Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Chemia przepływu ciągłego: reakcja difenylodiazometanu z kwasem p-nitrobenzoesowym

11.4K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/56608

⸱

15 listopada 2017

 ,  ,  ,  , 
1School of Chemistry & Biochemistry, Georgia Institute of Technology, 2School of Chemical & Biomolecular Engineering, Georgia Institute of Technology

W tym artykule

Podsumowanie

Flow chemistry niesie ze sobą korzyści środowiskowe i ekonomiczne, wykorzystując doskonałe korzyści w zakresie mieszania, wymiany ciepła i kosztów. W tym miejscu przedstawiamy plan przeniesienia procesów chemicznych z trybu wsadowego do przepływowego. Do weryfikacji koncepcji wybrano reakcję difenylodiazometanu (DDM) z kwasem p-nitrobenzoesowym, prowadzoną partiami i przepływem.

Streszczenie

Technologia ciągłego przepływu została uznana za kluczową ze względu na swoje korzyści środowiskowe i ekonomiczne, wykorzystując doskonałe mieszanie, wymianę ciepła i oszczędności kosztów dzięki strategii "skalowania w poziomie" w przeciwieństwie do tradycyjnego "skalowania w górę". W niniejszym artykule przedstawiamy reakcję difenylodiazometanu z kwasem p-nitrobenzoesowym zarówno w trybie wsadowym, jak i przepływowym. Aby skutecznie przenieść reakcję z trybu wsadowego do przepływowego, konieczne jest najpierw przeprowadzenie reakcji w partii. W związku z tym po raz pierwszy zbadano reakcję difenylodiazometanu w partii w funkcji temperatury, czasu reakcji i stężenia w celu uzyskania informacji kinetycznej i parametrów procesu. Opisano konfigurację szklanego reaktora przepływowego, która łączy dwa typy modułów reakcyjnych z mikrostrukturami "mieszającymi" i "liniowymi". Ostatecznie udało się przeprowadzić reakcję difenylodiazometanu z kwasem p-nitrobenzoesowym w reaktorze przepływowym, z konwersją difenylodiazometanu do 95% w ciągu 11 minut. Ta reakcja typu proof of concept ma na celu dostarczenie naukowcom wglądu w konkurencyjność, zrównoważony rozwój i wszechstronność technologii przepływowej w swoich badaniach.

Wprowadzenie

Zielona chemia i inżynieria tworzą zmianę kulturową dla przyszłego kierunku przemysłu1,2,3,4. Technologia ciągłego przepływu została uznana za kluczową ze względu na jej korzyści środowiskowe i ekonomiczne, wykorzystując doskonałe mieszanie, wymianę ciepła i oszczędność kosztów dzięki strategii "skalowania w poziomie", w przeciwieństwie do tradycyjnego "skalowania w górę"5,6,7,8,9,10.

Chociaż branże produkujące produkty o wysokiej wartości, takie jak przemysł farmaceutyczny, od dawna faworyzują przetwarzanie wsadowe, zalety technologii przepływowej stały się atrakcyjne ze względu na rosnącą konkurencję ekonomiczną i korzyści z produkcji komercyjnej11. Na przykład podczas zwiększania skali procesów wsadowych należy zbudować i obsługiwać jednostki skali pilotażowej, aby zapewnić dokładne mechanizmy wymiany ciepła i masy. Jest to trudne do utrzymania i znacznie skraca okres użytkowania patentowego produktu. W przeciwieństwie do tego, ciągłe przetwarzanie przepływu pozwala na wykorzystanie zalet skalowania w poziomie, eliminując fazę zakładu pilotażowego i inżynierię związaną ze skalą produkcji - co stanowi istotną zachętę finansową. Poza wpływem ekonomicznym, technologia ciągła umożliwia również procesy atomowe i energooszczędne. Na przykład ulepszone mieszanie poprawia przenoszenie masy w systemach dwufazowych, prowadząc do poprawy wydajności, strategii odzyskiwania katalizatorów i późniejszych schematów recyklingu. Dodatkowo, możliwość dokładnego zarządzania temperaturą reakcji prowadzi do precyzyjnej kontroli kinetyki reakcji i dystrybucji produktu12. Wzmocniona kontrola procesu, jakość produktu (selektywność produktu) i odtwarzalność mają wpływ zarówno z punktu widzenia środowiskowego, jak i finansowego.

