Terapia protonowa i jej zastosowanie kliniczne w wybranych nowotworach złośliwych guzów litych

Podsumowanie

Przedstawiono podstawy planowania i dostarczania radioterapii protonowej na przykładzie raka prostaty. Zastosowanie tych zasad do innych wybranych miejsc chorobowych pokazuje, w jaki sposób radioterapia protonowa może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów z rakiem.

Streszczenie

Radioterapia jest często stosowaną metodą leczenia nowotworów litych. Chociaż mechanizmy zabijania komórek są podobne dla wszystkich form promieniowania, właściwości in vivo wiązek fotonów i protonów różnią się znacznie i mogą być wykorzystane do optymalizacji wyników klinicznych. W szczególności cząstki protonów tracą energię w przewidywalny sposób, gdy przechodzą przez ciało. Właściwość ta jest wykorzystywana klinicznie do kontrolowania głębokości, na której wiązka protonów jest przerywana, oraz do ograniczania dawki promieniowania poza obszar docelowy. Strategia ta może pozwolić na znaczne zmniejszenie dawki promieniowania do normalnych tkanek znajdujących się tuż za celem guza. Jednak degradacja energii protonów w organizmie pozostaje bardzo wrażliwa na gęstość tkanek. W związku z tym wszelkie zmiany gęstości tkanek w trakcie leczenia mogą istotnie wpływać na dozymetrię protonów. Takie zmiany mogą wystąpić w wyniku zmian masy ciała, oddychania lub wypełnienia/gazów jelit i mogą powodować niekorzystne odkładanie dawki. W tym manuskrypcie przedstawiamy szczegółową metodę prowadzenia terapii protonowej przy użyciu technik skanowania zarówno pasywnego rozproszenia, jak i wiązki ołówkowej w przypadku raka prostaty. Chociaż opisana procedura dotyczy bezpośrednio pacjentów z rakiem prostaty, metoda ta może być zaadaptowana i stosowana w leczeniu praktycznie wszystkich guzów litych. Naszym celem jest wyposażenie czytelników w lepsze zrozumienie dostarczania terapii protonowej i jej wyników, aby ułatwić odpowiednią integrację tej modalności podczas terapii przeciwnowotworowej.

Wprowadzenie

Szacuje się, że w 2018 roku u 1,7 miliona osób w Stanach Zjednoczonych zostanie zdiagnozowany rak, z czego ponad 600 000 zapadnie na tę chorobę¹. Obecne opcje leczenia obejmują terapię mono- lub multimodalną z wykorzystaniem chirurgii, radioterapii (RT) i leczenia ogólnoustrojowego. Jeśli chodzi o RT, jedna czwarta nowo zdiagnozowanych pacjentów otrzyma ją w ramach początkowej terapii przeciwnowotworowej, a prawie połowa ostatecznie będzie jej wymagać w trakcie trwania choroby^2,3.

Pojawienie się RT datuje się na rok 1895, kiedy William Conrad Roentgen odkrył promieniowanie rentgenowskie podczas pracy z lampą katodową w swoim laboratorium na Uniwersytecie Würzberg w Niemczech⁴. Niedługo potem pacjenci z szeroko zakrojonymi chorobami, takimi jak toczeń i rak, otrzymywali leczenie za pomocą promieni radu. Szybko zdano sobie sprawę z początkowych komplikacji, o których nawet mówił Pierre Curie w swoim wykładzie z okazji Nagrody Nobla⁵. Ponieważ promieniowanie wpływa zarówno na tkanki normalne, jak i nowotworowe, należy stosować starannie kontrolowane dawki promieniowania, aby zmaksymalizować współczynnik terapeutyczny, zdefiniowany jako prawdopodobieństwo kontroli guza w porównaniu z prawdopodobieństwem niedopuszczalnej toksyczności. Wraz ze stopniowym postępem technologicznym, a także lepszym zrozumieniem radiobiologii i fizyki, ten współczynnik terapeutyczny znacznie się poprawił z czasem. Zastosowanie RT znacznie poprawiło wyniki w przypadku kilku nowotworów, co znalazło odzwierciedlenie w włączeniu go do krajowych wytycznych dotyczących terapii przeciwnowotworowej^6,7,8,9. W niektórych przypadkach RT może być używany jako jedyna metoda terapii¹⁰, podczas gdy w innych chorobach może być używany jako część terapii multimodalnej do miejscowej kontroli choroby lub eliminacji choroby mikroskopowej¹¹. Chociaż często stosuje się ją z zamiarem wyleczenia, wielu pacjentów z RT jest leczonych w celu złagodzenia bólu lub innych objawów, które rozwijają się w wyniku ucisku, inwazji lub zniszczenia normalnych tkanek wywołanych przez guz w warunkach choroby lokoregionalnej lub rozległej choroby z przerzutami.

Podstawowe zasady stojące za RT są proste. Dzięki zastosowaniu promieniowania energia jest deponowana w komórkach poprzez jonizację atomów. Energia ta, choć może podnieść temperaturę napromieniowanego obszaru tylko o kilka mikrokelwinów, wytwarza wolne rodniki, które mogą bezpośrednio uszkadzać odsłonięte komórki poprzez uszkodzenie DNA^12,13. Znaczna część naszej wiedzy na temat promieniowania wysokoenergetycznych cząstek i jego interakcji z materią pochodzi z teoretycznych i eksperymentalnych badań promieni kosmicznych i ich oddziaływań w górnych warstwach atmosfery, przeprowadzonych na początku XX wieku¹⁴. Cząstki naładowane o wysokiej energii (MeV do GeV) oddziałują z materią głównie za pośrednictwem siły elektromagnetycznej: gdy cząstki te przechodzą przez materię lub tkankę, nieelastyczne zderzenia z orbitującymi elektronami prowadzą do jonizacji i wzbudzenia materii docelowej, a sprężyste zderzenia z jądrami atomowymi prowadzą do rozproszenia lub odchylenia toru cząstki. Ponadto zderzenia jądrowe i twarde zderzenia z elektronami prowadzą do kaskady promieniowania wtórnego, które zwiększa jonizujący efekt promieniowania cząsteczkowego. Wysokoenergetyczne cząstki przechodzące przez materię pozostawiają po sobie ślad zjonizowanych atomów, molekuł i wolnych elektronów, które są chemicznie reaktywne i mogą potencjalnie indukować zmiany biologiczne lub uszkodzenia organizmów narażonych na te pola jonizujące.

