Artykuł metodologiczny

Ocena wykonalności, bezpieczeństwa i dokładności śródoperacyjnego urządzenia ultrasonograficznego o wysokiej intensywności do leczenia przerzutów do wątroby

DOI:

10.3791/57964

⸱

9 stycznia 2019

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Surgical Oncology, Centre Léon Bérard, 2Applications des ultrasons à la thérapie (LabTAU), Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), Centre Léon Bérard, Université Lyon 1, Université Lyon, 3Biostatistics and Treatment Evaluation Unit, Centre Léon Bérard

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Tutaj prezentujemy prospektywne badanie metodą ablacji i resekcji, aby ocenić wykonalność, bezpieczeństwo i dokładność śródoperacyjnej ablacji ultradźwiękowej o wysokiej intensywności u pacjentów poddawanych hepatektomii z powodu przerzutów do wątroby.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dzisiaj, jedyną potencjalnie skuteczną opcją u pacjentów z przerzutami do wątroby jelita grubego jest operacja. Jednak resekcja wątroby jest możliwa u mniej niż 20% pacjentów. Chirurgia jest szeroko stosowana w połączeniu z radiofrekwencją, krioterapią lub mikrofalami w celu rozszerzenia liczby zabiegów wykonywanych z zamiarem leczniczym. Niemniej jednak udokumentowano kilka ograniczeń związanych ze stosowaniem tych technik (tj. traumatyczne nakłucie miąższu, ograniczony rozmiar zmian chorobowych oraz brak możliwości monitorowania leczenia w czasie rzeczywistym). Technologia skoncentrowanych ultradźwięków o wysokiej intensywności (HIFU) może zapewnić precyzyjną ablację tkanek biologicznych bez nacięć i promieniowania. Obecne urządzenia HIFU opierają się na podejściu pozaustrojowym z ograniczonym dostępem do wątroby. Opracowaliśmy urządzenie HIFU przeznaczone do użytku śródoperacyjnego. Zastosowanie głowicy toroidalnej umożliwia szybkość ablacji (10 cm3·min-1) wyższą niż jakikolwiek inny zabieg i jest niezależna od perfuzji.

Wykonalność, bezpieczeństwo i dokładność śródoperacyjnej ablacji HIFU zostały ocenione podczas prospektywnego badania z ablacją i resekcją. To badanie kliniczne fazy I i IIa przeprowadzono u pacjentów poddawanych hepatektomii z powodu przerzutów do wątroby. Zabieg HIFU wykonano na zdrowej tkance przeznaczonej do resekcji. Przerzuty do wątroby o wielkości mniejszej niż 20 mm będą celem badań w fazie IIb (obecnie trwającej). Taka konfiguracja umożliwia ocenę ablacji HIFU w czasie rzeczywistym, jednocześnie chroniąc uczestniczących pacjentów przed wszelkimi niepożądanymi skutkami związanymi z tą nową techniką.

Piętnastu pacjentów zostało włączonych do fazy I-IIa i 30 ablacji HIFU zostało bezpiecznie wykonanych w ciągu 40 sekund i z dokładnością 1-2 mm. Średnie wymiary ablacji HIFU wynosiły 27,5 x 21,0mm2, co odpowiada objętości około 7,5cm3. Celem trwającej fazy IIb jest ablacja przerzutów o średnicy mniejszej niż 20 mm z zapasem 5 mm.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Przerzuty do wątroby jelita grubego (CLM) stanowią poważny problem zdrowia publicznego. Gdy można osiągnąć resekcję i/lub ablację CLM, możliwe jest wyleczenie, a pięcioletnie wskaźniki przeżycia do 51% zostały zgłoszone1. Pomimo postępów w chirurgii (złożone techniki chirurgiczne)2 i zmniejszenia rozmiaru uzyskanego dzięki chemioterapii3, tylko mniejszość pacjentów kwalifikuje się do operacji (mniej niż 20%). Gdy przerzuty są ograniczone do wątroby, operacja jest wykluczona ze względu na wielkość i/lub lokalizację przerzutów, ich liczbę lub dlatego, że niezbędna resekcja pozostawi niewystarczającą objętość funkcjonalnej wątroby4.

Ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) i ablacja mikrofalowa (MWA) były szeroko stosowane w połączeniu z chirurgią w celu zwiększenia liczby pacjentów leczonych z zamiarem wyleczenia. Techniki te wymagają jednak intraparenchymalnego wprowadzenia sondy. Co więcej, techniki te są niewystarczające ze względu na efekt radiatora przepływu krwi, a monitorowanie w czasie rzeczywistym nie jest możliwe przy użyciu tych technik.

