Dwuetapowy protokół funkcjonalizacji ketonów metodą Umpolung za pośrednictwem gatunków enolonu

Podsumowanie

Opisano dwuetapowy, jednoetapowy protokół dotyczący eliminacji enolanów ketonowych do gatunków enolonu i dodania nukleofilu do pozycji α. Nukleofile obejmują chlorki, azydki, azole, allil-silany i związki aromatyczne.

Streszczenie

α-Funkcjonalizacja ketonów poprzez umpolung enolanów za pomocą hiperwalentnych odczynników jodu jest ważnym pojęciem w syntetycznej chemii organicznej. Niedawno opracowaliśmy dwuetapową strategię dla enolanu ketonów umpolung, która umożliwiła opracowanie metod chlorowania, azydacji i aminacji z wykorzystaniem azoli. Ponadto opracowaliśmy reakcje arylacji i allilacji tworzące wiązania C-C. Sercem tych metod jest przygotowanie pośrednich i wysoce reaktywnych form enolonu przed dodaniem reaktywnego nukleofilu. Strategia ta przypomina zatem otrzymywanie i stosowanie enolzanów metali w klasycznej chemii syntetycznej. Strategia ta pozwala na użycie nukleofilów, które w przeciwnym razie byłyby niekompatybilne z silnie utleniającymi hiperwalencyjnymi odczynnikami jodu. W artykule przedstawiono szczegółowy protokół chlorowania, azydacji, N-heteroarylacji, arylacji i allylacji. Na wyrobach znajdują się motywy występujące w produktach leczniczych czynnych. Ten artykuł bardzo pomoże innym w korzystaniu z tych metod.

Wprowadzenie

Enolany są klasycznymi nukleofilami węglowymi w chemii organicznej i jednymi z najczęściej stosowanych. Umpolung enolanowych w celu wytworzenia elektrofilnych gatunków enolonu umożliwia cenne alternatywne sposoby wytwarzania α funkcjonalizowanych ketonów, a także umożliwia nowe reakcje, które nie są możliwe przy użyciu klasycznej chemii enolanów. Gatunki enolonu zostały zaproponowane jako produkty pośrednie w wielu reakcjach, w szczególności w reakcjach z udziałem hiperwartościowych odczynników jodu. Reakcje te obejmują α-halogenowanie, natlenianie i aminację¹, a także inne reakcje^2,3,4,5.

Jednak zakresy tych reakcji były zawsze ograniczone przez przejściową naturę reaktywnych gatunków enolonium. Ta przejściowość wymagała, aby jakikolwiek nukleofil był obecny w mieszaninie reakcyjnej podczas reakcji enolianów karbonylu z silnie utleniającym hiperwalencyjnym odczynnikiem jodu. W związku z tym nie można było stosować żadnych nukleofilów podatnych na utlenianie, takich jak bogate w elektrony związki aromatyczne (heterocykle) i alkeny.

W ostatnim roku przezwyciężyliśmy te ograniczenia, tworząc warunki, w których gatunek enolonium jest tworzony jako dyskretny produkt pośredni w jednym kroku, a następnie dodawany jest nukleofil w drugim kroku. Protokół ten pozwala nie tylko na klasyczny typ funkcjonalizacji, taki jak chlorowanie⁶, ale także na wykorzystanie utleniających się nukleofilów węglowych, takich jak allilsilany^6,8, enolates^1,6,7 oraz bogate w elektrony związki aromatyczne⁹, co powoduje tworzenie wiązania C-C. Metoda allilacji jest podatna na tworzenie się ośrodków czwartorzędowych i trzeciorzędowych. Metoda arylacji ketonów polega na formalnej funkcjonalizacji C-H związku aromatycznego bez konieczności stosowania grupy kierującej⁹. Ostatnio informowaliśmy o dodaniu azoli i azydków¹⁰ również¹¹. Oczekuje się, że szczegółowa prezentacja protokołu pomoże we wprowadzeniu tych metod do codziennego zestawu narzędzi syntetycznego chemika organicznego.

Protokół

1. Przygotowanie gatunku Enolonium

Uwaga: Przed przeprowadzeniem protokołu skonsultuj się z MSDS w sprawie wszystkich odczynników i rozpuszczalników.