Reaktory przepływowe są dostępne na rynku w szerokiej gamie rozmiarów i konstrukcji. Ponadto można łatwo dostosować reaktory do potrzeb procesu. W niniejszym artykule przedstawiamy eksperymenty przeprowadzone w szklanym reaktorze o ciągłym przepływie (Rysunek 1). Montaż mikrostruktur (161 mm x 131 mm x 8 mm) wykonanych ze szkła jest kompatybilny z szeroką gamą chemikaliów i rozpuszczalników oraz jest odporny na korozję w szerokim zakresie temperatur (-25–200 °C) i ciśnień (do 18 bar). Mikrostruktury i ich rozmieszczenie zostały zaprojektowane z myślą o wielokrotnym wtryskiwaniu, wysokowydajnym mieszaniu, elastycznym czasie przebywania i precyzyjnym przenoszeniu ciepła. Wszystkie mikrostruktury są wyposażone w dwie warstwy płynów (-25–200 °C, do 3 barów) do wymiany ciepła po obu stronach warstwy reakcyjnej. Współczynniki wymiany ciepła są proporcjonalne do powierzchni wymiany ciepła i odwrotnie proporcjonalne do jej objętości. W ten sposób te mikrostruktury ułatwiają optymalny stosunek powierzchni do objętości w celu poprawy wymiany ciepła. Istnieją dwa rodzaje mikrostruktur (tj. modułów): moduły "mieszające" i moduły "liniowe" (Rysunek 2). Moduły "mieszające" w kształcie serca są zaprojektowane tak, aby wywoływać turbulencje i maksymalizować mieszanie. Natomiast moduły liniowe zapewniają dodatkowy czas przebywania.

Jako dowód słuszności koncepcji, wybraliśmy dobrze opisaną reakcję difenylodiazometanu z kwasami karboksylowymi13,14,15,16,17. Schemat reakcji jest pokazany w Rysunek 3. Początkowy transfer protonu z kwasu karboksylowego do difenylodiazometanu jest powolny i jest krokiem określającym szybkość. Drugi etap jest szybki i daje produkt reakcji i azot. Reakcja została wstępnie zbadana w celu porównania względnej kwasowości organicznych kwasów karboksylowych w rozpuszczalniku organicznym (aprotonowym i protokowym). Reakcja jest pierwszego rzędu w difenylodiazometanie i pierwszego rzędu w kwasach karboksylowych.

Eksperymentalnie, reakcja została przeprowadzona w obecności dużego nadmiaru kwasu karboksylowego (10 molowych odpowiedników). W związku z tym stawka była pseudo pierwszego rzędu w odniesieniu do difenylodiazometanu. Stałą szybkości drugiego rzędu można następnie uzyskać, dzieląc uzyskaną doświadczalnie pseudo stałą szybkości pierwszego rzędu przez początkowe stężenie kwasu karboksylowego. Początkowo badano reakcję difenylodiazometanu z kwasem benzoesowym (pKa = 4,2). W partii reakcja wydawała się być stosunkowo powolna, osiągając około 90% konwersji w ciągu 96 minut. Ponieważ szybkość reakcji jest wprost proporcjonalna do kwasowości kwasu karboksylowego, jako partnera do reakcji wybraliśmy bardziej kwaśny kwas karboksylowy, kwas p-nitrobenzoesowy (pKa = 3,4), aby skrócić czas reakcji. Reakcja kwasu p-nitrobenzoesowego z difenylodiazometanem w bezwodnym etanolu została zatem zbadana w partii i przepływie (Rysunek 4). Wyniki są szczegółowo opisane w poniższej sekcji.

Gdy reakcja jest przeprowadzana w etanolu, mogą powstać trzy produkty: (i) benzhydrylo-4-nitrobenzoesan, który powstaje w wyniku reakcji kwasu p-nitrobenzoesowego z pośrednim difenylometanem diazonium; ii) eter benzhydrylowo-etylowy, który jest otrzymywany w wyniku reakcji rozpuszczalnika, etanolu, z difenylometanodiazonium; oraz (iii) azotu. Dystrybucja produktu nie była badana, ponieważ jest dobrze udokumentowana w literaturze; Skupiliśmy się raczej na transferze technologii reakcji wsadowej do ciągłego przepływu13,14,15. Eksperymentalnie monitorowano zanik difenylodiazometanu. Reakcja przebiega z żywą zmianą koloru, którą można zaobserwować wizualnie za pomocą spektroskopii UV-Vis. Wynika to z faktu, że difenylodiazometan jest związkiem silnie purpurowym, podczas gdy wszystkie inne produkty reakcji są bezbarwne. W związku z tym reakcja może być monitorowana wizualnie pod względem jakościowym, a następnie ilościowo stosowana jest spektroskopia UV (tj. zanik absorpcji difenylodiazometanu przy długości fali 525 nm). W tym miejscu najpierw przedstawiamy reakcję difenylodiazometanu i kwasu p-nitrobenzoesowego w etanolu w partii w funkcji czasu. Po drugie, reakcja została pomyślnie przeniesiona i przeprowadzona do szklanego reaktora przepływowego. Postęp reakcji ustalono poprzez monitorowanie zaniku difenylodiazometanu za pomocą spektroskopii UV (w trybie okresowym i przepływowym).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