Ultrasonografia medyczna jest głównie znana jako technika obrazowania diagnostycznego. Jednak ultradźwięki mogą być stosowane jako metoda celowego powodowania uszkodzenia tkanek. Energia wiązki HIFU jest o kilka rzędów wielkości większa niż w przypadku standardowej diagnostycznej wiązki ultradźwiękowej. Wysokie poziomy energii przenoszone w wiązce HIFU są dodatkowo powiększane poprzez precyzyjne skupienie wiązki głęboko w tkankach do małej objętości, oszczędzając otaczające tkanki. Temperatura tkanki w ognisku szybko wzrasta do 70–90 °C, co powoduje nieodwracalne zniszczenie przez martwicę koagulacyjną5. Udowodniono, że HIFU jest skuteczny w szerokim zakresie zastosowań klinicznych, zwłaszcza w raku prostaty6,7. Obecne urządzenia medyczne wykorzystujące HIFU opierają się na podejściu pozaustrojowym, a osiągana pojedyncza ablacja jest mała i elipsoidalna. Wymiary każdej pojedynczej zmiany różnią się w zależności od charakterystyki przetwornika, ale zazwyczaj wynoszą 1–3 mm (poprzecznie) i 8–15 mm (wzdłuż osi wiązki)8. Aby leczyć nowotwory, setki zmian chorobowych muszą być systematycznie umieszczane obok siebie, aby usunąć docelowy guz i część otaczającego go normalnego marginesu tkanki. Umieszczanie małych zmian obok siebie wymaga precyzji, którą trudno zapewnić w ruchomych narządach i skutkuje długotrwałymi zabiegami (rzędu 1–2 godzin). Podczas gdy liczne publikacje informowały o MWA i RFA w leczeniu CLM9,10,11,12,13, opublikowano niewiele badań na temat HIFU dla CLM14,15. Leczenie HIFU ma kilka potencjalnych zalet w porównaniu z MWA lub RFA, jak następuje: nie ma potrzeby nakłuwania miąższu, leczenie jest niezależne od perfuzji8 i możliwe jest monitorowanie w czasie rzeczywistym. Pozaustrojowe leczenie wątroby jest trudne, ponieważ efekt skupienia jest zmieniany przez ruch oddechowy wątroby i obecność klatki piersiowej, co może zatrzymać propagację fal ultradźwiękowych.

Ponieważ ogniskowe zniszczenie jest często kojarzone z otwartą operacją wątroby w leczeniu pacjentów z CLM, naszym celem było zaprojektowanie nowego i potężnego HIFU. Takie urządzenie byłoby w stanie wykonać duże ablacje w krótkim czasie. W związku z tym opracowaliśmy nową technologię opartą na przetwornikach toroidalnych16 z obiecującymi wynikami we wstępnych pracach in vitro i przedklinicznych17,18,19. Wcześniej wykazaliśmy na modelu świniowym, że to urządzenie HIFU może tworzyć powtarzalne ablacje w 40 s20. Średnia objętość tych ablacji wynosiła 7 cm3, co odpowiada średniej średnicy 20 mm i średniej długości osi 25 mm. Ablacje te zostały utworzone przez aktywację każdego emitera tą samą fazą i poprzez zastosowanie mocy akustycznej 70 W (moc akustyczna w polu swobodnym) przez 40 s18. Aby potwierdzić te wyniki, to urządzenie HIFU zostało użyte w kontrolowanym badaniu u pacjentów poddawanych hepatektomii z powodu CLM. Celem badania była ocena bezpieczeństwa i wykonalności zabiegu. Zebrano również dane dotyczące skuteczności i dokładności zabiegu. To urządzenie HIFU nie zostało opracowane w celu zastąpienia części resekcyjnej operacji. Długoterminowym celem jest zapewnienie chirurgom narzędzia uzupełniającego w celu zwiększenia liczby pacjentów leczonych z zamiarem wyleczenia poprzez leczenie pacjentów, którzy w przeciwnym razie nie byliby zdolni do operacji, za pomocą HIFU.

Uczestnicy badania nie mogli oczekiwać żadnych osobistych korzyści z ich udziału, a priorytetem było uniknięcie jakiejkolwiek utraty szansy, dlatego zaprojektowano badanie z ablacją i resekcją. Zabieg chirurgiczny musiał być identyczny z tym, jakiemu poddaliby się pacjenci, gdyby nie zostali włączeni do badania. W przypadku tego pierwszego zastosowania urządzenia HIFU u ludzi, ablacje zostały wykonane na części wątroby przeznaczonej do resekcji, w celu ochrony uczestniczących pacjentów przed wszelkimi niepożądanymi skutkami związanymi z użyciem tego nowego urządzenia.

Projekt badania:

Protokół był prospektywnym, jednoośrodkowym badaniem fazy I/II, zaprojektowanym w celu oceny konkretnych celów w trzech różnych fazach (I, IIa i IIb). W fazach I i IIa zabieg HIFU wykonywano w częściach wątroby przewidzianych do resekcji, ale w odległości od przerzutów. Przerzuty do wątroby były celem w fazie IIb. Dane dotyczące fazy IIb nie są prezentowane, ponieważ ta część protokołu jest nadal w toku.

Głównym celem fazy I była ocena bezpieczeństwa, wykonalności i tolerancji ablacji HIFU u pacjentów z CLM. Bezpieczeństwo i wykonalność oceniono na podstawie możliwości korzystania z urządzenia HIFU w warunkach aseptycznych. Oceniono również zdolność do wykonania dwóch ablacji HIFU bez uszkodzenia narządów sąsiadujących z wątrobą. U wszystkich pacjentów jedna zmiana HIFU była powierzchowna, a druga powstała ze strefą ogniskową umieszczoną co najmniej 1 cm głębiej. Parametry życiowe monitorowano w trakcie i przez 5 minut po ablacji HIFU w celu oceny tolerancji zabiegu.