UWAGA: Wszystkie nowe odczynniki zostały użyte tak, jak zostały dostarczone z komercyjnego źródła. Jeśli eterian trifluorku boru był przechowywany, należy go zdestylować przed użyciem.

1. W suchej kolbie okrągłodennej, wyposażonej w przegrodę i magnes do mieszania magnetycznego, dodać odczynnik Kosera (odpowiednik 1,5 promila) i przepłukać kolbę azotem lub argonem.
2. Dodać suchy dichlorometan, aby uzyskać zawiesinę o formalnym stężeniu 0,234 mol/l.
3. Schłodzić zawiesinę do temperatury -78 °C za pomocą kąpieli z suchym lodem i acetonem lub zimnego instrumentu palcowego/kąpieli acetonowej.
4. Powoli dodawaj schludny BF₃OEt₂ (odpowiednik 1,5 cala).
5. Ogrzej niejednorodną mieszaninę do temperatury pokojowej, aż do powstania żółtego roztworu. Zazwyczaj dzieje się to w ciągu 5 minut.
6. Schłodzić roztwór do temperatury -78 °C.
7. Do schłodzonego roztworu dodawać trimetylosililo-enolowiec (1 ekwiwalent, 0,313 mol/l) w suchym dichlorometanie kroplami przez 2-10 minut (w zależności od skali). Po zakończeniu dodawania eteru sililowo-enolowego tworzenie form enolonu jest zakończone.
   UWAGA: Roztwór gatunków enolonu można pozostawić w temperaturze -78 °C na co najmniej 30 minut bez pogorszenia wydajności. Gatunek enolonium jest stabilny w tym czasie, jak wskazują raportowane badania NMR⁶.