Ostrzeżenia zdrowotne i specyfikacja odczynników
Hydrazon benzofenonu: Może powodować podrażnienie przewodu pokarmowego. Właściwości toksykologiczne tej substancji nie zostały w pełni zbadane. Może powodować podrażnienie dróg oddechowych. Właściwości toksykologiczne tej substancji nie zostały w pełni zbadane. Może powodować podrażnienie skóry i oczu18.

Aktywowany tlenek manganu (MnO2): (Ocena MSDS dla zdrowia na poziomie 2) Niebezpieczny w przypadku kontaktu ze skórą, kontaktu z oczami, spożycia i wdychania19.

Dizasadowy fosforan potasu (KH2PO4): (Ocena MSDS zdrowia 2) Niebezpieczny w przypadku kontaktu ze skórą, kontaktu z oczami, spożycia i wdychania20.

Dichlorometan: (Ocena MSDS zdrowia 2, ocena ogniowa 1) Bardzo niebezpieczny w przypadku kontaktu z oczami (drażniący), spożycia, wdychania. Stwarza zagrożenie w przypadku kontaktu ze skórą (substancja drażniąca, przenikająca). Zapalenie oka charakteryzuje się zaczerwienieniem, łzawieniem i swędzeniem21.

1. Synteza difenylodiazometanu (DDM):

  1. Przed rozpoczęciem syntezy DDM należy upewnić się, że obecne są wszystkie wymienione niezbędne materiały, a także niezbędne odczynniki, aby zapewnić przeprowadzenie prawidłowej syntezy.
  2. Dodać 10 g (ekwiwalent .72) bezwodnego KH2PO4 i 31 g aktywowanego ditlenku manganu, MnO2 (równoważnik 3,5 ekwiwalentu) do 250 ml 3-szyjkowej kolby okrągłodennej (1) i mieszadła magnetycznego.
  3. Dodać 20 g hydrazonu benzofenonu do oddzielnej 100 ml kolby okrągłodennej z 2 szyjkami (22), mieszadła magnetycznego i przechowywać w temperaturze pokojowej.
  4. Dodać 67 ml dichlorometanu (DCM) i wyposażyć obie kolby (1 i 2) w korki, termometr i termoparę.
  5. Po przepłukaniu obu kolb gazem obojętnym przez 15 minut, zastosować łaźnię lodową do roztworu KH2PO4 i MnO2 (kolba 1). Upewnić się, że temperatura roztworu pozostaje stała na poziomie 0 °C przez co najmniej 30 minut.
  6. Po 30 minutach stałego odczytu temperatury, przenieść hydrazon benzofenonu (kolba 2) do kolby zawierającej KH2PO4 i MnO2 (kolba 1). Przeprowadzaj reakcję przez 24 godziny, aby osiągnąć zakończenie.