Drugorzędnymi celami było określenie wiarygodności obrazów ultrasonograficznych i łatwości obsługi urządzenia. Wiarygodność obrazów ultrasonograficznych oceniano za pomocą sondy obrazującej zintegrowanej z urządzeniem HIFU w celu wizualizacji i ukierunkowania na leczony obszar. Łatwość użycia oceniano na podstawie możliwości umieszczenia urządzenia HIFU w taki sposób, aby ablacje można było wykonać w co najmniej 80% całej wątroby. Cała procedura HIFU musi być wykonana w czasie krótszym niż 30 minut.

Ta dwuetapowa faza została zaprojektowana zgodnie z kryteriami sekwencyjnymi Lee21, co pozwala na wcześniejsze zakończenie zapisów w przypadku niedopuszczalnego globalnego wskaźnika niepowodzeń. Definicja niepowodzenia to okres dłuższy niż 30 minut na wykonanie zabiegu HIFU, brak możliwości umieszczenia strefy ogniskowej w odległości co najmniej 1 cm od torebki Glissona, niepowodzenie aseptyki podczas korzystania z urządzenia, zmiany HIFU w sąsiednich narządach, zmiany parametrów życiowych powyżej 10% w stosunku do wartości wyjściowej. Rekrutację uznano za zamkniętą, jeśli niepowodzenie zaobserwowano u co najmniej 2/2 pacjentów (pierwszy etap) i 3/6 pacjentów (drugi etap).

W fazie IIa, główna struktura anatomiczna została naśladowana przez metaliczny marker o średnicy 5 mm, wszczepiony w miąższ wątroby. Głównym celem fazy IIa była ocena dokładności urządzenia HIFU. W kroku 1 oceniono zdolność do namierzania metalowego znacznika z marginesem bezpieczeństwa. W kroku 2 oceniano zdolność do ablacji wątroby w określonej odległości od metalowego markera. Idealna odległość między metalowym markerem a najbliższą granicą ablacji została ustalona na 7,5 mm, przy tolerowanym zakresie 1–15 mm. Drugorzędnym celem była ocena bezpieczeństwa zabiegu poprzez stworzenie zmian HIFU w wątrobie bez uszkodzenia sąsiednich narządów. Możliwość obrazowania ablacji HIFU za pomocą zintegrowanej sondy do obrazowania ultrasonograficznego była częstym drugorzędowym punktem końcowym w fazie I. Do obu etapów fazy IIa włączono od trzech do sześciu pacjentów. Zastosowano prawdopodobieństwa dwumianowe u 3 i 6 pacjentów. Jeśli awaria wystąpiła odpowiednio u co najmniej 54% i 32% pacjentów, prawdopodobieństwo zaobserwowania tego niepowodzenia wynosiło 90%.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Protokół został sprawdzony i zatwierdzony przez krajową komisję etyki zgodnie z dyrektywami francuskimi i europejskimi, za pisemną zgodą pacjentów.

1. Włączenie

  1. Uwzględnij pacjentów z resekcyjną CLM i dobrym stanem klinicznym (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG/Światowa Organizacja Zdrowia, WHO, stan sprawności 0-1), którzy ukończyli 18 lat. Uzyskaj pisemną zgodę od pacjentów.
  2. Należy wykluczyć pacjentów z przebytą operacją wątroby, dróg żółciowych lub poważną operacją jamy brzusznej, ciążą lub niemożnością obserwacji przez cały czas trwania badania.