2. Funkcjonalizacja gatunku Enolonium

1. Chlorowanie anionem chlorkowym
   1. Do przygotowanego roztworu gatunków enolonium dodać chlorek benzylo-dimetylo-decyloamoniowy (2,0 ekwiwalent 1,25 mol/l) w suchym dichlorometanie w sposób kroplowy. Dodać ten roztwór w takiej szybkości, aby temperatura pozostała poniżej -55 °C. W skali 0,5-2 mmol dodawanie powyżej 5 minut jest zadowalające.
   2. Pozostawić mieszaninę reakcyjną w temperaturze -78 °C na 5 minut.
   3. Usunąć kąpiel chłodzącą i pozwolić, aby mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojową.
   4. Pozostawić reakcję w temperaturze pokojowej na 20 minut.
   5. Dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej (połowa objętości dichlorometanu użytego do przygotowania gatunków enolonium).
   6. Ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem. Zazwyczaj stosuje się 2-3 razy większą objętość reakcji w każdej ekstrakcji w małej skali 0,5-2 mmol.
   7. Połączone warstwy organiczne umyć dwukrotnie solanką. Zazwyczaj stosuje się tę samą objętość solanki, co połączoną objętość reakcji.
   8. Suszyć bezwodnym siarczanem sodu przez 30 min.
   9. Odfiltrować siarczan sodu (np. przez korek Celite).
   10. Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 40 °C.
   11. Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu eluentów heksanu i octanu etylu, aby uzyskać, po usunięciu rozpuszczalników, czysty odpowiadający im α-azydoketon
       Uwaga: W skalach od 0,5 mmol do 2 mmol enolatu trimetylosililu przeprowadzić chromatografię kolumnową na szklanej kolumnie o średnicy 2 cm przy użyciu standardowego żelu krzemionkowego 60 na wysokości (długości) 15 cm. Głośność będzie musiała być zróżnicowana dla innych skal.
2. Azidacja za pomocą TMS-Azide
   Uwaga: Ogólnie rzecz biorąc, azydki organiczne są wybuchowe i należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z produktami i ich przygotowywania. Azydek TMS jest toksyczny. Przed użyciem należy zapoznać się z kartą charakterystyki.
   1. Do przygotowanego roztworu gatunków enolonu w temperaturze -78 °C dodać kroplami czysty azydotrimetylosilan (ekwiwalent 2,5). Dodać ten roztwór w takiej ilości, aby temperatura pozostała poniżej -55 °C. W skali 0,5-2 mmol dodawanie w ciągu 2-3 min jest zadowalające.
   2. Mieszaninę reakcyjną mieszać przez 15 minut w temperaturze -78 °C.
   3. Podgrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury -55 °C i pozostawić w tej temperaturze na 2-3 godziny.
   4. Dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej (połowa objętości dichlorometanu użytego do przygotowania gatunków enolonium).
   5. Ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem. Zazwyczaj stosuje się 2-3 razy większą objętość reakcji w każdej ekstrakcji w małej skali 0,5-2 mmol.
   6. Połączone warstwy organiczne umyć dwukrotnie solanką. Zazwyczaj stosuje się tę samą objętość solanki, co połączoną objętość reakcji.
   7. Suszyć ekstrakty bezwodnym siarczanem sodu przez 30 min.
   8. Odfiltruj siarczan sodu.
   9. Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 40 °C.
   10. Oczyszczać surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu eluentów heksanu i octanu etylu, aby uzyskać, po usunięciu rozpuszczalników, czysty odpowiadający im keton α-azydowy.
3. Reakcja z azolami
   1. Do przygotowanego roztworu enolonu w temperaturze -78 °C dodać azol (4-5 ekwiwalent, 1 mol/l) rozpuszczony w 5 ml dichlorometanu w postaci kropli. W skali 0,5-2 mmol dodawanie w ciągu 5 minut jest zadowalające.
      Uwaga: W przypadku słabo rozpuszczalnych azoli, takich jak tetrazole, zamiast dichlorometanu należy stosować acetonitryl o stężeniu 0,5 mol/l. Dodać ten roztwór w takiej ilości, aby temperatura pozostała poniżej -55 °C.
   2. Mieszaninę reakcyjną mieszać przez 15 minut w temperaturze -78 °C.
   3. Podgrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury -55 °C i pozostawić w tej temperaturze na 4-8 godzin.
   4. Dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej (połowa objętości rozpuszczalników organicznych użytych do przygotowania gatunków enolonium).
   5. Ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem. Zazwyczaj stosuje się 2-3 razy większą objętość reakcji w każdej ekstrakcji w małej skali 0,5-2 mmol.
   6. Połączone warstwy organiczne umyć dwukrotnie solanką. Zazwyczaj stosuje się tę samą objętość solanki, co połączoną objętość reakcji.
   7. Suszyć ekstrakty bezwodnym siarczanem sodu przez 30 min.
   8. Odfiltruj siarczan sodu.
   9. Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 40 °C.
   10. Oczyszczać surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu eluentów heksanu i octanu etylu, aby uzyskać, po usunięciu rozpuszczalników, czysty odpowiadający im keton α-azolowy.
4. Allylacja, krotylacja, cynamylacja i prenylacja za pomocą allil-silanów
   1. Powoli dodawać czysty allil,-, krokyl, cynamyl lub prenylo-trimetylosilan (2 równoważniki) w temperaturze -78 °C. Dodać ten roztwór w takiej ilości, aby temperatura pozostała poniżej -55 °C. W skali 0,5-2 mmol dodawanie w ciągu 2-3 minut jest zadowalające.
   2. Mieszaninę reakcyjną mieszać przez 10 minut w temperaturze -78 °C.
   3. Pozwól, aby mieszanina reakcyjna powoli rozgrzała się do temperatury pokojowej, usuwając kąpiel chłodzącą. Pozostawić reakcję w temperaturze pokojowej na 20 minut.
   4. Dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej (połowa objętości dichlorometanu użytego do przygotowania gatunków enolonium).
   5. Ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem. Zazwyczaj stosuje się 2-3 razy większą objętość reakcji w każdej ekstrakcji w małej skali 0,5-2 mmol.
   6. Połączone warstwy organiczne umyć dwukrotnie solanką. Zazwyczaj stosuje się tę samą objętość solanki, co połączoną objętość reakcji.
   7. Suszyć ekstrakty bezwodnym siarczanem sodu przez 30 min.
   8. Odfiltruj siarczan sodu.
   9. Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 40 °C.
   10. Oczyszczać surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu eluentów heksanu i octanu etylu, aby uzyskać, po usunięciu rozpuszczalników, czysty odpowiadający im produkt α-allilowy.
5. Arylacja
   Uwaga: Do arylacji należy użyć 3 odpowiedników BF₃OEt₂ podczas przygotowywania gatunku enolonium, aby uniknąć tosylizacji gatunku enolonium jako głównej reakcji ubocznej. Ogólnie rzecz biorąc, potrzebny jest tylko 1,6 ekwiwalent substratu aromatycznego. Jeśli jednak substratem aromatycznym jest piran, tiofen lub pirol, najlepsze wyniki osiąga się przy użyciu 5 odpowiedników substratu aromatycznego.
   1. Do roztworu przygotowanych gatunków enolonu dodać roztwór substratu aromatycznego w suchym dichlorometanie (1,6 równowartości, 0,5 mol/l) w postaci kropli. Dodać ten roztwór w takiej ilości, aby temperatura pozostała poniżej -55 °C. W skali 0,5-2 mmol dodawanie w ciągu 5-10 minut jest zadowalające.
   2. Po zakończeniu dodawania substratu aromatycznego należy zwiększyć temperaturę mieszaniny do -55 °C i pozostawić mieszaninę w tej temperaturze na 20 minut.
   3. Dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej (połowa objętości dichlorometanu użytego do przygotowania gatunków enolonium).
   4. Ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem. Zazwyczaj stosuje się 2-3 razy większą objętość reakcji w każdej ekstrakcji w małej skali 0,5-2 mmol.
   5. Połączone warstwy organiczne umyć dwukrotnie solanką. Zazwyczaj stosuje się tę samą objętość solanki, co połączoną objętość reakcji.
   6. Suszyć ekstrakty bezwodnym siarczanem sodu przez 30 min.
   7. Odfiltruj siarczan sodu.
   8. Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 40 °C.
   9. Oczyszczać surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu eluentów heksanu i octanu etylu, aby uzyskać, po usunięciu rozpuszczalników, czysty odpowiadający im α-arylowany keton.