2. Oczyszczanie DDM:

  1. Po 24 godzinach dodać 120 ml pentanu do mieszaniny reakcyjnej (głęboki, ciemnofioletowy roztwór).
  2. Szybko przefiltrować roztwór przez obojętny żel krzemionkowy (50 - 200 μm). Ważne jest, aby czas kontaktu produktu z krzemionką nie przekraczał 5 minut. DDM jest wrażliwy na kwasy; Znaczna dekompozycja nastąpi przy dłuższym czasie kontaktu22.
    1. Filtrację należy przeprowadzić za pomocą lejka ze spiekanego szkła o średniej porowatości, podłączonego do systemu filtracji próżniowej lub systemu próżniowego pod wyciągiem.
  3. Przenieść filtrat i usunąć rozpuszczalnik za pomocą wyparki obrotowej w próżni. Powstałym produktem surowym jest ciemnofioletowy olej.
    1. Owiń kolbę folią aluminiową, aby utrzymać światło z dala od DDM. DDM jest wrażliwy na światło.
  4. Po przykryciu kolby folią aluminiową, czysty DDM przechowywać w zamrażarce, szczelnie zamknięty i w atmosferze gazu obojętnego.
  5. Monitoruj, czy dochodzi do krystalizacji, która zwykle trwa 2-3 dni. Wyjąć kolbę z zamrażarki i pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej. Konieczny jest kolejny etap oczyszczania. Dodać 200-procentowy alkohol etylowy do kolby, przefiltrować, a następnie użyć wyparki obrotowej, aby usunąć pozostały rozpuszczalnik. W tym momencie większość pozostałych zanieczyszczeń powinna zostać usunięta.
    1. Przeanalizuj powstałe głębokie, czerwonawo-fioletowe kryształy DDM za pomocą spektroskopii UV. Zmierzono eksperymentalną chłonność molową na (ε) 94,8, co odpowiadało wartościom literaturowym.
      UWAGA: Poniżej znajdują się odpowiednie ostrzeżenia zdrowotne i specyfikacje odczynników do prawidłowego i bezpiecznego obchodzenia się z przeprowadzaniem protokołu reakcji na DDM. W przypadku pracy z tymi substancjami należy zawsze zapewnić odpowiednie środki ochrony osobistej i warunki pracy pod wyciągiem.

      DDM: Długotrwałe lub powtarzające się narażenie może powodować reakcje alergiczne u niektórych wrażliwych osób23.
      Kwas p-nitrobenzoesowy: (ocena zdrowotna MSDS 2) Upewnij się, że odczynnik jest trzymany z dala od źródeł ciepła. Przechowywać z dala od źródeł zapłonu. Puste pojemniki stwarzają ryzyko pożaru; Odparować pozostałość pod wyciągiem. Uziemić wszystkie urządzenia zawierające materiał. W przypadku połknięcia należy natychmiast zasięgnąć porady lekarza i pokazać opakowanie lub etykietę. Unikać kontaktu ze skórą i oczami24.
      Alkohol etylowy, 200 Dowód: (ocena zdrowotna MSDS 2, ocena zdrowotna 3) Niebezpieczny w przypadku kontaktu ze skórą, kontaktu z oczami i wdychania. Etanol szybko wchłania wilgoć z powietrza i może energicznie reagować z utleniaczami25.
      Toluen: (ocena zdrowotna MSDS 2, ocena zdrowotna 3) Niebezpieczny w przypadku kontaktu ze skórą (drażniący), kontaktu z oczami (drażniący), spożycia i wdychania. Lekko niebezpieczny w przypadku kontaktu ze skórą (permeator). Wysoce łatwopalny26.
      o-ksylen: (ocena zdrowia MSDS 2, ocena zdrowia 3) możliwość wystąpienia działania teratogennego, toksyczności rozwojowej dla układu rozrodczego u mężczyzn i toksyczności w przypadku spożycia na nerki, wątrobę, górne drogi oddechowe, skórę, oczy i ośrodkowy układ nerwowy. Przechowywać z dala od kontaktu ze skórą (działanie drażniące, przenikające), kontaktu z oczami (drażniące) oraz po spożyciu i wdychaniu 27.

3. Przygotowanie roztworu DDM do ciągłego przepływu:

  1. Przepłukać kolbę miarową o pojemności 100 ml etanolem.
  2. Wytaruj fiolkę o pojemności 6 dram na wadze analitycznej i dodaj .1942 g DDM do fiolki dram. Dodawać bezwodny etanol (5 ml) do fiolki w odstępach 2-3, aż cały DDM trafi do roztworu. Za pomocą pipety przenieść roztwór z fiolki o pojemności 6 ml do czystej kolby miarowej o pojemności 100 ml.
    1. Ostrożnie dodawać etanol do momentu, gdy minimalny punkt menisku zrówna się z linią oznaczoną na kolbie miarowej.
    2. Dodać 1 ml toluenu, wzorca wewnętrznego, do kolby. Kolbę miarową można teraz zakryć i przechowywać do momentu, gdy zarówno roztwór DDM, jak i roztwór kwasu p-nitrobenzoesowego będą gotowe do reakcji ciągłego przepływu.