Głównym długoterminowym celem radioterapii było nauczenie się, jak najlepiej wykorzystać te pola jonizujące w sposób, który skutecznie leczy ludzkie choroby. Z klinicznego punktu widzenia idealna forma promieniowania (taka jak foton, proton, elektron lub ciężki jon) powinna indukować wystarczającą jonizację w celu chorobowym, aby zapewnić terapeutyczny efekt przeciwnowotworowy, jednocześnie powodując minimalną jonizację w otaczających normalnych tkankach, aby zminimalizować szkodliwe skutki. To, który rodzaj promieniowania zostanie wybrany do RT, zależy częściowo od leczonej choroby. W przypadku guzów, które znajdują się głębiej w ciele i mogą być również chirurgicznie nieoperacyjne, megawoltowe fotony, protony i ciężkie jony są uważane za optymalne^15,16. W przypadku nowotworów powierzchownych, takich jak te obejmujące skórę, terapia elektronowa może być optymalna, a nawet lepsza niż operacja kosmetyczna. Z drugiej strony zaletą fotonów megawoltowych jest ich zdolność do wnikania w głąb tkanki przy jednoczesnym ograniczeniu uszkodzeń skóry. W przypadku naładowanych cząstek, takich jak elektrony, protony lub ciężkie jony, ich podstawowa zaleta polega na ich charakterystyce "zatrzymywania"; Oznacza to, że naładowane cząstki tracą energię w sposób ciągły poprzez nieelastyczne zderzenia opisane powyżej, a ta utrata energii jest wysoce przewidywalna w skali milimetrowej. W związku z tym wiązka naładowanych cząstek może być dostarczona do pacjenta z precyzyjnymi energiami na żądaną głębokość. Co więcej, naładowane cząstki wytwarzają niewielką lub żadną dawkę wyjściową¹⁷. Natomiast nienaładowane cząstki, takie jak fotony, wykazują wykładniczy spadek (tłumienie) wraz ze wzrostem głębokości, co często prowadzi do znacznej dawki wyjściowej, która może zagrozić zdrowym tkankom dystalnie do celu. Koncepcje te są pokazane w Rysunek 1, który pokazuje właściwości dawki promieniowania (jonizacji) różnych rodzajów promieniowania stosowanych klinicznie. Główną motywacją do stosowania protonów lub jonów węgla zamiast fotonów do głębszych celów nowotworowych jest to, że dawka wejściowa dawki jest minimalna, a dawka wyjściowa bliska zeru poza tkankami docelowymi. Tabela 1 podsumowuje niektóre z klinicznie istotnych cech wiązek fotonów i protonów.

Postępy w dziedzinie radioterapii, w tym terapii protonowej, nastąpiły na dwóch głównych frontach: 1) budowa wydajnych akceleratorów cząstek zdolnych do wytwarzania promieniowania o wysokiej energii (MeV), takich jak akceleratory synchrotronowe i cyklotronowe, oraz 2) rozwój zaawansowanych metod obliczeniowych, które łączą dane obrazowania chorób i obliczenia transportu promieniowania, aby umożliwić symulowane komputerowo "planowanie leczenia". Do planowania leczenia, pacjenci zazwyczaj poddawani są obrazowaniu tomografii komputerowej (CT). Obrazy TK zawierają trójwymiarowe informacje anatomiczne o pacjencie, a także precyzyjne określenie ilościowe gęstości tkanek. Obrazy tomografii komputerowej i mapy gęstości są następnie wykorzystywane w symulacjach komputerowych do planowania radioterapii: zarówno energia, jak i intensywność pola promieniowania są matematycznie zoptymalizowane dla każdego pacjenta. Badanie rezonansem magnetycznym (MRI) lub pozytonowa tomografia emisyjna (PET) mogą być również wykorzystane do uzupełnienia danych TK.

Poniżej opisujemy krok po kroku, jak pacjenci przechodzą przez przebieg radioterapii, a następnie przykłady niektórych typów nowotworów leczonych terapią protonową.

Protokół

Dokładny protokół planowania i dostarczania radioterapii będzie się różnić w zależności od miejsca choroby i może nawet wymagać indywidualnego dopasowania dla każdego pacjenta. Co więcej, procedura może również wymagać modyfikacji w celu uwzględnienia preferencji instytucjonalnych i dostępności sprzętu. Na potrzeby tej dyskusji przedstawimy kroki stosowane do planowania protonowego w typowym przypadku raka prostaty, ponieważ jest to najczęstszy nowotwór leczony terapią protonową w amerykańskich ośrodkach¹⁸. Protokół ten opisuje standardowe procedury kliniczne, a zatem nie wymaga zatwierdzenia przez instytucję przez komisję etyczną ds. badań klinicznych na ludziach.