2. Leczenie HIFU

  1. Znieczulenie pacjenta należy przeprowadzić za pomocą indukcji złożonej z propofolu (2 do 3 mg/kg), sufentanylu (0,2 do 0,3 μg/kg), cyzatracurium (0,15 mg/kg) i ketaminy (0,15 mg/kg).
  2. Utrzymuj znieczulenie sewofluranem, aby osiągnąć indeks dwuspektralny między 40 a 60.
  3. Wykonać intubację tchawicy przy mechanicznie wentylowanych płucach wdychaną frakcją tlenu 80%.
  4. Przygotuj urządzenie HIFU na sali operacyjnej, przykrywając wysterylizowaną sondę HIFU dedykowaną sterylną kopertą zawierającą sterylny płyn do sprzęgania ultradźwięków (Rysunek 1).
    nuta: Sonda HIFU została wysterylizowana przy użyciu niskotemperaturowego sterylizatora plazmowego gazowego.
  5. Wykonać laparotomię za pomocą noża monopolarnego po klasycznej aseptyce chirurgicznej.
  6. Umieść retraktory pod klatką piersiową i między krawędziami nacięcia chirurgicznego.
  7. Potwierdź resekcję wątroby, badając wątrobę za pomocą śródoperacyjnych diagnostycznych obrazów ultrasonograficznych z głowicą typu T 7,5 MHz i badaniem palpacyjnym, aby potwierdzić, że żadne dodatkowe przerzuty zagrażające resekcji nie zostały pominięte w obrazowaniu przedoperacyjnym22.
  8. Uwolnij wątrobę z przyczepów otrzewnowych i naczyniowych za pomocą nożyczek.
  9. Umieść ochronną gąbkę z gazy brzusznej (20 x 20 cm2) z nitkami wykrywalnymi promieniami rentgenowskimi pod docelowym obszarem, aby zahamować rozprzestrzenianie się ultradźwięków i niezamierzone uszkodzenie HIFU sąsiednich narządów.
  10. Doprowadzić sondę HIFU do kontaktu z powierzchnią wątroby (Rysunek 2).
  11. Przesuwaj sondę HIFU po powierzchni wątroby, aż pozycja oczekiwanej ablacji HIFU (reprezentowana przez biały stożek nałożony na sonogram) znajdzie się we właściwym miejscu zgodnie z celami różnych faz (Rysunek 3a).
  12. Aktywuj ekspozycję na HIFU, aktywując każdy emiter tą samą fazą przez 40 sekund. Zastosuj moc akustyczną 70 W (moc akustyczna w polu swobodnym) w przypadku ablacji powierzchownych i 90 W (moc akustyczna w polu swobodnym) w przypadku zmian głębokich.
    1. Obrazy ultrasonograficzne nie były zsynchronizowane z ekspozycjami HIFU, w związku z czym podczas ablacji widoczne były zakłócenia w sonogramach. Należy zaobserwować, że w tkankach wątroby poddanych działaniu pojedynczej ekspozycji na HIFU powstaje wrzenie. Zauważ, że chmura uniesienia pojawia się na chwilę na 1 minutę w miejscu zmiany (Rysunek 3b).
      nuta: Pojedyncza zmiana pojawia się na sonogramie jako strefa hiperechogeniczna w jego środku i strefa hipoechogeniczna na jego granicach (Ryc. 4a).
  13. Zaznacz położenie sondy HIFU, głównie oś akustyczną na powierzchni wątroby, za pomocą markera chirurgicznego, aby wiedzieć, gdzie przeciąć wątrobę do badania ogólnego (Rysunek 2).
  14. Zmierz wymiary ablacji HIFU wzdłuż dwóch ortogonalnych płaszczyzn po każdej ekspozycji na HIFU, używając zintegrowanej sondy do obrazowania ultradźwiękowego.
  15. Przesunąć sondę HIFU po powierzchni wątroby, aby potwierdzić, że wszystkie osiem segmentów wątroby może być pokrytych, niezależnie od ich budowy u danego pacjenta.

3. Makroskopowa i histologiczna ocena zmian chorobowych HIFU

  1. Wykonaj planowaną resekcję wątroby za pomocą zacisku Kelly'ego w celu zmiażdżenia miąższu wątroby i nożyczek w celu przecięcia wątroby. Wykonaj hemostazę za pomocą tytanowych klipsów i/lub bipolarnych kleszczy do irygacji.
  2. Zamknij rozcięgno monofilamentowym, długotrwałym wchłanialnym materiałem szwowym nr 0 lub nr 1.
  3. Zamknij skórę niebarwionym, krótkotrwale wchłanialnym materiałem szwowym N° 3/0.
  4. Podawać pacjentowi doustnie paracetamol (1 g co 6 godzin).
    nuta: Nudności i wymioty leczono donanseteronem w dawce 4 mg dożylnie. Podawanie płynów doustnych i karmienie rozpoczęto następnego dnia po zabiegu. Morfina podawano w celu uzyskania wizualnej skali analogicznej do bólu poniżej 30/100.
  5. Oddzielić ablacje HIFU i obszary CLM za pomocą skalpela.
  6. Przetnij ablacje wzdłuż osi ekspozycji za pomocą skalpela.
  7. Zrób zdjęcia ablacji HIFU.
  8. Zmierz wymiary obszaru poddanego ablacji makroskopowo za pomocą linijki i na fotografii, korzystając z odpowiedniego oprogramowania do analizy obrazu.
  9. Pokrój każdą ablację na odcinki o średnicy 5 mm, aby ocenić jednorodność makroskopową.
  10. Utrwal ablowane obszary w 10% buforowanej fosforanami formalinie (pH = 7), zanurz je w parafinie i zabarwij hematoksyną i eozyną.
  11. Zbadaj histologicznie tkanki, które uległy ablacji i je otaczają.

4. Kontynuacja

  1. Obserwuj pacjentów przez jeden miesiąc zgodnie z wytycznymi instytucji dla pacjentów wyciętych z powodu CLM.
  2. Podsumuj dane dotyczące charakterystyki demograficznej, parametrów życiowych (wartość wyjściowa i 5 minut po HIFU) oraz obserwacje i pomiary bezpieczeństwa dotyczące zmian HIFU.
  3. Użyj współczynnika korelacji rang Spearmana, aby przetestować związek między zmiennymi.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Piętnastu pacjentów zostało włączonych między marcem 2010 a listopadem 2011. Sześciu pacjentów włączono do fazy I. Sześciu pacjentów włączono do etapu 1 fazy IIa. Trzech pacjentów włączono do etapu 2 fazy IIa. U wszystkich pacjentów wykonano hepatektomię prawą lub rozszerzoną prawą. Faza IIb jest obecnie w toku, a wyniki nie są opisane. Pełne wyniki faz I i IIa zostały wcześniej opublikowane14.