4. Przygotowanie 0,1 M roztworu podstawowego kwasu p-nitrobenzoesowego:

  1. Kolbę miarową o pojemności 250 ml przepłukać kilkakrotnie bezwodnym etanolem.
  2. Wytaruj fiolkę 6 dram na wadze analitycznej. Dodać 4,1780 g kwasu p-nitrobenzoesowego do fiolki z dramem. Po dodaniu kwasu, dodać bezwodny etanol (5 ml) w 2 do 3 porcjach do fiolki, aż cały kwas p-nitrobenzoesowy przejdzie do roztworu.
    1. Za pomocą pipety przenieść roztwór z fiolki o pojemności 6 gramów do czystej kolby miarowej o pojemności 250 ml.
    2. Ostrożnie dodawać etanol, aż minimalny punkt menisku zrówna się z linią kolby miarowej.
    3. Dodać 1 ml o-ksylenu, wzorca wewnętrznego, do kolby. Kolbę miarową można teraz zakryć i przechowywać w razie potrzeby.

5. Przygotowanie reaktora o ciągłym przepływie:

  1. Sprawdź, czy przetwornik jest podłączony do sterownika pompy w portalu A dla obu ISCO i pustych zlewek zbiorczych na końcu każdej rurki wyjściowej w celu zbierania roztworów reakcyjnych, odpadów i rozpuszczalnika.
      Ustaw i sprawdź zarówno ISCO 1 (kwas p-nitrobenzoesowy), jak i ISCO 2 (DDM), jak pokazano na Rysunek 9.
    2. Skonfiguruj każdą pompę ISCO z własnym sterownikiem, aby niezależnie sterować strumieniami odczynników. Pozwala to na niezależną regulację natężenia przepływu w razie potrzeby.
  2. W osobnej zlewce dodać 400 ml etanolu. Zostanie to wykorzystane do przepłukania reaktora.
    1. Obróć zawór wlotowy HIP w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, aż zawór zostanie całkowicie otwarty (oznaczony odpowiednio jako zawór A i B). Naciśnij "Constant Flow" na sterowniku pompy, a następnie "A", co oznacza wlot, w którym przetwornik jest połączony z ISCO. Ta akcja monituje użytkownika o wprowadzenie żądanego natężenia przepływu.
    2. Wprowadź natężenie przepływu "70" i naciśnij "Enter". Gdy będziesz gotowy, naciśnij "Uzupełnij", aby komunikować się z systemem w celu pobrania roztworu z szybkością 70 ml/min.
    3. Rozpocznij wciąganie rozpuszczalnika etanolowego przez rurkę wlotową. Należy pamiętać, że jeśli natężenie przepływu wciąga rozpuszczalnik, natężenie przepływu na ISCO powinno wynosić -70 000 ml / min. Poziom rozpuszczalnika w kolbie zacznie się zmniejszać.
      UWAGA: Jest to całkowicie normalne, jeśli objętość rozpuszczalnika nie odpowiada objętości pokazanej na sterowniku. Powietrze będzie również częściowo zasysane do systemu.
  3. Gdy zarówno ISCO 1, jak i ISCO 2 zostaną całkowicie napełnione, a sterownik zasygnalizuje to, odczytując "Butla pełna" i "Zatrzymana", przekręć zawór wlotowy A i B całkowicie zamknięty, obracając zawór całkowicie zgodnie z ruchem wskazówek zegara.
  4. Otwórz zawór wylotowy, który działa podobnie do zaworu wlotowego, który jest zaworem prowadzącym do reaktora, obracając go w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Zawór wylotowy przechodzi przez filtr, przez zawór jednokierunkowy, a stamtąd przez zawór bezpieczeństwa i do reaktora przepływowego.
  5. W tym momencie zmień natężenie przepływu. Maksymalne całkowite natężenie przepływu zalecane dla pojedynczego przebiegu nie powinno przekraczać 30 ml/min.
    1. Wyczyść każdy ISCO osobno, uruchamiając każdy z natężeniem przepływu 30 ml/min.
  6. Naciśnij "A" na ISCO, który jest aktualnie skonfigurowany, aby przepuścić etanol przez system. Zmień natężenie przepływu, wprowadzając żądane natężenie przepływu "30", "Enter" i na końcu "Uruchom". To komunikuje systemowi, że działa z szybkością 30 ml/min.
    UWAGA: Gdy przepływ się równoważy, rozpuszczalnik zaczyna przepływać przez system.
    1. Monitoruj reaktor pod kątem wycieków lub zatorów oraz czy w całym reaktorze przepływa rozpuszczalnik. Po 2-3 krotnym wyczyszczeniu obu ISCO, system jest gotowy do przeprowadzenia eksperymentu.