1. Symulacja tomografii komputerowej w radioterapii

1. Włóż przedłużony blat do stołu zabiegowego i upewnij się, że jest zablokowany.
2. Umieść napompowaną poduszkę unieruchamiającą na blacie stołu i listwę indeksującą do formy nogi na poziomie kolana pacjenta.
3. Umieść solidny zagłówek na górze stołu. Zacznij od głowy w rozmiarze F, która jest odpowiednia dla większości pacjentów.
4. Upewnij się, że pacjent zakończył pełny proces pęcherza, pijąc 16-24 uncji płynu 45 minut przed planowanym czasem skanowania. Ten krok należy wykonać przed krokiem 1.12.
5. Zarejestruj pacjenta w systemie Rejestracji Pacjenta CT.
6. Wybierz protokół skanowania prostaty o grubości plastra 3 mm.
7. Upewnij się, że zgoda na leczenie, zgoda na kontrast i zlecenie symulacji zostały wypełnione przez lekarza prowadzącego.
8. Poproś pacjenta, aby przebrał się w fartuch i zdjął całe ubranie od pasa w dół.
9. Potwierdź identyfikację pacjenta, werbalnie weryfikując imię i nazwisko pacjenta, datę urodzenia i miejsce zabiegu.
10. Zrób zdjęcie twarzy pacjenta.
11. Poproś pacjenta, aby usiadł na stole, a następnie pomóż mu ustawić się w pozycji leżącej, głową do przodu.
12. Umieść nogi pacjenta w napompowanej poduszce unieruchamiającej i ułóż ręce pacjenta na klatce piersiowej, splatając palce, dając im niebieski pierścień lub zakładając paski wokół ramion.
13. Potwierdź wyrównanie pacjenta z systemem laserowym.
14. Podłącz podwójną pompę próżniową do dyszy poduszki unieruchamiającej.
15. Umieść nogi w poduszce unieruchamiającej tak, aby forma otoczyła bok nóg, a także stworzyła barierę między nogami. Upewnij się, że poduszka unieruchamiająca znajduje się poniżej miednicy i wystaje poza stopy.
16. Włóż i napompuj balon śródodbytniczy, jeśli jest to klinicznie wskazane przez lekarza prowadzącego.
17. Wykonaj przednio-tylne (AP) i boczne (LAT) zwiadowcze zdjęcia rentgenowskie (topogramy), aby potwierdzić, że wyrównanie pacjenta jest zoptymalizowane. Obejmuje to weryfikację prostoliniowości na obrazie AP i wyrównanie obrotowe na obrazie bocznym. Użyj obu obrazów, aby upewnić się, że gazy jelitowe są minimalne. Pozycjonowanie powinno zostać skorygowane i potwierdzone ponownym obrazowaniem. Jeśli gaz jelitowy jest obecny i nadmierny, przeproś pacjenta do toalety i ponownie rozpocznij proces od kroku 1.15.
18. Gdy pacjent znajdzie się w żądanej pozycji, usuń powietrze z poduszki unieruchamiającej za pomocą podwójnej pompy próżniowej Q-fix, aby utworzyć solidną formę wokół nóg i stóp.
19. Ręcznie wyreguluj stół zabiegowy tak, aby krzyż celowniczy lasera znajdował się na poziomie bioder pacjenta oraz na linii środkowej bioder i brzucha na poziomie stawu biodrowego. Określ położenie krzyża nitkowego na pacjencie za pomocą pisaka do znakowania. Umieść znaczniki lokalizacyjne na krzyżu nitkowym, aby wyznaczyć punkt początkowy dla symulacji weryfikacyjnej podczas dostarczania promieniowania.
20. Ustaw parametry tomografii komputerowej tak, aby obejmowały obszar miednicy od kręgosłupa L3 do połowy kości udowej.
21. Zeskanuj pacjenta za pomocą protokołu skanowania prostaty.
22. Upewnij się, że skan jest akceptowalny do planowania leczenia. Pęcherz powinien być pełny, a odbytnica powinna mieć minimalną ilość powietrza lub stolca.
23. Wyeksportuj plik skanowania cyfrowego do oprogramowania do planowania leczenia i powiadom o dozymetrii.
24. Oznacz poduszkę do unieruchamiania pacjenta identyfikatorem pacjenta, nazwiskiem lekarza prowadzącego i instrukcjami konfiguracji przed przechowywaniem do późniejszego użycia podczas terapii.
25. Przejdź do kroku 2.1, jeśli pacjent jest poddawany terapii protonowej wiązką ołówkową. Przejdź do kroku 3.1, jeśli pacjent będzie otrzymywał pasywną terapię protonową rozproszenia.