Faza I:

W sumie udało się przeprowadzić dwanaście ablacji HIFU u sześciu pacjentów fazy I (Rysunek 5). U każdego z 6 pacjentów wykonano jedną powierzchowną ablację HIFU i jedną głęboką ablację HIFU. Głębokie zmiany HIFU umieszczono na średniej głębokości 12 ± 2 (10–20) mm, co odpowiada odległości ogniskowej 22 ± 2 (20–40) mm (Ryc. 3a). Uzyskana w ten sposób średnia odległość między kapsułką Glissona a ablacją HIFU wynosiła średnio 7 ± 4 (2–13) mm. Aseptyka nie została uwzględniona u wszystkich pacjentów podczas przygotowania i użytkowania urządzenia. Po ablacji HIFU nie stwierdzono zmian w sąsiednich tkankach. Nie stwierdzono istotnych zmian w parametrach oddechowych i hemodynamicznych. Czas trwania zabiegu HIFU wynosił średnio 15 ± 7 (9–27) min. Sonda do obrazowania ultrasonograficznego zintegrowana z urządzeniem HIFU pozwala na wizualizację średnio 88% (95% CI: 67 do 100%) z 15 predefiniowanych obszarów.

Faza IIa:

Dla pierwszych trzech pacjentów z etapu 1, metaliczny znak nie został uwzględniony w zmianach HIFU w jednej z sześciu ablacji. Po zapoznaniu się z zapisem procedury ustalono, że szypułka Glissona została pomylona z metalowym markerem (Ryc. 6). Zgodnie z założeniami badania, do badania włączono trzech kolejnych pacjentów, a wszystkie sześć dodatkowych zmian HIFU zostało prawidłowo utworzonych wokół wszystkich sześciu markerów metalowych. Ponieważ główny cel etapu 1 został osiągnięty, komitet sterujący zatwierdził kontynuację badania.

Celem kroku 2 było uzyskanie ablacji odległych od metalowego markera o 7,5 mm. Uzyskano sześć ablacji z odległością 7,0 ± 2,3 (4,3–9,8) mm, co pokazuje, że możliwe jest zabezpieczenie obszaru przed uszkodzeniem. Zabieg był bezpieczny, aseptyka nie była zagrożona, nie doszło do zmian w sąsiednich narządach i pęknięcia torebki Glissona.

Wspólne cele drugorzędne Faz I i IIa:

Wszystkie 30 ablacji HIFU utworzonych u 15 pacjentów miało lekko stożkowaty kształt. Średnia długość ablacji HIFU wynosiła 27,5 ± 6 mm. Średnia większa szerokość ablacji HIFU wynosiła 21 ± 3,9 mm. W obrazach ultrasonograficznych średnia długość ablacji HIFU wynosiła 28,9 ± 4,6 mm, a średnia szerokość górna wynosiła 23,9 ± 3,8 mm. Rysunek 4b przedstawia współczynnik korelacji rang (r = 0,88; p < 0,001; 95% CI, 0,82 do 0,91) między pomiarami makroskopowymi a pomiarami wykonanymi za pomocą obrazów ultrasonograficznych.

Rysunek 7 pokazuje zdolność systemu obrazowania do wizualizacji przerzutów. Rysunek 7a i 7c pokazują przykłady dwóch przerzutów zobrazowanych za pomocą sondy do obrazowania ultradźwiękowego zintegrowanej z urządzeniem HIFU. Rysunek 7b i 7d pokazują odpowiednie przerzuty obserwowane w dużych patologiach po operacji. Obszar ogniskowy HIFU został nałożony na sonogram i wyświetlony w interfejsie użytkownika, co umożliwiło precyzyjne określenie miejsca ablacji (Ryc. 7a).

Jak pokazano w Rysunek 8, granica między leczoną i nieleczoną wątrobą jest bardzo wyraźna (około 200 μm). Wokół wszystkich ablacji HIFU znajdowała się aureola zastoinowych tkanek. W badaniu mikroskopowym potwierdzono jednorodną martwicę przy wszystkich ablacjach HIFU. Ponieważ między ablacją HIFU a hepatektomią było tylko 1 do 2 godzin, nie można było zaobserwować dowodów na apoptozę. Jednak wyraźne zmiany w hepatocytach zaobserwowano we wszystkich ablacjach HIFU. Analiza mikroskopowa potwierdziła jednorodne ablacje we wszystkich przypadkach, zwłaszcza wokół naczyń krwionośnych (Ryc. 8).

