krzywych kalibracyjnych (np. y = ax + b, gdzie x: stężenie leku, y: powierzchnia piku)1, 8, 9.
- Próbki z badania sorpcji rozcieńczyć odpowiednio metanolem (dla diazepamu) lub 5% glukozą (dla takrolimusu) tak, aby mieściły się w zakresie kalibracji, a następnie wprowadzić 10 µL rozcieńczonej próbki bezpośrednio do systemu HPLC.
5. Obliczanie stężenia leku i poziomu sorpcji
- Obliczyć stężenia leków w próbkach, korzystając z krzywych kalibracyjnych (nieznana wartość x i znana wartość y).
- Obliczyć stopień sorpcji leków, stosując następujące równanie:
gdzie S: Stopień sorpcji (%)
Co: Stężenie leku po rozcieńczeniu wstrzyknięć (µg/mL)
Cp: Stężenie leku, który przeszedł przez probówki (µg/mL)
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Wyniki
Sorpcyjne wiązanie do drenów w zestawie do podawania leków monitorowano kinetycznie, wykorzystując modelowe leki: diazepam (Ryc. 1a) i takrolimus (Ryc. 1b) oraz metodę pompową (Ryc. 2). Rozcieńczony lek (Ryc. 2a) przepuszczano przez dreny wykonane z PVC oraz dreny bezzawierające PVC (Ryc. 2b) ze stałą prędkością przepływu przy użyciu pompy infuzyjnej (Ryc. 2c). Szklaną butelkę lekko otwar...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dyskusja
Sorpcja leków w zestawach do podawania jest przyczyną nieoczekiwanej utraty leku podczas dożylnego podawania leku. Podczas sorpcji leki są na ogół dzielone na materiały polimerowe rurek we wczesnej fazie infuzji; Po osiągnięciu równowagi sorpcji dostarczona ilość leku jest stabilizowana1. Poziomy sorpcji leków powinny być oceniane i minimalizowane. Badano kilka metod oceny sorpcji leków, takich jak metoda pompy i metoda kroplówka. W porównaniu z metodą kroplową, metodą pompy można łatwo manipulowa...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Oświadczenia
Autorzy nie mają nic do ujawnienia.
Podziękowania
Ta praca była wspierana przez Koreańskie Ministerstwo Środowiska (MOE) jako część programu "Postęp badań naukowych i rozwoju technologicznego w naukach o środowisku (E315-00015-0414-2)."
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Zestawy PVC IV | Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA) | Średnica wewnętrzna: 2.54 mm | |
| Zestawy PU IV | Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd, (Tianjin, Chiny) | Bez PVC Średnica wewnętrzna: 2,54 mm | |
| Zestawy poliolefiny IV bez PVC | Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea) | Non-PVC [mieszanka elastomeru PE/elastomeru PP/elastomeru PB (25/50/25, stosunek wagowy)] Średnica wewnętrzna: 2,54 mm | |
| Strzykawka | Korea Vaccine Co. Ltd. (Seul, Korea) | KOVAX-SY-STRZYKAWKA 1 ml 26G 1/2" | |
| Daewon diazepam do wstrzykiwań | Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea) | 5 mg/ml, łącznie 2 mL Nr serii: P003 Skład: diazepam, glikol propylenowy, etanol, alkohol benzylowy, benzoesan sodu, kwas bezoesowy, woda do wstrzykiwań | |
| Tacrobel do wstrzykiwań | Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seul, Korea) | 5 mg/ml, łącznie 1 ml Nr serii: AG002 Skład: hydrat takrolimusu, polioksylo-60 uwodorniony olej rycynowy (HCO-60), dehydratyzowany alkohol | |
| 5% Dekstroza | JW Pharmaceutical (Seul, Korea) | 500 ml | |
| 5% dekstroza | Daehan Pharmaceutical (Seul, Korea) | Butelka 200 ml | (szkło) |
| Fiolki | 20 ml | Szkło | |
| Pompa infuzyjna Terumo | Terumo (Medical Corp., USA) | HPLC TE-135 | |
| z detektorem UV | Agilent (Santa Clara, CA, USA) | Agilent 1260 | |
| CAPCELL PAK C18 kolumna | Shiseido (Japonia) | 90404 | 1,5 mm x 250 mm, 5 μ m |
| Diazepam | firmy Daewon Pharma. Co., Ltd. | ||
| Tacrolimus | Teva Czeskie branże (Republika Czeska) | Z Chong Keun Dang, Co. Ltd. | |
| Acetonitryl | Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA) | 3/1/9017 | |
| Metanol | Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA) | AH230-4 | |
| Woda | Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA) | 3/1/4218 | |
| Diwodorofosforan sodu | Sigma (St. Louis, MO, USA) | ||
Bibliografia
- Jin, S. E., You, S., Jeon, S., Hwang, S. J. Diazepam sorption to PVC- and non-PVC-based tubes in administration sets with quantitative determination using a high-performance liquid chromatographic method. Int. J. Pharm. 506, 414-419 (2016).