2. Planowanie radioterapii za pomocą terapii światłem ołówkowym

1. Zaimportuj dane z symulacji tomografii komputerowej do oprogramowania do planowania leczenia (TPS).
2. Użyj narzędzi do konturowania systemu planowania leczenia, aby zdefiniować wszystkie istotne objętości geometryczne na podstawie uzyskanych obrazów CT. Struktury te obejmują pęcherz moczowy, odbytnicę, jelito grube, jelito cienkie, głowy kości udowej, zewnętrzną powierzchnię ciała, powierniki, przekładkę doodbytniczą i/lub balon doodbytniczy.
3. Utwórz dodatkowy kontur zewnętrzny, który obejmuje ciało, stół zabiegowy i wszelkie urządzenia unieruchamiające. Dawka promieniowania będzie obliczana tylko w obrębie tego konturu.
4. Konturuj pierwszą kliniczną objętość docelową (CTV1) obejmującą prostatę, pęcherzyki nasienne i zajęte węzły chłonne. CTV1 zostanie przepisany 45.0 Gy (RBE). Objętość CTV1 będzie miała wygląd struktury w kształcie litery U na obrazach osiowych. Normalne tkanki jelita cienkiego, odbytnicy i pęcherza moczowego będą znajdować się w docelowej objętości w kształcie litery U.
5. Obrysuj drugą kliniczną objętość docelową (CTV2) tak, aby obejmowała prostatę i pęcherzyki nasienne. Pacjentowi CTV2 zostanie przepisana całkowita dawka 34,2 Gy (RBE).
6. Wybierz trzy wiązki o kątach bramowych 90, 180 i 270 stopni do obróbki objętości CTV1. Wybierz tylko kąty wiązki 90 i 270 stopni do leczenia CTV2.
7. Zaprojektuj dwie geometryczne struktury blokujące (objętości unikania).
   1. Stwórz objętość unikania "środkowego bloku" obejmującą normalne tkanki w objętości CTV1 w kształcie litery U.
   2. Zablokuj dolny aspekt wiązki tylno-przedniej (180 stopni) poniżej poziomu górnej części prostaty za pomocą "bloku odbytnicy".
8. Utwórz izotropowe 7-milimetrowe rozszerzenie CTV1, aby utworzyć objętość docelową planowania protonów, nazwaną pPTV1. Użyj pPTV1, aby zdefiniować objętość rozmieszczenia plamki w taki sposób, że piki Bragga protonów (nazywane również "plamkami" protonów) są pozycjonowane przez optymalizator planowania w celu pokrycia CTV1.
9. Podobnie jak w kroku 2.6, utwórz podobne rozszerzenie objętości CTV2, aby utworzyć pPTV2, ale użyj rozszerzenia 8 mm w kierunku lewo-prawo i rozszerzenia 5 mm zarówno w kierunku przednim, tylnym, jak i górnym-dolnym.
10. Aby umożliwić solidną optymalizację, funkcję, która może uwzględniać niepewności ustawienia, niepewności zakresu i zmienne wypełnienie jelita gazem, utwórz dwa sztuczne ("nadpisane") zestawy danych CT: pierwszy ma całe jelito cienkie, jelito grube i odbytnicę nadpisaną do gęstości powietrza, a drugi ma te objętości nadpisane do gęstości mięśni.
11. Przed optymalizacją należy utworzyć nowy plan leczenia dla CTV1. Wyznacz maszynę do obróbki protonami, która ma być używana do planowania, przypisz zalecaną dawkę i frakcjonowanie 45 Gy (RBE) w 25 frakcjach i zdefiniuj główny cel, który ma być CTV1. Przypisz 100% przepisanej dawki, aby pokryć co najmniej 98% objętości CTV1 przy użyciu wszystkich 3 wiązek (prawej bocznej, lewej bocznej i tylno-przedniej).
12. Utwórz kolejny plan leczenia dla CTV2 z 2 zestawami wiązek. Najpierw przypisz 18 Gy (RBE), które ma być dostarczone w 10 frakcjach do CTV2 przy użyciu tylko lewej belki bocznej, i przypisz 16,2 Gy (RBE), które ma być dostarczone w 9 frakcjach do CTV2 przy użyciu tylko prawej belki bocznej. Przypisz 100% przepisanej dawki, aby pokryć 100% objętości CTV2.
13. Przygotowanie do optymalizacji planu CTV1
    1. Przypisz strukturę środkowego bloku jako margines zakresu dla belek bocznych i przypisz strukturę bloku odbytnicy jako margines zakresu dla belki tylno-przedniej.
    2. Rozpocznij optymalizację od automatycznych (domyślnych) ustawień odstępów między warstwami energii, odstępów punktowych i marginesu docelowego.
    3. Określ maksymalną liczbę iteracji wynoszącą 40, maksymalną liczbę optymalizacji przed "filtrowaniem punktowym" wynoszącą 10 oraz minimalną wagę punktową wynoszącą 1,5 jednostki monitora. Filtrowanie punktowe usuwa plamki protonowe przy użyciu mniej niż 1,5 jednostki monitora, ponieważ istnieje techniczny minimalny limit liczby protonów, które mogą być dostarczone przez maszynę do obróbki.
    4. W pierwszej rundzie optymalizacji dla CTV1 wyznacz cel jako pPTV1, aby ustalić siatkę pozycji plamki protonów. Określone cele to 45,5 Gy (RBE) (waga = 100) do pPTV1 i spadek dawki z 45 do 0 Gy (RBE) w odległości 1 cm (waga = 2).
    5. Rozpocznij drugą rundę optymalizacji dla CTV1, usuwając powyższe cele pPTV1. Następnie wznów optymalizację z nowymi celami i wagami celów. Określ te parametry w następujący sposób, aby opracować plan modulacji intensywności, znany również jako optymalizacja wielopolowa (MFO).
       1. Dla objętości zewnętrznej należy ustawić spadek dawki od 45 do 0 Gy (RBE) w odległości 1 cm i przy masie 2.
       2. Dla objętości CTV1 należy ustawić minimalną dawkę 45 Gy (RBE) przy masie 100.
       3. Dla objętości CTV1 należy ustawić jednolitą dawkę 45,5 Gy (RBE) i masę 100. Postaw ten cel jako solidny.
       4. Dla objętości pPTV1 należy ustawić maksymalną dawkę na 46 Gy (RBE) o masie 100 i ustawić ten cel jako solidny.
       5. Dla objętości odbytnicy należy ustawić maksymalną dawkę 45,8 Gy (RBE) przy masie ciała 50. Postaw ten cel jako solidny.
       6. Dla objętości pęcherza moczowego należy ustalić maksymalną dawkę 45,8 Gy (RBE) przy masie ciała 50. Postaw ten cel jako solidny.
       7. W przypadku jelita cienkiego należy ustalić maksymalną dawkę 45,8 Gy (RBE) przy masie ciała 50. Postaw ten cel jako solidny.
       8. W przypadku jelita grubego należy ustalić maksymalną dawkę 45,8 Gy (RBE) przy masie ciała 50. Postaw ten cel jako solidny.
    6. Oprócz celów szczegółowych, przypisz ustawienia odporności, aby złagodzić przesunięcia pozycji o 5 mm, niepewność zakresu 3,5% oraz uwzględnij sztuczne ("nadpisane") dane CT, o których mowa powyżej, aby uwzględnić zmienność gazów jelitowych. Zastosuj te ustawienia niezawodności tylko do tych celów, które zostały określone powyżej jako "niezawodne".
14. Zakończ optymalizację planu CTV1 i przejrzyj wynikowy zoptymalizowany plan, aby upewnić się, że cele dotyczące recept zostały osiągnięte.
15. Przygotowanie do optymalizacji planu CTV2
    1. Ukończ pierwszą optymalizację planu CTV2 przy użyciu pPTV2, aby uzyskać siatkę umieszczania punktowego jako plan CTV1.
    2. Usuń cele pPTV2 i wznów optymalizację z nowymi celami (wartości procentowe odnoszą się do recepty na CTV2). W przypadku planu CTV2 zoptymalizuj te cele indywidualnie dla lewej i prawej wiązki. Jest to znane jako optymalizacja pojedynczego pola (SFO), a cele dla każdej belki są następujące.
       1. Dla objętości zewnętrznej należy ustawić spadek dawki z 34,2 Gy (RBE) do 0 Gy (RBE) w odległości 5 mm i wadze 2.
       2. Dla objętości CTV2 należy ustawić minimalną dawkę 34,37 Gy (RBE) przy masie 120.
       3. Dla objętości CTV2 należy ustawić jednolitą dawkę 34,54 Gy (RBE) o masie 100. Postaw ten cel jako solidny.
       4. Dla objętości pPTV2 należy ustawić maksymalną dawkę 34,88 Gy (RBE) przy masie 100. Postaw ten cel jako solidny.
    3. Użyj tych samych ustawień niezawodności dla optymalizacji.
16. Wykonaj optymalizację oddzielnie dla lewej i prawej belki bocznej, aby utworzyć 2 zestawy belek planistycznych. Umożliwi to dostarczenie promieniowania do CTV2 za pomocą lewej lub prawej wiązki bocznej. Jest to przeciwieństwo podawania dawki CTV1, która wymaga użycia wszystkich 3 wiązek (RL, LL i PA) do każdego leczenia.
17. Przejrzyj plany leczenia CTV1 i CTV2 niezależnie i podsumowując, aby upewnić się, że spełniają one ograniczenia dawki dla napromieniania raka prostaty ustalone przez RTOG 0126 trial¹⁹.
    1. W przypadku objętości pęcherza moczowego upewnij się, że procent tkanki otrzymującej 80 Gy jest mniejszy niż 15%, procent otrzymujący 75 Gy jest poniżej 25%, procent otrzymujący 70 Gy jest mniejszy niż 35%, a procent otrzymujący 65 Gy jest mniejszy niż 50%.
    2. W przypadku objętości doodbytniczej upewnij się, że odsetek tkanek otrzymujących 75 Gy jest niższy niż 15%, odsetek otrzymujący 70 Gy jest mniejszy niż 25%, procent otrzymujący 65 Gy jest mniejszy niż 35%, a procent otrzymujący 60 Gy jest mniejszy niż 50%.
    3. W przypadku objętości bańki prącia należy upewnić się, że średnia dawka jest mniejsza niż 52,5 Gy.
    4. W przypadku objętości docelowych CTV1 i CTV2 należy upewnić się, że co najmniej 95% obu objętości otrzyma przepisaną dawkę.
18. Jeśli plany i rozkłady dawek są zgodne z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi ograniczenia dawki i są solidne, należy uzyskać zgodę lekarza i wyeksportować plany do systemu dostarczania leczenia.
19. Pomiar w celu potwierdzenia dokładności planowanej dawki za pomocą układów komór jonizacyjnych, rodzaju detektora promieniowania.
20. Sprawdź dokładność obliczenia dawki za pomocą dodatkowego, niezależnego oprogramowania do obliczania dawki.
21. Zapoznaj się z wynikami pomiarów, wynikami obliczeń i właściwościami technicznymi planu z fizykiem medycznym, aby zapewnić kontrolę jakości.
22. Wygeneruj dokumenty planowania leczenia i zatwierdź je przez dozymetrę planującego, fizyka i lekarza nadzorującego.
23. Eksportuj wszystkie dane dotyczące planowania leczenia do systemu dostarczania leczenia dla pacjenta i przejdź do kroku 4.1 dla dostarczania terapii protonowej.