figure-results-1
Rysunek 1: Przygotowanie urządzenia HIFU. Urządzenie HIFU zostało przygotowane poprzez przykrycie wysterylizowanej sondy HIFU sterylną kopertą zawierającą płyn sprzęgający ultradźwięki. (a) Ten panel przedstawia przetwornik HIFU pokryty sterylną kopertą. (b) Ten panel pokazuje rurkę obwodu chłodzącego. (c) Ten panel pokazuje złącze zasilania elektrycznego. (d) Ten panel przedstawia złącze sondy do obrazowania ultrasonograficznego. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-2
Rysunek 2: Użycie sondy HIFU. Sonda HIFU była trzymana w ręku i doprowadzana do kontaktu z powierzchnią wątroby. (a) Ten panel pokazuje sondę HIFU. (b) Pozycja sondy HIFU w czasie ablacji była zaznaczona na wątrobie. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-3
Rysunek 3: Proces kierowania. (a) Interfejs użytkownika wyświetlał położenie obszaru ogniskowego HIFU nałożonego na ultrasonograf, umożliwiając umieszczenie lokalizacji ablacji w tkankach. (b) Bezpośrednio po ekspozycji na HIFU w miejscu zmiany pojawiła się na chwilę (na około 1 minutę) chmura wydzieliny. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-4
Rysunek 4: Monitorowanie. Po ugotowaniu pojedyncza zmiana pojawiła się na sonogramie jako strefa hiperechogeniczna w jej środku i strefa hipoechogeniczna na jej granicach. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-5
Rycina 5: Makroskopowa wizualizacja dwóch ablacji HIFU. Ablacje HIFU były wyraźnie widoczne przez dużą patologię. (a) Ten panel pokazuje typową ablację HIFU. (b) Panel ten przedstawia przykład zmiany chorobowej HIFU powstałej podczas etapu 1 fazy IIa. Celem było wycelowanie w metalowy marker. Kształt i jednorodność ablacji nie uległy zmianie z powodu obecności żył wątrobowych. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-6
Rycina 6: Makroskopowa wizualizacja ablacji HIFU utworzonej w fazie IIa. W jednym przypadku metalowy znacznik nie został uwzględniony w HIFU. Po zapoznaniu się z zapisem zabiegu ustalono, że szypułka Glissona została pomylona z metalowym markerem. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-7
Rycina 7: Wizualizacja przerzutów za pomocą zintegrowanej sondy do obrazowania ultrasonograficznego. Panele (a) i (c) pokazują przykłady dwóch przerzutów zobrazowanych za pomocą sondy do obrazowania ultrasonograficznego zintegrowanej z urządzeniem HIFU. Panele (b) i (d) pokazują odpowiednie przerzuty obserwowane przez patologię poważną po operacji. (a) Interfejs użytkownika wyświetlał położenie obszaru ogniskowego HIFU nałożonego na ultrasonograf, co umożliwiło umieszczenie lokalizacji ablacji w tkankach i wizualizację, czy przerzuty będą leczone z marginesem bezpieczeństwa. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-8
Rycina 8: Badanie histopatologiczne po ablacji HIFU. Ten panel pokazuje reprezentatywne badanie wątroby przy użyciu barwienia H&E. Stwierdzono wyraźne rozgraniczenie między wątrobą leczoną i nieleczoną z wyraźnymi zmianami w hepatocytach. Tutaj powiększenie wynosi 200x. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Celem tego badania było potwierdzenie wykonalności, bezpieczeństwa i skuteczności nowego śródoperacyjnego urządzenia HIFU. Ponieważ było to jego pierwsze zastosowanie u ludzi, zaprojektowano badanie z ablacją i resekcją w celu zweryfikowania zdolności urządzenia do tworzenia pełnej ablacji i dokładnego celowania bez uszczerbku dla szansy na potencjalnie leczniczą terapię dla pacjentów. W sumie bezpiecznie wykonano 30 ablacji HIFU u 15 pacjentów, każda w ciągu 40 sekund. Średnie wymiary ablacji HIFU wynosiły 27,5 x 21,0mm2. Nie stwierdzono zmian wtórnych w sąsiednich narządach. Co ważne, kształt ablacji HIFU nie został zmieniony przez główne naczynia krwionośne (do 5 mm średnicy). Ma to szczególne znaczenie, ponieważ doniesiono, że przepływ krwi odgrywa kluczową rolę w ablacji termicznej poprzez ograniczanie wielkości ablacji i zmianę kształtu ablacji23. Kolejną ważną zaletą tego śródoperacyjnego urządzenia HIFU w porównaniu z ablacjami wykonywanymi za pomocą fal radiowych lub mikrofal jest brak konieczności wprowadzania sondy do miąższu wątroby.

Decyzja o opracowaniu urządzenia HIFU dedykowanego do użytku śródoperacyjnego była poparta potrzebami onkologicznymi i wyzwaniami technologicznymi, które pozostają niespełnione w technologii HIFU. Udowodniono, że pozaustrojowe zabiegi HIFU są klinicznie wykonalne. Jednak objętość wątroby dostępna dla pozaustrojowego leczenia HIFU wynosi około 30%, chyba że zostanie wykonana częściowa resekcja żeber24. Ponadto, podczas pozaustrojowego stosowania HIFU w leczeniu nowotworów wątroby, mogą powstawać oparzenia skóry i zmiany żołądkowe25,26. Podejście śródoperacyjne zostało wybrane w celu uniknięcia tych potencjalnie ważnych powikłań. Co ważniejsze, ablacje śródoperacyjne są szeroko stosowane w leczeniu CLM, niezależnie od tego, czy są związane z operacją, czy nie. Pomimo poprawy w obrazowaniu, nowe przerzuty do wątroby stwierdza się u około 15% pacjentów22, a nowe objawy, takie jak rak otrzewnej, mogą wykluczyć konieczność leczenia ukierunkowanego na wątrobę. W przypadku tego pierwszego zastosowania u ludzi śródoperacyjnego urządzenia HIFU, ablacje zostały utworzone w pobliżu przerzutów i tylko w obszarach przewidzianych do resekcji. Ten pierwszy krok uznano za niezbędny do wykazania dokładności i bezpieczeństwa tego nowego urządzenia HIFU przed rozważeniem jego rutynowego stosowania w leczeniu CLM.