Wyniki

Reprezentatywne wyniki, osiągnięte zgodnie z protokołem, są podane w Rysunek 1 i są omawiane w sekcji dyskusji. Warto zauważyć, że bardzo duży zakres różnych ketonów może być z powodzeniem stosowany w reakcji, aby uzyskać produkty o dobrych plonach, co można zaobserwować w przypadku azydacji¹¹. Zakres reakcji wprowadzania azoli w pozycji α ketonów obejmuje większość powszechnych monocyklicznych i bicyklicznych heterocykli zawierających...

Dyskusja

Skuteczne przygotowanie gatunków enolonu z TMS-enolatów zależy od wielu czynników. Główną reakcją uboczną na etapie przygotowania jest sprzężenie homo materiału wyjściowego w wyniku reakcji cząsteczki utworzonego gatunku enolonu z cząsteczką TMS-enolanu. Tak więc wymogiem warunków reakcji jest uniknięcie tej dimeryzacji poprzez zapewnienie szybkiej reakcji odczynnika hiperwalencyjnego jodu aktywowanego kwasem Lewisa z dodatkiem TMS-enolanu w stosunku do szybkości dimeryzacji. Osiąga się to w protokole poprzez aktywację i...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Chlorotrimetylosilan, 98+%	Alfa Aesar	A13651	TMS-Cl
Eterian dietylu trifluorku boru, 98+%	Alfa Aesar	A15275	BF3*Et2O
2-metyloindol, 98+%	Alfa Aesar	A10764	2-me-indolowy
hydroksy(tosyloksy)jodobenzen, 97%	Alfa Aesar	L15701	Odczynnik Kosera
Acetofenon, >98%	Merck	800028
roztwór n-butylollitu 1,6 M w heksanach	Aldrich	186171	nBuLi
BIS(IZOPROPYLO)AMINA	Apollo	OR1090	DIPA
Azydek trimetylosililu, 94%	Alfa Aesar	L00173	TMS-N3