3. Planowanie radioterapii dla pasywnej terapii protonowej rozproszonej lub jednolitego skaningu:

1. Importowanie danych z symulacji tomografii komputerowej do systemu planowania radioterapii.
2. Konturuj wszystkie istotne objętości geometryczne na podstawie uzyskanych obrazów CT. Struktury te obejmują pęcherz moczowy, odbytnicę, jelito grube, jelito cienkie, głowy kości udowej, zewnętrzną powierzchnię ciała, powierniki, przekładkę doodbytniczą i/lub balon doodbytniczy.
3. Utwórz dodatkowy kontur zewnętrzny. Użyj narzędzia Operacja logiczna, aby dołączyć ciało, stół zabiegowy i wszelkie urządzenia unieruchamiające. Dawka promieniowania będzie obliczana tylko w obrębie tego konturu.
4. Kontur CTV1 obejmujący prostatę, pęcherzyki nasienne i zajęte węzły chłonne. CTV1 zostanie przepisany 45.0 Gy (RBE).
5. Kontur CTV2 tak, aby obejmował prostatę i pęcherzyki nasienne. Pacjentowi CTV2 zostanie przepisana całkowita dawka 34,2 Gy (RBE).
6. Rozszerz CTV1 o 7 mm, aby utworzyć pPTV1 i utwórz pPTV2, rozszerzając CTV2 o 7 mm we wszystkich kierunkach z wyjątkiem 5 mm do tyłu.
7. Utwórz wiązki w systemie planowania leczenia, aby celować w pPTV1 i pPTV2. pPTV1 będzie celowany za pomocą pojedynczej wiązki PA 180°, podczas gdy pPTV2 będzie celowany za pomocą wiązek bocznych 90° i 270°.
8. Dodaj bloki dla każdej belki z jednolitym marginesem 0,5 cm do objętości pPTV1 i pPTV2.
9. Korzystając z rozmiaru bloku, wybierz najmniejszy możliwy rozmiar otworu wiązki w oparciu o rozmiar każdej objętości pPTV. Otwór wiązki to mosiężne niestandardowe wycięcie, które zostanie przymocowane do pyska suwnicy, aby ukształtować boczne krawędzie każdej wiązki protonów.
10. Zamodeluj odpowiedni kompensator wosku wymagany do kształtowania dystalnych i proksymalnych brzegów każdej wiązki protonów, wybierając odpowiednie parametry wiązki w następujący sposób.
    1. Wprowadź wartość niepewności zakresu wynoszącą 3,5% plus dodatkowe 1-2 mm.
    2. Wprowadź odpowiednią odległość szczeliny powietrznej między otworem a pacjentem.
    3. Wygładź i rozprowadź kształt kompensatora do pożądanego gradientu dawki.
    4. Ustaw izocentra dla pPTV1 i pPTV2 w tym samym miejscu, aby zminimalizować zmiany pacjenta wymagane do dostarczenia wiązki protonów.
11. Oblicza się dawkę, stosując parametry wprowadzone w krokach 3.10.1–3.10.4 zarówno dla planów docelowych pPTV1, jak i pPTV2.
12. Przejrzyj plany leczenia pPTV1 i pPTV2 niezależnie i podsumowując, aby upewnić się, że spełniają one ograniczenia dawki dla napromieniania raka gruczołu krokowego ustalone przez RTOG 0126 trial¹⁹ i opisane w krokach 2.17.1-2.17.4.
13. Jeśli pożądane OAR i docelowe cele dotyczące pokrycia dawki nie zostaną osiągnięte, należy dostosować parametry bloku i kompensatora w TPS, jak pokazano w krokach 3.8-3.10, aż cele zostaną osiągnięte. Gdy cele zostaną osiągnięte, uzyskaj zgodę lekarza i przejdź do kroku 3.14.
14. Sprawdzić dokładność obliczenia dawki w zatwierdzonym planie za pomocą dodatkowego, niezależnego pakietu oprogramowania do obliczania dawki.
15. Zapoznaj się z wynikami pomiarów, wynikami obliczeń i właściwościami technicznymi planu z fizykiem medycznym, aby zapewnić kontrolę jakości.
16. Zamów bloki i kompensatory u odpowiedniego dostawcy.
17. Kontrola jakości bloków i kompensatorów otrzymanych od dostawcy.
18. Generuj dokumenty planowania leczenia i zatwierdzaj je za pomocą podpisów cyfrowych przez dozymetrę planującego, fizyka i lekarza nadzorującego.
19. Eksportuj wszystkie dane dotyczące planowania leczenia do systemu dostarczania leczenia dla pacjenta i przejdź do kroku 4.1.