Rozmiar sondy HIFU (10 cm średnicy) nie ogranicza jej łatwości użytkowania, ponieważ możliwe było umieszczenie sondy w taki sposób, aby pozwalała na celowanie w około 90% całej wątroby. Było to możliwe nawet dzięki ograniczonej laparotomii w linii środkowej. Ablacje HIFU były łatwo identyfikowane za pomocą obrazowania ultradźwiękowego, co pozwoliło na wiarygodne monitorowanie leczenia, co jest główną zaletą w porównaniu z innymi technikami ablacyjnymi. Niewielka różnica między wymiarami ablacji mierzonymi na obrazach ultrasonograficznych a tymi mierzonymi w badaniu makroskopowym wynikała z trudności w przecięciu świeżej wątroby dokładnie wzdłuż płaszczyzny obrazowania.

Chociaż badanie to potwierdziło teoretyczne zalety HIFU w ablacji wątroby (tj. brak konieczności intraparenchymalnego wprowadzenia sondy i monitorowania w czasie rzeczywistym oraz niezależność od efektu radiatora), skuteczność śródoperacyjnego HIFU powinna zostać wykazana w przypadku przerzutów do wątroby. Jeśli zdolność do celowania w przerzuty do wątroby zostanie potwierdzona podczas fazy IIb, kolejnym krokiem będzie zaprojektowanie wieloośrodkowej prospektywnej kohorty pacjentów leczonych z zamiarem wyleczenia za pomocą śródoperacyjnego HIFU.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ta praca została częściowo sfinansowana przez LYriCAN (INCa-DGOS-Inserm_12563). Autorzy dziękują Uniwersytetowi Claude'a Bernarda w Lyonie 1 do przyznania nagrody Antonina Ponceta za prace związane z tym badaniem. Autorzy wyrażają wdzięczność za chętny udział zaangażowanych pacjentów, EDAP-TMS, rolę komitetu sterującego (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), który składał się z odpowiedzialności za podjęcie decyzji o kontynuacji badania po analizie okresowej, a także Jean-Yves Scoazec za badanie patomorfologiczne.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Przetwornik ma geometrię toroidalną i jest podzielony na osiem radialnych emiterów ultradźwięków o średnicy 4,16 cm2 każdy. Częstotliwość pracy przetwornika wynosi 3 MHz. Każdy z ośmiu emiterów jest podzielony na 32 indywidualne przetworniki o równej powierzchni (13 mm2). Promień krzywizny przetwornika wynosił 7 cm, a średnica 7 cm. Sonda do obrazowania ultrasonograficznego z zakrzywioną matrycą pracująca na częstotliwości 7,5 MHz (Vermon, Tours, Francja) została umieszczona w środku urządzenia i podłączona do skanera do obrazowania ultrasonograficznego. Przetwornik obrazowania składa się ze 128 elementów o szerokości pasma 63%. Płaszczyzna obrazowania ultrasonograficznego została wyrównana z osią akustyczną HIFU w celu ustawienia obszaru, który ma być poddany zabiegowi i wizualizacji ablacji za pomocą tego samego urządzenia. Ze względu na geometryczną charakterystykę torusa, wiązki ultradźwiękowe pochodzące z każdego z ośmiu emiterów przecinają się poza głównym pierścieniem ogniskowym i tworzą wtórną strefę ogniskową, co przyczynia się do wzmocnienia jednorodności zmiany w jej środku. Położenie stref ogniskowych można zmienić za pomocą elektronicznego ustawiania ostrości lub poprzez regulację ilości płynu między urządzeniem a tkanką.
Sonda do obrazowania ultrasonograficznego z zakrzywioną matrycą pracująca z częstotliwością 7,5 MHzVermon6,5/R11,5/192
Ultrasonograf do obrazowania BK HAWKB-K Medical2102 EXL
Marker metalicznyBIP GmbHO-twist-marker
ImageJ Oprogramowanie do analizy obrazuWayne Rasband
Sterylna kopertaCIVCOCIV-Flex Osłona przetwornika
Płyn do sprzęgania ultradźwiękówEDAP-TMSLiv-kit

