Artykuł metodologiczny

Brak weryfikacji czyszczenia w przemyśle farmaceutycznym z powodu nieczystości powierzchni ze stali nierdzewnej

DOI:

10.3791/56175

⸱

11 sierpnia 2017

 , 
1Analytical Research and Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Brak dobrze zdefiniowanej procedury, która konsekwentnie czyściłaby powierzchnie kuponów, został zidentyfikowany jako główny czynnik przyczyniający się do niskich i zmiennych poziomów odzysku w weryfikacji czyszczenia. Niniejszy manuskrypt opisuje prawidłowy protokół czyszczenia kuponów ze stali nierdzewnej.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Celem tej pracy jest zidentyfikowanie parametrów, które wpływają na odzysk pozostałości farmaceutycznych z powierzchni odcinków stali nierdzewnej. Oceniono szereg czynników, w tym poziomy skoków produktów leczniczych, procedurę dozowania, proporcje substancji pomocniczych leku, zmienność między analitykami, zmienność śróddzienną i procedurę czyszczenia kuponów. Brak dobrze zdefiniowanej procedury, która konsekwentnie oczyszczałaby powierzchnię kuponu, został zidentyfikowany jako główny czynnik przyczyniający się do niskich i zmiennych odzysków. Ocena czyszczenia powierzchni kuponów roztworami do czyszczenia na miejscu () dała wysoki odzysk (>90%) i powtarzalne wyniki (Srel≤4%) niezależnie od warunków, które były oceniane wcześniej. Podejście to zostało z powodzeniem zastosowane do walidacji czyszczenia małych cząsteczek (MW <1 000 Da), a także dużych biomolekuł (MW do 50 000 Da).

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Czystość sprzętu niededykowanego powinna być sprawdzona przed jego późniejszym dopuszczeniem do użytku w produkcji półproduktów i aktywnych składników farmaceutycznych (API), przy zmianie produktu, aby zapobiec zanieczyszczeniu krzyżowemu. Procedury czyszczenia powinny zawierać wystarczające szczegóły, aby umożliwić operatorom czyszczenie każdego rodzaju sprzętu w powtarzalny i skuteczny sposób, a procedury te powinny być zatwierdzone zgodnie z wymaganiami amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA)1. FDA wydała liczne listy ostrzegawcze z powodu nieodpowiedniego czyszczenia2,3,4, braku walidacji metody czyszczenia i nieprzestrzegania procedur czyszczenia5. 21 CFR §211.67 określa wymagania niezbędne do pomyślnej weryfikacji czyszczenia.

Jest standardem w przemyśle, że walidacja metod analitycznych do weryfikacji czyszczenia jest przeprowadzana na próbkach ze stali nierdzewnej o tej samej powierzchni/wykończeniu co sprzęt produkcyjny. Kupony ze stali nierdzewnej (np. 50 cm2) służą do przedstawiania powierzchni sprzętu do eksperymentów weryfikacyjnych w laboratorium. Podczas opracowywania i walidacji tych metod analitycznych próbka będąca przedmiotem zainteresowania (tj. pozostałości, które powinny zostać odzyskane z powierzchni urządzenia) jest dopytywana w docelowej pozostałości na kuponie ze stali nierdzewnej wyznaczonym przez maksymalny dopuszczalny limit przeniesienia (MACO). Poziom ten określa się na podstawie dopuszczalnego limitu narażenia, który jest zdefiniowany jako limit, przy którym pacjent może być narażony bez negatywnych skutków dla zdrowia (poziom bez obserwowanych szkodliwych skutków, NOAEL).

Analityk lub operator produkcyjny przeprowadzający pobieranie wymazów musi postępować zgodnie z ustrukturyzowaną procedurą, aby zapewnić, że odzysk jest powtarzalny, niezależnie od tego, kto wykonuje wymaz. Procedura powinna wyraźnie wyszczególniać rodzaj wymazówki, liczbę użytych wymazów, rozcieńczalnik, ilość użytego rozpuszczalnika, dokładny wzór zamiatania, liczbę pociągnięć nałożonych na powierzchnię próbki, ilość czasu poświęconego na pobieranie wymazów/ekstrakcję próbek, metodę wykrywania (ultrafiolet, fluorescencja, spektrometria mas, całkowity węgiel organiczny itp.), technikę ekstrakcji materiału z główki wacika, itd.