4. Leczenie radioterapią

1. W pierwszym dniu leczenia należy sprawdzić, czy plan naświetlania jest zgodny z parametrami planu w systemie leczenia.
2. Zaaranżuj salę zabiegową tak, aby odtworzyć konfigurację pacjenta używaną podczas symulacji tomografii komputerowej. Upewnij się, że etykieta poduszki unieruchamiającej jest zgodna z identyfikatorem pacjenta, a następnie umieść na stole zabiegowym z prawidłowym indeksowaniem. Umieść zagłówek używany podczas symulacji u szczytu stołu.
3. Potwierdź z pacjentem, że zakończył pełny proces pęcherza moczowego i zmienił się w fartuch zabiegowy.
4. Odprowadź pacjenta do sali zabiegowej i ułóż go w pozycji leżącej na stole zabiegowym z rękami splecionymi na klatce piersiowej i nogami w poduszce unieruchamiającej.
   1. Włóż i napompuj balon doodbytniczy, jeśli jest używany podczas symulacji.
5. Elektronicznie przesuń stół zabiegowy z pozycji obciążenia w kierunku izocentrum, aby wyrównać pacjenta ze znakami, które są umieszczane podczas symulacji. Wyreguluj tabelę, aby skorygować wszelkie rażące błędy w ustawieniu pacjenta, takie jak pochylenie, obrót i odchylenie.
   1. Gdy pacjent zostanie prawidłowo wyrównany do znaczników symulacyjnych, należy wykonać przesunięcia od pozycji początkowej do pozycji określonej podczas procesu planowania leczenia dozymetrycznego, aby ustawić pacjenta do pożądanego izocentrum leczenia.
6. Wykonaj ortogonalne obrazowanie KV, aby zapewnić prawidłowe wewnętrzne wyrównanie pacjenta do kości miednicy i markerów odniesienia wcześniej umieszczonych przez urologię w obrębie prostaty.
   1. Określ, czy wymagane są korekty położenia na podstawie nałożenia uzyskanych obrazów KV na cyfrowo zrekonstruowane zdjęcia rentgenowskie z planowanego skanu symulacyjnego TK. Zastosuj niezbędne przesunięcia, aby zapewnić wyrównanie.
   2. Jeśli obrazy KV wykazują nadmierne gazy jelitowe, poproś pacjenta o wydalenie powietrza podczas leżenia na stole zabiegowym, jeśli to możliwe, a następnie wyrównaj i ponownie zobrazuj.
      1. Jeśli pacjent nie jest w stanie uwolnić się na stole zabiegowym, przerwij zabieg i poproś pacjenta o udanie się do toalety. Gdy pacjent wróci z toalety, należy ponownie uruchomić proces dostarczania protonów od kroku 4.3.
7. Po uzyskaniu i potwierdzeniu akceptowalnych obrazów KV wykonuje się tomografię komputerową wiązki stożkowej (CBCT) w celu oceny wypełnienia pęcherza/odbytnicy. Zastosuj dodatkowe korekty pozycji pacjenta na podstawie skanu CBCT. Podobnie jak w przypadku korekt położenia opartych na obrazowaniu KV, zmiany dokonane za pomocą danych CBCT zostaną przesłane bezpośrednio z konsoli obrazowania do stołu zabiegowego w celu zautomatyzowanego zastosowania.
   1. Sprawdź wszystkie korekty położenia z lekarzem prowadzącym przed rozpoczęciem leczenia w pierwszym dniu terapii protonowej.
8. Rozpocznij leczenie od dźwiękowej weryfikacji między dwoma terapeutami kąta gantry, jednostek monitora, liczby miejsc i warstw skanowania oraz pozycji pyska dla każdego kąta zabiegu. Parametry te są wyświetlane na konsoli leczenia oraz w dokumentach planistycznych podpisanych przez dozymetrię, fizykę i lekarza prowadzącego.
9. Po zabiegu należy oznaczyć izocentrum zabiegowe do codziennego wyrównania i usunąć ślady.
10. Powtórzyć kroki 4.2-4.9 dla wszystkich kolejnych frakcji poddanych zabiegowi.

Wyniki

Dostępne dane sugerują znaczne korzyści z terapii protonowej w przypadku niektórych nowotworów^20,21. PT może być preferowany w przypadku wybranych nowotworów dziecięcych, nawracających nowotworów w wcześniej napromienianych regionach lub innych nowotworów, w których ryzyko normalnego uszkodzenia tkanek jest wysokie w przypadku leczenia fotonami. Poniżej omawiamy zastosowanie i korzyści płynące z terapii protonowej w przypadku prostaty, piersi i rdzeniaka zarodkowego. Naszym celem jest zapewnienie czytelnikom lepszego zrozumienia zastosowania terapii protonowej w przypadku nowotworów powszechnych u mężczyzn, kobiet i dzieci.

W Stanach Zjednoczonych rak prostaty jest najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym u mężczyzn i drugą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem wśród mężczyzn. Szacuje się, że w 2018 roku zostanie zdiagnozowanych 164 690 nowych przypadków, a ponad 29 000 mężczyzn umrze z powodu tej choroby. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów kwalifikują się do opcji leczenia, w tym aktywnego nadzoru, radykalnej prostatektomii, brachyterapii i promieniowania wiązką zewnętrzną za pomocą fotonów lub protonów²². Dokładne decyzje dotyczące leczenia są podejmowane w zależności od anatomii pacjenta, chorób współistniejących, stadium nowotworu, oceny lekarza i preferencji pacjenta.

Dostarczanie promieniowania we wczesnym stadium raka prostaty jest ograniczone do gruczołu krokowego. W przypadku raka gruczołu krokowego średniego ryzyka celem są również proksymalne pęcherzyki nasienne. Chociaż badane są częściowe terapie prostaty, terapia całych gruczołów pozostaje standardem opieki. Węzły zasłonowe, przedkrzyżowe, biodrowe wewnętrzne i biodrowe zewnętrzne są często uwzględniane u pacjentów z niekorzystną chorobą średniego i wysokiego ryzyka.

Przed planowaniem radioterapii można umieścić znaczniki referencyjne, które umożliwiają leczenie sterowane obrazem za pomocą obrazowania kilonapięciowego (tj. standardowych promieni rentgenowskich)²³. Ponadto przed symulacją tomografii komputerowej można również wprowadzić przekładkę hydrożelową, aby utworzyć szczelinę między odbytnicą a prostatą, aby jeszcze bardziej ograniczyć dawkę do tkanek odbytnicy^24,25. Podczas planowania leczenia pacjenci powinni być symulowani w pozycji leżącej z unieruchomioną miednicą za pomocą dostosowanego urządzenia z poduszką. Podczas symulacji tomografii komputerowej można umieścić balon doodbytniczy, aby ograniczyć zarówno ruchomość prostaty, jak i niepewność dotyczącą objętości i gęstości odbytu²⁶. Zaleca się stosowanie wygodnie pełnego pęcherza moczowego, aby ograniczyć dawkę do jelita cienkiego i przedniej części pęcherza²⁷. Symulacja MRI jest również zalecana, aby umożliwić dokładniejsze określenie objętości docelowej²⁶.