6. Konfiguracja pompy .01 M DDM ISCO 2:

  1. Umieścić wsad wlotowy w 100-mililitrowej kolbie miarowej DDM. Otwórz zawór wlotowy B (zasilanie 2 w Rysunek 9).
  2. Ustawić ISCO na natężenie przepływu 70 ml/min. Rozpocząć pobieranie roztworu, aż całość zostanie pobrana do strzykawki, naciskając przycisk "Uzupełnij".
  3. Należy zauważyć, że objętość roztworu w ISCO i pierwotna objętość roztworu w kolbie mogą się nieznacznie różnić. Powietrze jest również zasysane do pompy ISCO.
    1. Jeśli po osiągnięciu maksymalnej objętości roztworu przez ISCO pozostały resztki DDM, naciśnij "Uruchom", aby wypchnąć powietrze, które zostało zassane wraz z kolbą z wlotu. Gdy DDM zacznie się wypychać, naciśnij "Stop", a następnie "Uzupełnij", aby rozpocząć napełnianie ISCO.
    2. Powtarzaj te kroki, aż wszystkie DDM zostaną wchłonięte (zostanie to również zastosowane do kwasu p-nitrobenzoesowego).
    3. Przepłyń około 1 ml DDM z pompy. Pompa ISCO 2 jest teraz gotowa do pracy. Poziom rozpuszczalnika jest wyrównany i gotowy do rozpoczęcia przepływu przez reaktor o przepływie ciągłym.
  4. Zamknij zawór wlotowy B, obracając zawór HIP zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż nie będzie można go dalej obracać, i otwórz zawór wylotowy, który zasila reaktor o ciągłym przepływie, obracając zawór w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, aż zostanie całkowicie otwarty. Przenieś 1 ml roztworu DDM i toluenu do kuwety w celu analizy UV-Vis.
  5. Ustaw natężenie przepływu na 1.42 ml/min. Nie naciskaj przycisku "Uruchom", dopóki kwas p-nitrobenzoesowy ISCO 1 nie zostanie ustawiony zgodnie z tym samym protokołem przy natężeniu przepływu 3.58 ml/min i nie będzie gotowy do pracy w tandemie.

7. Konfiguracja pompy ISCO 1 do kwasu nitrobenzoesowego .1 M p:

  1. Otworzyć zawór wlotowy A pompy ISCO 1, w której na końcu rurki zasilającej znajduje się kolba miarowa kwasu p-nitrobenzoesowego o pojemności 250 ml.
  2. Gdy rurka zasilająca zostanie całkowicie zanurzona w kolbie miarowej, ustaw ISCO na natężenie przepływu 70 ml/min. Ponownie sprawdź, czy natężenie przepływu w sterowniku wskazuje 70,00 ml/min po naciśnięciu przycisku "Uzupełnij".
  3. Rozpocząć pobieranie roztworu, aż do momentu, gdy całość zostanie wchłonięta do strzykawki, stosując tę samą technikę opisaną powyżej, aby wprowadzić cały roztwór do systemu.
  4. Zamknij zawór wlotowy, obracając zawór HIP zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż zostanie całkowicie zamknięty. Otwórz zawór wylotowy, który zasila reaktor o ciągłym przepływie, obracając zawór w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, aż zostanie całkowicie otwarty.
  5. Ustaw natężenie przepływu na 3.58 ml/min. Całkowite natężenie przepływu, w tym 1,42 ml/min DDM, wyniesie 5,00 ml/min, przy całkowitym czasie przebywania w reaktorze wynoszącym około 11 minut przy stosunku 10:1 kwasu p-nitrobenzoesowego do DDM.

8. Przeprowadzanie reakcji w przepływie z równoważnością molową 10:1 kwasu p-nitrobenzoesowego i DDM:

  1. Gdy każda pompa jest gotowa z roztworami odczynnika, zawory są odpowiednio wyregulowane i wprowadzono prawidłowe natężenia przepływu, naciśnij "Uruchom" na obu pompach. Po wyrównaniu ciśnienia w zaworze jednokierunkowym roztwory odczynnika zaczną napływać do modułów reaktora.
    1. Monitoruj przepływ. Wsad DDM wchodzi do modułu 1, kwas p-nitrobenzoesowy do modułu 2, a mieszanie odbywa się w module 3. Czas pobytu wynosi około 11 minut.
    2. Monitoruj zmianę koloru (wskazującą postęp reakcji). Kolor w module 2, przed zmieszaniem, jest mocno różowy. Intensywność koloru maleje, staje się jaśniejszy różowy w module 3 i bladoróżowy w module 4. Kolejne moduły są bezbarwne.