Oprócz wszystkich wyżej wymienionych czynników, które wpływają na odzysk próbki, powierzchnia kuponu, a co za tym idzie, powierzchnia sprzętu również odgrywają rolę. Powierzchnia kuponu może być modyfikowana w wyniku osadzania się cienkiej warstwy materiału na powierzchni lub w wyniku zmiany stopnia utlenienia jednego lub więcej pierwiastków w stali nierdzewnej (np. Fe, Cr i Ni)6,7,8. Regeneracja powierzchni kuponów ze stali nierdzewnej z powrotem do jej pierwotnego stanu ma kluczowe znaczenie dla powodzenia procesu wymiany ilościowej. Badania, w których kupony ze stali nierdzewnej nie zostały odpowiednio oczyszczone, wykazały zmienność w odzyskiwaniu, w tym analityka do innego, różnych leków lub różnych poziomów skoków9,10,11. Odchylenie standardowe w odzyskiwaniu dziesięciu powtórzeń na jednym kuponie może wynosić do 14% i 26% na pięciu kuponach9. Ważne jest, aby zauważyć, że wartości względnego odchylenia standardowego (Srel) rosły wraz ze wzrostem liczby powtórzeń lub wraz ze wzrostem liczby użytych kuponów (tj. pięć kuponów zamiast pięciokrotnego wzrostu na tym samym kuponie)11. W takich przypadkach zmienność nie może być interpretowana jako fluktuacja losowa. Niemniej jednak ich wyniki można wytłumaczyć naszym odkryciem, że czystość powierzchni kuponu wpłynie na regenerację. Wyniki opisane w tym artykule ilustrują znaczny wzrost wyników odzysku i zmniejszenie zmienności po prawidłowym oczyszczeniu powierzchni próbek ze stali nierdzewnej.

Clean-in-place () to zautomatyzowany sposób czyszczenia powierzchni sprzętu, który polega na minimalnym lub żadnym demontażu sprzętu. Podczas procesu czyszczenia wykonywana jest zdefiniowana procedura kolejnego mycia zasadą, a następnie kwasem w celu usunięcia pozostałości organicznych i nieorganicznych. Środki powierzchniowo czynne, związki chelatujące lub czynniki kompleksujące są zwykle dodawane do roztworów w celu zwiększenia skuteczności czyszczenia dowolnego produktu z powierzchni urządzenia. Skuteczność czyszczenia zależy od kilku parametrów, w tym wyboru i stężenia roztworów (tj. rodzaju i składu zasady, kwasu i środka powierzchniowo czynnego), czasu czyszczenia, temperatury (zwykle 60 - 80 °C), rodzaju zanieczyszczenia oraz obecności trudnych do czyszczenia części12. W zależności od rodzaju produktu leczniczego, roztwory 100 i 200 zostały wybrane do użycia do czyszczenia kuponów ze stali nierdzewnej używanych do weryfikacji czyszczenia, ponieważ symulują one proces stosowany do czyszczenia urządzeń produkcyjnych.

To badanie informuje o wpływie różnych czynników wpływających na odzysk pozostałości farmaceutycznych z powierzchni próbek ze stali nierdzewnej i zaleca najlepsze praktyki dla rozwoju analitycznych metod czyszczenia małych cząsteczek, białek terapeutycznych i przeciwciał. Brak dobrze zdefiniowanej procedury, która konsekwentnie czyściłaby powierzchnię kuponu, został zidentyfikowany jako główny czynnik przyczyniający się do niskich i zmiennych odzysków. Wysoki i powtarzalny odzysk uzyskano, gdy powierzchnia kuponu została odpowiednio oczyszczona13.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Przykładowe rozwiązanie

  1. Obliczyć granicę czyszczenia (CL) dla leku w oparciu o maksymalne dopuszczalne przeniesienie (MACO) zgodnie z kryteriami dawki terapeutycznej.
    UWAGA: W tym przypadku granica czyszczenia (CL) dla leku A została obliczona na 2,4 μg na 50cm2 w oparciu o maksymalne dopuszczalne przeniesienie (MACO) zgodnie z kryteriami dawki terapeutycznej. Weryfikacja czyszczenia jest wykonywana przy limicie czystości 50%, 100% i 150%. Weryfikacja czyszczenia została oceniona dla dwóch formulacji (2,5% i 60% w/w obciążenia leku).