Zabiegi powinny być zaprojektowane tak, aby dostarczać dawki 75,6 - 79,2 Gy do prostaty, przy czym dawki 45 - 50,4 Gy zalecane są do planowego pokrycia obszarów pęcherzyków węzłowych lub nasiennych zagrożonych rozprzestrzenianiem się choroby mikroskopowej⁹. Wszystkie frakcje są dostarczane raz dziennie w ilości od 1,8 do 2 Gy na frakcję. Dla pacjentów średniego i wysokiego ryzyka otrzymujących wzmocnienie brachyterapią, dawka promieniowania wiązki zewnętrznej powinna być ograniczona do około 45 Gy. Brachyterapia w dawkach 110 Gy powinna być stosowana z implantami stałymi I-125 o niskiej dawce. W przypadku brachyterapii o wysokiej dawce dostarczanej za pomocą cewników, powszechnie stosowane schematy wzmacniające obejmują frakcję 13 do 15 Gy x 1, frakcje 8 do 11,5 Gy x 2, frakcje 5,5 do 6,5 Gy x 3 i frakcje 4,0 do 6,0 Gy x 4⁹.

Dozymetria planowania leczenia jest zoptymalizowana pod kątem ograniczenia dawki do pęcherza moczowego, odbytnicy i jelit. Porównania dozymetryczne między terapią opartą na fotonach i protonach (tj. techniki IMRT kontra IMPT) wykazały lepsze oszczędzanie dawek dla normalnych tkanek przy drugim podejściu²⁸.

Śmiertelność z powodu raka prostaty wynosi poniżej 2% po 10 latach u mężczyzn z wczesnym stadium choroby²² niezależnie od wybranego leczenia. W przypadku RT ze zwiększoną dawką, pacjenci wysokiego ryzyka wykazują również niską śmiertelność specyficzną dla raka prostaty wynoszącą 5% w wieku 9 lat²⁹. Śmiertelność pozostaje niska, głównie ze względu na dostępność terapii ogólnoustrojowych, które pozostają skuteczne w przypadku przerzutów. Wyniki zarówno IMRT, jak i terapii protonowej pozostają doskonałe^30,31. Badanie PARTIQoL (NCT01617161) jest trwającym, randomizowanym badaniem między terapią wiązką protonów (PBT) a IMRT w przypadku raka prostaty niskiego i średniego ryzyka, które, miejmy nadzieję, określi, czy jedna metoda jest lepsza od drugiej.

Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym u kobiet i drugą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem wśród kobiet w USA. Szacuje się, że w 2018 roku zostanie zdiagnozowanych 268 670 nowych przypadków, a 41 400 kobiet umrze z powodu choroby¹. W przeciwieństwie do raka prostaty, gdzie większość pacjentów otrzymuje radioterapię w monoterapii, pacjentki z rakiem piersi otrzymują radioterapię po operacji, aby zmniejszyć ryzyko nawrotu raka¹¹. W zależności od wymaganego zakresu operacji, promieniowanie może być skierowane na pozostałą pierś po lumpektomii guza lub na ścianę klatki piersiowej po mastektomii^11,32. Regionalne węzły chłonne w pachach, okolicy nadobojczykowej i wewnętrznej sutka mogą być celem ataku, jeśli zostaną uznane za zagrożone rozprzestrzenianiem się nowotworu.

Harmonogramy leczenia dla pacjentek z piersią zazwyczaj obejmują leczenie raz dziennie, pięć dni w tygodniu. Pacjenci we wczesnym stadium są na ogół leczeni konwencjonalnie frakcjonowanymi (1,8-2,0 Gy/frakcję; łącznie 50 Gy) lub hipofrakcjonowanymi (2,67 Gy/frakcję; 40,05-42,56 Gy ogółem) schematami na całą pierś^11,33. Pacjenci z bardziej zaawansowaną, ale zlokalizowaną chorobą są leczeni konwencjonalnym frakcjonowaniem do 50 Gy (1,8-2,0 Gy/frakcję) do całej ściany piersi lub klatki piersiowej i regionalnych węzłów chłonnych. Dawki te są skuteczne w przypadku choroby subklinicznej, która może wystąpić po operacji.

symulacja tomografii komputerowej dla radioterapii raka piersi jest zazwyczaj wykonywana w pozycji leżącej. W przeciwieństwie do raka prostaty, oba ramiona są odwodzone nad głową, aby umożliwić odsłonięcie ściany klatki piersiowej lub tkanki piersi. Ponadto często stosuje się dostosowane urządzenie do kołysania i napierśnik do unieruchomienia klatki piersiowej w pozycji uniesionej, tak aby rękojeść była równoległa do stołu zabiegowego. Dzięki temu tkanka piersi nie opada wyżej w okolicę szyi.

Narażenie serca na promieniowanie podczas raka piersi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej w przyszłości³⁴. W związku z tym techniki minimalizacji dawek dla serca mają ogromne znaczenie. Jednym ze sposobów jest zastosowanie głębokiego wdechu (DIBH) w celu zwiększenia przestrzeni wewnątrz klatki piersiowej i odległości między sercem a przednią ścianą klatki piersiowej/piersią. Jak sugeruje metoda, pacjenci leczeni DIBH zawieszają cykl oddechowy i otrzymują leczenie w maksymalnym punkcie wdechu. Jednak nie wszyscy pacjenci są w stanie tolerować wstrzymanie oddechu trwające wystarczająco długo, aby umożliwić tę technikę. U niektórych pacjentek pozycja na brzuchu może być korzystna i może pozwolić tkance piersi zwisać z krytycznych normalnych tkanek, w tym serca³⁵. Wadą tego podejścia jest ograniczenie, jakie nakłada na zdolność do celowania w regiony limfatyczne. Terapia protonowa może doprowadzić do znacznego zaoszczędzenia dawki serca bez potrzeby stosowania DIBH i technik leżenia^36,37.

Terapia protonowa jest stosowana u pacjentów z rakiem piersi i wykazano, że jest lepsza od technik opartych na fotonach pod względem wpływu oszczędzania dawki na krytyczne struktury, takie jak płuca i serce³⁸. Plan skanowania wiązką ołówkową w jednym polu (PBS) z przesuwnikiem zakresu może być wykorzystany do podawania promieniowania protonowego do ściany klatki piersiowej i węzłów regionalnych. Można również zastosować pasywne podejścia rozproszone. Jeśli ze względu na ograniczenia pola wymaganych jest wiele pól w celu leczenia całej ściany klatki piersiowej i węzłów regionalnych, należy zastosować techniki dopasowywania pól. Jedną ze strategii jest zastosowanie pasujących pól ściany nadobojczykowej i klatki piersiowej dopasowanych do szczeliny skórnej 2-4 mm poniżej głowy obojczyka³⁹. Granice pola są przesuwane na odległość 1 cm w różnych punktach czasowych przebiegu promieniowania, aby zminimalizować gorące i zimne punkty.