9. Czyszczenie reaktora o ciągłym przepływie:

  1. Po zakończeniu obu serii DDM i kwasu p-nitrobenzoesowego napełnij zlewkę 400 ml etanolu. Zostanie on wykorzystany do oczyszczenia reaktora i pomp ISCO.
  2. Przekręć zawór wlotowy HIP w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, aż zawór zostanie całkowicie otwarty.
  3. Ustaw natężenie przepływu na 70, naciśnij "Enter" i "Napełnij", aby rozpocząć wciąganie rozpuszczalnika etanolowego przez rurkę wlotową (należy pamiętać, że jeśli natężenie przepływu wciąga rozpuszczalnik, natężenie przepływu na ISCO powinno wskazywać 70 ml / min).
  4. Po napełnieniu ISCO, ISCO zatrzymają się automatycznie, a sterownik odczyta "Butla pełna" i "Zatrzymana". W tym momencie całkowicie zamknij zawór wlotowy, obracając zawór zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż nie będzie można dalej obracać zaworu HIP.
  5. Otwórz zawór wylotowy, który działa podobnie do zaworu wlotowego, obracając go w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Zawór wylotowy przechodzi przez filtr, przechodzi przez zawór jednokierunkowy, a stamtąd przepływa przez zawór bezpieczeństwa i do reaktora przepływowego.
  6. Dostosuj natężenie przepływu tak, aby nie przekraczało 30 ml/min.
  7. Naciśnij "A" na ISCO, który jest aktualnie skonfigurowany, aby przepuścić etanol przez system. Zmień natężenie przepływu, wprowadzając żądane natężenie przepływu "10", naciśnij "Enter", a następnie naciśnij "Uruchom". Sprawdź system, aby zobaczyć, czy nie ma wycieków lub zatorów oraz czy w całym systemie przepływa rozpuszczalnik.
    UWAGA: Po 2-krotnym oczyszczeniu obu ISCO etanolem i raz samym powietrzem zgodnie z powyższymi procedurami, system jest teraz gotowy do pracy w przyszłych eksperymentach.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Reakcja okresowa
Dyfenylo diazometan przygotowano zgodnie z literaturą28,29. Związek wykrystalizowano z eteru petroleum:octanu etylu (100:2), a fioletową substancję krystaliczną przeanalizowano za pomocą H1 NMR, pomiaru temperatury topnienia oraz MS. Wyniki analiz były zgodne ze strukturą i zgłoszonymi w literaturze wartościami.

Reakcję di...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Chemia przepływowa zyskała ostatnio duże zainteresowanie, ze średnią około 1500 publikacji na ten temat rocznie w obszarach badawczych chemii (29%) i inżynierii (25%). Wiele udanych procesów zostało przeprowadzonych w przepływie. W wielu przypadkach wykazano, że chemia przepływowa wykazuje lepsze osiągi niż produkcja wsadowa w wielu zastosowaniach, takich jak preparaty składników czynnych30,31, produktów naturalnych32 oraz specjalistycznych, wysokowartościowych c...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Żaden z autorów tego protokołu nie ma żadnych konkurencyjnych interesów finansowych ani konfliktu interesów.