Bibliografia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Nordlinger, B., et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 14 (12), 1208-1215 (2013).
  2. Adam, R., Laurent, A., Azoulay, D., Castaing, D., Bismuth, H. Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors. Annals of Surgery. 232 (6), 777-785 (2000).
  3. Folprecht, G., Grothey, A., Alberts, S., Raab, H. R., Kohne, C. H. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Annals of Oncology. 16 (8), 1311-1319 (2005).
  4. Pawlik, T. M., Schulick, R. D., Choti, M. A. Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases. The Oncologist. 13 (1), 51-64 (2008).
  5. Kennedy, J. E. High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumours. Nature Reviews Cancer. 5 (4), 321-327 (2005).
  6. Uchida, T., et al. High-intensity focused ultrasound therapy for prostate cancer. International Journal of Urology. 19 (3), 187-201 (2012).
  7. Crouzet, S., et al. Whole-gland ablation of localized prostate cancer with high-intensity focused ultrasound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients. European Urology. 65 (5), 907-914 (2014).
  8. Haar, G. T., Coussios, C. High intensity focused ultrasound: physical principles and devices. International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 89-104 (2007).
  9. van Amerongen, M. J., Jenniskens, S. F. M., van den Boezem, P. B., Futterer, J. J., de Wilt, J. H. W. Radiofrequency ablation compared to surgical resection for curative treatment of patients with colorectal liver metastases - a meta-analysis. HPB (Oxford). 19 (9), 749-756 (2017).
  10. Lin, Z. Y., et al. Effect of heat sink on the recurrence of small malignant hepatic tumors after radiofrequency ablation. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 12, C153-C158 (2016).
  11. Stoltz, A., Gagniere, J., Dupre, A., Rivoire, M. Radiofrequency ablation for colorectal liver metastases. Journal of Visceral Surgery. 151, Suppl 1. S33-S44 (2014).
  12. Vogl, T. J., et al. Evaluation of microwave ablation of liver malignancy with enabled constant spatial energy control to achieve a predictable spherical ablation zone. International Journal of Hyperthermia. 34 (4), 492-500 (2018).
  13. Shady, W., et al. Percutaneous Microwave versus Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases: Ablation with Clear Margins (A0) Provides the Best Local Tumor Control. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 29 (2), 268-275 (2018).
  14. Dupre, A., et al. First Clinical Experience of Intra-Operative High Intensity Focused Ultrasound in Patients with Colorectal Liver Metastases: A Phase I-IIa Study. PLoS One. 10 (2), e0118212(2015).
  15. Aubry, J. F., et al. The road to clinical use of high-intensity focused ultrasound for liver cancer: technical and clinical consensus. Journal of Therapeutic Ultrasound. 1, 13(2013).
  16. Melodelima, D., N'Djin, W. A., Parmentier, H., Chesnais, S., Rivoire, M., Chapelon, J. Y. Ultrasound surgery with a toric transducer allows the treatment of large volumes over short periods of time. Applied Physics Letters. 91 (19), 193901(2007).
  17. N'Djin, W. A., et al. Utility of a tumor-mimic model for the evaluation of the accuracy of HIFU treatments. results of in vitro experiments in the liver. Ultrasound in Medicine & Biology. 34 (12), 1934-1943 (2008).
  18. Melodelima, D., et al. Thermal ablation produced using a surgical toroidal high-intensity focused ultrasound device is independent from hepatic inflow occlusion. Physics in Medicine & Biology. 54 (20), (2009).
  19. Melodelima, D., et al. Thermal ablation by high-intensity-focused ultrasound using a toroid transducer increases the coagulated volume. Results of animal experiments. Ultrasound in Medicine & Biology. 35 (3), 425-435 (2009).
  20. Parmentier, H., et al. High-intensity focused ultrasound ablation for the treatment of colorectal liver metastases during an open procedure: study on the pig. Annals of Surgery. 249 (1), 129-136 (2009).
  21. Lee, Y. J., Wesley, R. A. Statistical contributions to phase II trials in cancer: interpretation, analysis and design. Seminars in Oncology. 8 (4), 403-416 (1981).
  22. Arita, J., et al. Routine Preoperative Liver-specific Magnetic Resonance Imaging Does Not Exclude the Necessity of Contrast-enhanced Intraoperative Ultrasound in Hepatic Resection for Colorectal Liver Metastasis. Annals of Surgery. 262 (6), 1086-1091 (2015).
  23. Vahldiek, J. L., et al. Measuring and optimizing results in multipolar RFA: Techniques and early findings in an experimental setting. Clinical Hemorheology and Microcirculation. 58 (1), 77-87 (2014).
  24. Zhu, H., et al. High intensity focused ultrasound (HIFU) therapy for local treatment of hepatocellular carcinoma: role of partial rib resection. European Journal of Radiology. 72 (1), 160-166 (2009).
  25. Tanter, M., et al. Compensating for bone interfaces and respiratory motion in high-intensity focused ultrasound. International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 141-151 (2007).
  26. Jung, S. E., Cho, S. H., Jang, J. H., Han, J. Y. High-intensity focused ultrasound ablation in hepatic and pancreatic cancer: complications. Abdominal Radiology. 36 (2), 185-195 (2011).

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

r doperacyjne urz dzenie HIFULeczenie przerzut w do w trobyPrecyzja ablacji HIFUPrzewodnik obrazowania ultrad wi kowegoAblacja tkanki w trobyProcedura chirurgicznej hepatektomiiMonitorowanie leczenia w czasie rzeczywistymTechnologia przetwornika toroidalnegoBadanie w fazie klinicznej

Powiązane artykuły