2. Procedura czyszczenia kuponów

  1. Podejście wstępne
    1. Wyczyść kupony, spłukując i wycierając powierzchnię przez 10 - 15 sekund dwukrotnie wodą i dwukrotnie metanolem, aby usunąć wszelkie pozostałości osadu. Wykonaj ten proces w okapie, ponieważ metanol jest toksyczny i bardzo lotny.
  2. Zaawansowane podejście
    1. Korzystanie z rozwiązań do czyszczenia na miejscu
      1. Ustaw sonikator na temperaturę pokojową. Sonikator nie posiada regulacji ustawień mocy, dlatego czas jest ustawiony tak, aby dać odpowiednie wyniki czyszczenia.
      2. Zanurz próbki w wodzie klasy wysokiej jakości do chromatografii cieczowej (HPLC) i poddaj sonikacji przez 2 minuty.
      3. Zanurz kupony w 0,1% alkalicznym roztworze detergentu w wodzie klasy HPLC i poddaj sonikacji przez 2 minuty.
      4. Zanurz kupony w wodzie HPLC i sonikuj przez 2 minuty.
      5. Zanurz kupony w 0,1% kwaśnym roztworze detergentu w wodzie HPLC i poddaj sonikacji przez 2 minuty.
      6. Zanurz kupony w wodzie HPLC i sonikuj przez 2 minuty.
    2. Za pomocą nadtlenku kwasowo-zasadowego
      UWAGA: Jest to alternatywna metoda polegająca na użyciu kwasów, zasad i nadtlenków, a nie detergentów alkalicznych i kwaśnych.
      1. Ustaw sonikator na temperaturę pokojową. Sonikator nie posiada regulacji ustawień mocy, dlatego czas jest ustawiony tak, aby dać odpowiednie wyniki czyszczenia.
      2. Zanurz kupony w wodzie i poddaj sonikacji na 2 minuty.
      3. Zanurz kupony w 0,1 M wodorotlenku sodu i poddaj sonikacji na 2 minuty.
      4. Zanurz kupony w wodzie i poddaj sonikacji na 2 minuty.
      5. Zanurz kupony w 0,1 M kwasie solnym i poddaj sonikacji przez 2 minuty.
      6. Zanurz kupony w wodzie i poddaj sonikacji na 2 minuty.
      7. Zanurz kupony w 0,1 mg/ml NaNo2 i poddaj sonikacji przez 2 minuty.
      8. Zanurz kupony w wodzie i poddaj sonikacji na 2 minuty.

3. Procedura pobierania wymazów

  1. Zamontuj kupony ze stali nierdzewnej na dnie plastikowej zlewki o pojemności 250 ml (lub 500 ml) za pomocą taśmy dwustronnej.
  2. Przytrzymaj zlewkę, aby ułatwić procesy nakłuwania i pobierania wymazów. Minimalizuje to również niektóre niepożądane wypadki, takie jak przestrzelenie zakrętu podczas wymazywania.
  3. Nanieść określoną objętość o określonym stężeniu i postaci użytkowej (np. 200 μl z 12 μg/ml przy 2,5 % w/w obciążenia lekiem A) w wirowy wzór na powierzchni próbki za pomocą pipety wyporowej.
  4. Poczekaj, aż powierzchnia kuponu wyschnie (~ 3 - 10 minut w zależności od lotności próbki).
  5. Zanurz suchy wacik w fiolce z 2 ml rozcieńczalnika (metanol: kwas mrówkowy 100:0,2 objętości/objętość).
  6. Usunąć nadmiar rozpuszczalnika, dociskając wacik do wnętrza fiolki.
  7. Mocno przetrzyj powierzchnię kuponu równymi, nakładającymi się na siebie ruchami z boku na bok, aż całkowita powierzchnia testowa 50 cm2 zostanie przetarta jedną stroną mokrego wacika.
  8. Powtórz proces wycierania (krok 3.7) po tej samej stronie wacika.
  9. Przetrzyj dwukrotnie cztery krawędzie kuponu.
  10. Odwróć wacik na drugą stronę i obróć kupon o 90°, zgodnie z ruchem wskazówek zegara lub przeciwnie do ruchu wskazówek zegara, obracając w ten sposób kierunek pobierania wymazówki o 90°.
  11. Powtórz ruch wymazywania zgodnie z opisem w krokach 3.7 - 3.9. Po pobraniu próbek z powierzchni przeciąć główkę wacika za pomocą nożyczek do fiolki z rozpuszczalnikiem.
  12. Powtórz proces pobierania wymazu za pomocą drugiego wacika, obracając kupon o 90° w tym samym kierunku, który został wcześniej wybrany.
  13. Sondować sonikowanie fiolki zawierającej dwie główki wacika przez 5 minut, a następnie wirować przez 10 sekund.
  14. Przenieść roztwór do fiolki HPLC i oznaczyć go jako roztwór roboczy.