Podziękowania

Chcielibyśmy podziękować firmie Corning za dar szklanego reaktora przepływowego.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
TermometrHB-USA / Enviro-safeKażdy inny dostawca firmy naukowej zajmującej się
Hydrazon benzofenonuSigma-AldrichStore w 2-8 & stopni; C, 96%
czystości aktywowany MnO2Fluka≥ 90% czystości, szkodliwy w przypadku wdychania lub połknięcia. Więcej środków ostrożności można znaleźć w karcie charakterystyki
Dibasic KH2PO4Sigma-AldrichPoważne uszkodzenie oczu, działa drażniąco na drogi oddechowe. Więcej informacji na temat środków ostrożności można znaleźć w karcie charakterystyki
Dichlorometan (DCM)Alfa Aesar≥ Czystość 99,7%, pakowany argonem
RotovapBü Akcesoria do chi:samoczyszczący odkurzacz na sucho Welch model 2027 oraz pułapka na suchy lód Neuberger KNP 
Pułapka na uderzeniaChemglassKażdy inny instrument firma naukowa dostawca działa 
Neutralny żel krzemionkowy (50-200 mM)Acros Organic/ TechnologiaDziała drażniąco na drogi oddechowe w przypadku wdychania, zapoznaj się z kartą charakterystyki, aby uzyskać więcej środków ostrożności
Obojętny argonGaz powietrznyZawsze upewnij się, że odpowiedni regulator jest na miejscu przed użyciem
Filtr szklany ze spiekanego lejka o średniej porowatościSigma-AldrichKażdy inny instrument dostawca firmy naukowej działa
Folia aluminiowaReynolds Wrap: Każda inna firma działa. Służy do zapobiegania uszkodzeniom fotolitycznym w kierunku DDM
Para-NO2 kwasu benzoesowegoSigma-AldrichDziała drażniąco na kontakt ze skórą, działa drażniąco na oczy, działa drażniąco na drogi oddechowe. Zapoznaj się z kartą charakterystyki, aby uzyskać więcej środków ostrożności
Czysty alkohol etylowy (200 proof)Sigma-Aldrich≥ czystość 99,5%, bezwodny. Wysoce łatwopalny
ToluenSigma-Aldricho czystości 99,8%, bezwodny. Przepuszczalny dla skóry, łatwopalny
Orto-ksylenSigma-Aldricho czystości 99%, bezwodny. Działa toksycznie na narządy i OUN. Przestrzegaj specyfikacji podyktowanych w karcie charakterystyki
DifenylodiazometanProdukowany we własnym zakresieDziała drażniąco na drogi oddechowe, więcej informacji na temat środków ostrożności można znaleźć w karcie charakterystyki
ReaktorCorning Corning ProprietaryWyprodukowano w 2009 roku. numer modelu MR 09-083-1A
StoperIdentyfikowalna firmaKażda inna firma, która zapewnia monitorowanie z oceną laboratoryjną prace akreacyjne
Waga analitycznaDenver InstrumentsModel M-2201 lub dowolna waga analityczna o możliwościach submiligramowych
Fiolki DramVWR2 dram, 4 dram i 6 dram 
MikropipetyEppendorf2-20 μ L oraz 100-1000 μ L mikropipety działają
Pipety szklaneVWRKażdy inny instrument firma naukowa dostawca działa
GC-MSShimadzu GCOprogramowanie powiązane: GC Analiza w czasie rzeczywistym
GC Fiolki GCVWRKażda inna firma dostarczająca działa
ZlewkiPyrex500 ml zlewki 
Pompy strzykawkoweSigma AldrichTeledyne Isco Model 500D
Zawór nadmiarowySwagelokSprężynowy zawór nadmiarowy 
Zawory jednokierunkoweNupro Dwukierunkowe
zawory proste10 psi HiP15 000 psi
instrumentami sorbentu kontrolująca kalibrację klasy

Bibliografia

  1. Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
  2. Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas - a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
  3. Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker's Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
  4. Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green - Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
  5. Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
  6. Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
  7. Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
  8. Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
  9. Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
  10. Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
  11. Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
  12. Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
  13. Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
  14. Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
  15. Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
  16. Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
  17. Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553(1964).
  18. Aldrich, S. Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, Sigma-Aldrich Corporation. Saint Louis, Missouri. 3-6 (2014).
  19. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. (2005).
  20. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. 1-5 (2005).
  21. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. 3-5 (2005).
  22. Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
  23. Capot Chemical Co. Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
  24. Science Lab. Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
  25. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , Houston, Texas. (2005).
  26. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , Houston, Texas. 4-5 (2005).
  27. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
  28. Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
  29. Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900(1970).
  30. Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
  31. Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
  32. Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
  33. Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
  34. Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
  35. Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996(2015).
  36. Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
  37. Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
  38. Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
  39. Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
  40. Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Reakcja z difenyldiazometanemprzeniesienie z procesu okresowego na przep ywowyspektroskopia UV VISzestaw z pomp strzykawkowsystem reaktora przep ywowegoanaliza kinetyki reakcjimieszanie z kontrol temperaturyskalowanie procesu chemicznego
Chemia przepływu ciągłego: reakcja difenylodiazometanu z kwasem p-nitrobenzoesowym
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki Korzystania

Zasady

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.