- Treleano, A., Wolz, G., Brandsch, R., Welle, F. Investigation into the sorption of nitroglycerin and diazepam into PVC tubes and alternative tube materials during application. Int. J. Pharm. 369, 30-37 (2009).
- Shibata, N., et al. Adsorption and pharmacokinetics of cyclosporin A in relation to mode of infusion in bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplant. 25, 633-638 (2000).
- Kawano, K., Tsubouchi, R., Nakajima, S. The Effect of the Drip Condition (Container Materials, Concentration, Drip Rate) on the Sorption of Nicardipine Hydrochloride from Injection to the Intravenous Infusion Set. Jap. J. Hosp. Pharm. 18, 491-495 (1992).
- Hanawa, T., et al. Investigation of the release behavior of diethylhexyl phthalate from the polyvinyl-chloride tubing for intravenous administration. Int. J. Pharm. 210, 109-115 (2000).
- Mason, N. A., Cline, S., Hyneck, M. L., Berardi, R. R., Ho, N. F., Flynn, G. L. Factors affecting diazepam infusion: solubility, administration-set composition, and flow rate. Am. J. Hosp. Pharm. 38, 1449-1454 (1981).
- Roberts, M. S. Modeling solute sorption into plastic tubing during organ perfusion and intravenous infusions. J. Pharm. Sci. 85, 655-665 (1996).
- Patel, P., Panchal, S., Mehta, T., Solanki, S., Patel, C. Reversed-Phase High Performance Liquid Chromatographic (RP-HPLC) Method For Determination of tacrolimus in bulk and pharmaceutical formulation. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 3, 220-222 (2011).
- Mercolini, L., Mandrioli, R., Iannello, C., Matrisciano, F., Nicoletti, F., Raggi, M. A. Simultaneous analysis of diazepam and its metabolites in rat plasma and brain tissue by HPLC-UV and SPE. Talanta. 80, 279-285 (2009).
- Wang, X., et al. Deposition of diazepam and its metabolites in hair following a single dose of diazepam. Int. J. Legal. Med. , (2016).
- Wallemacq, P., et al. Multi-site Analytical Evaluation of the Abbott ARCHITECT Tacrolimus Assay. Ther. Drug. Monit. 31 (2), 198-204 (2009).
- Morar-Mitrica, S., et al. Development of a stable low-dose aglycosylated antibody formulation to minimize protein loss during intravenous administration. MAbs. 7 (4), 792-803 (2015).
- Trissel, L. A., Xu, Q. A., Baker, M. Drug compatibility with new polyolefin infusion solution containers. Am. J. Health Syst. Pharm. 63, 2379-2382 (2006).
- Cloyd, J. C., Vezeau, C., Miller, K. W. Availability of diazepam from plastic containers. Am. J. Hosp. Pharm. 37, 492-496 (1980).
- Ceccherini, G., Perondi, F., Lippi, I., Grazia, G., Marchetti, V. Intravenous lipid emulsion and dexmedetomidine for treatment of feline permethrin intoxication: a report from 4 cases. Open Veterinary Journal. 5 (2), 113-121 (2015).
- Lei, W., Yu, C., Lin, H., Zhou, X. Development of tacrolimus-loaded transfersomes for deeper skin penetration enhancement and therapeutic effect improvement in vivo. Asian J. Pharm. Sci. 8, 336-345 (2013).
- Maiguy-Foinard, A., Blanchemain, N., Barthelemy, C., Decaudin, B., Odou, P. Influence of a double-lumen extension tube on drug delivery: examples of isosorbide dinitrate and diazepam. PLoS One. 11 (5), 0154917(2016).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Przedruki i uprawnienia