4. Obliczanie odzysku

  1. Odzyskiwanie próbek
    1. Przygotować roztwory kontrolne, mieszając po 200 μl każdego z roztworów do uzupełniania kuponów z 1 800 μl rozcieńczalnika.
    2. Uruchomić system chromatograficzny zgodnie z warunkami wymienionymi w tabeli 1.
    3. Obliczyć odzysk roztworu roboczego wacika na podstawie względnej powierzchni pod pikiem roztworów roboczych (A, W) i roztworu kontrolnego (AC).
    4. Powtórz proces na trzech kuponach i oblicz średni odzysk wraz ze względnym odchyleniem standardowym (Srel).
      UWAGA: Wszystkie zastosowane tutaj metody analityczne zostały zwalidowane zgodnie z wytycznymi ICH Q2(R1). Warunki chromatografii są wymienione w rozdziale dotyczącym materiałów.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Reprezentatywne wyniki z początkowych prób weryfikacji czyszczenia dla leku A są podsumowane w Tabeli 2. Zanim kupony zostały oczyszczone zgodnie ze szczegółową procedurą w sekcji eksperymentalnej, uzyskano niespójne wyniki przy różnych poziomach skoków, dla różnych proporcji API/substancji pomocniczej, różnych analityków, a nawet dla tego samego analityka w różnych dniach. Należało zająć się zaobserwowaną zmiennością odzysku, ponieważ niektóre wyniki nie spełniły wymagań...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Głównym czynnikiem przyczyniającym się do niskiego i zmiennego odzysku pozostałości substancji czynnych z próbek ze stali nierdzewnej był brak dobrze zdefiniowanej procedury czyszczenia powierzchni odroczków. Czyszczenie powierzchni kuponów skutkowało stałym, dokładnym odzyskiem kolców i powtarzalnymi wynikami. Wykazując wysoki poziom odzysku z próbek ze stali nierdzewnej, rzeczywiste wyniki weryfikacji czyszczenia uzyskane z urządzeń produkcyjnych przy użyciu zwalidowanych metod powinny być dokładne i precyzyjne, odzwie...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nie istnieje żaden konflikt interesów finansowych ani konflikt interesów.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Żadna agencja finansująca nie wspierała tej pracy.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Kupony ze stali nierdzewnej  GlobePharma (Nowy Brunszwik, NJ ).  SS316-20RA-50cm2
Roztwory do czyszczenia na miejscu (CIP100 i CIP200) zostały uzyskane od Steris Corporation (Mentor, OH)1D10BGDetergent alkaliczny i detergent kwasowy, odpowiednio
Pipety wyporoweGilson (Middleton, WI). 
klasy HPLCMillipore Milli-Q Advantage (Darmstadt, Niemcy)  lub od Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan)7732-18-5
Metanol klasy HPLCEMDMX0475-1
lodowaty kwas octowy EMDMAX0073P5
klasy HPLC Acetonitryl J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
Kwas trifluorooctowyJ.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
Kolumna chromatograficzna Zorbax Eclipse  XDB-C18, 4,6 x 100 mm, 3,5 cala i mikro; m Kolumna HPLCUNSPSC – 41115709
System UHPLC Vanquish Thermo Fisher Scientific, Germering, Niemcy
Myjka ultradźwiękowa Branson B8510 Branson Ultrasonics (Danbury, CT, Stany Zjednoczone)model (8510-D7H)
System oczyszczania wody

Bibliografia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , United States Food and Drug Administration. (2004).
  2. Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  3. Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  4. Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , U.S. Department of Health and Human Services. (2009).
  5. Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , U.S. Department of Health and Human Services. (2014).
  6. Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
  7. Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
  8. Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
  9. Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
  10. Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
  11. Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
  12. Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
  13. Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

Kupony ze stali nierdzewnejpozosta o ci farmaceutyczneroztwory do mycia w miejscu CIPwoda klasy HPLCdetergent alkalicznydetergent kwasowytechnika wymazowaobliczanie odzyskuwzgl dne odchylenie standardowe

Powiązane artykuły