Wyniki kliniczne z promieniowaniem raka piersi wskazują na całkowite przeżycie 50% dla wczesnego stadium choroby¹¹ i 37% dla miejscowo zaawansowanych pacjentów po 20 latach obserwacji³². Biorąc pod uwagę długi okres remisji, minimalizacja toksyczności związanej z leczeniem jest bardzo niepokojąca. Chociaż oczekuje się, że terapia protonowa potencjalnie obniży ryzyko toksyczności kardiologicznej, kwestia ta jest badana w trwającym badaniu konsorcjum RADCOMP (NCT02603341), które losowo przydziela kobiety z rakiem piersi do radioterapii fotonowej lub protonowej.

Rak pozostaje drugą najczęstszą przyczyną zgonów u dzieci w wieku od 1 do 14 lat w Stanach Zjednoczonych i ustępują mu tylko wypadki. W 2018 roku u 10 590 dzieci zostanie zdiagnozowany rak, a 1 180 umrze z powodu nowotworu złośliwego¹. W tej grupie u 250-500 pacjentów zostanie zdiagnozowany rdzeniak zarodkowy. Mediana wieku w momencie rozpoznania rdzeniaka zarodkowego wynosi 4 - 6 lat. Biorąc pod uwagę wysokie ryzyko zajęcia i rozsiewu płynu mózgowo-rdzeniowego (30-40%), napromienianie czaszkowo-rdzeniowe (CSI) jest standardową opieką u tych pacjentów, a około 80% przeżywa przy odpowiednim leczeniu.

Pacjenci z rdzeniakiem wielopostaciowym są podzieleni na grupy standardowego i wysokiego ryzyka na podstawie ich wieku, obecności anaplazji lub przerzutów oraz ilości pozostałości guza po resekcji chirurgicznej. W obu przypadkach leczenie obejmuje radioterapię pooperacyjną. RT dla rdzeniaka zarodkowego obejmuje początkowe CSI do dawki 23,4 - 36 Gy. Następnie podaje się dodatkową dawkę do łożyska guza, aby osiągnąć dawkę 50,4 - 55,8 Gy do pierwotnego miejsca guza⁴⁰. Rozważania dotyczące planowania leczenia obejmują ograniczenie maksymalnych dawek do pnia mózgu i rdzenia kręgowego odpowiednio do 54 Gy i 45 Gy. CSI może być dostarczane za pomocą terapii fotonowej lub protonowej. Symulacja i leczenie tomografią komputerową często wymagają znieczulenia, aby upewnić się, że pacjenci nie poruszają się podczas leczenia⁴¹.

Ze względu na duże obszary napromieniowane, techniki RT oparte na fotonach powodują znaczne narażenie na promieniowanie struktur klatki piersiowej i brzucha przed rdzeniem kręgowym, w tym płuc, serca, nerek, jelit i piersi. Obszary te mogą być oszczędzone przed nadmiarem promieniowania za pomocą terapii protonowej (Rysunek 3)⁴². CSI oparte na PT wymaga dwóch lekko ukośnych pól bocznych do napromieniowania górnego odcinka kręgosłupa szyjnego i mózgu, a także jednej lub więcej wiązek tylno-przednich skierowanych na dolne obszary kręgosłupa szyjnego, piersiowego, lędźwiowego i krzyżowego. Wymaganych jest wiele pól, ponieważ docelowy CTV dla CSI obejmuje całą przestrzeń płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) rozciągającą się od wierzchołka mózgu do kanału kręgowego przez ogon koński na poziomie połączenia kręgowego S2 / S3 (Rysunek 3). Długość kręgosłupa określa całkowitą liczbę pól rdzeniowych wymaganych do leczenia. Górna granica najwyższego pola rdzeniowego jest dopasowana do dolnej granicy pola czaszkowego. Jeśli pole kręgosłupa nie może pokryć całego kręgosłupa, wówczas drugie pole kręgowe jest dopasowywane do dolnej granicy górnego pola kręgosłupa. Proces ten można powtórzyć, jeśli w przypadku wyższych pacjentów wymagane jest trzecie pole. U pacjentów w wieku poniżej 15 lat przednia granica pól kręgosłupa jest rozszerzana tak, aby obejmowała całe trzony kręgów, aby zapewnić jednorodną dawkę do kości wymaganą do zapobiegania przyszłym nieprawidłowościom wzrostu w rozwijającym się szkielecie. W przypadku osób powyżej 15 roku życia przednia granica pola kręgosłupa jest przedłużona o 2-3 mm poza kanał kręgowy do kręgosłupa.

Zarówno techniki pasywnego rozpraszania, jak i PBS zostały wykorzystane w CSI^42,43. Szczegółowe cele terapii CSI obejmują jednorodną dawkę promieniowania do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) do dolnego końca worka oponowego (S2 lub S3), pełną dawkę do przedniej podstawy czaszki i płytki cribriform, minimalizację dawki dla struktur wzrokowych, ograniczenie tarczycy do nie więcej niż 5% dawki przepisanej na receptę oraz zminimalizowanie dawki do przełyku⁴³.

Planowanie pasywnego leczenia rozproszeniem zazwyczaj zaczyna się od stworzenia pól czaszkowych. Kompensatory zasięgu z ręczną edycją są często wymagane do stworzenia jednorodnego rozkładu dawki w mózgu, przy jednoczesnym ograniczeniu dawki do oczu i ślimaka. W przypadku pól rdzeniowych kompensatory są pogrubione na poziomie tarczycy, aby zminimalizować dawkę. Szczególną uwagę zwraca się następnie na połączenia polowe między polem czaszkowym i rdzeniowym oraz między wieloma polami rdzeniowymi, gdy jest to wymagane. Obszar skrzyżowania definiuje się jako długość 1,25-1,5 cm w miejscu, w którym przylegają pola. Połączenie jest przesuwane w kierunku czaszkowym lub ogonowym co tydzień, aby zapobiec rozwojowi obszarów dawki gorącej lub zimnej. Idealnie byłoby, gdyby różnica w dawce wynosiła 95-108% dawki przepisanej na receptę. Ważenie pól, edycja przysłony i edycja kompensatora są wykorzystywane do osiągnięcia tego celu⁴³.

Badacze z M.D. Anderson Cancer Center opracowali szczegółową strategię planowania CSI⁴². Podejście to polega na opracowaniu planu MFO do leczenia pól czaszkowych i dolnego odcinka kręgosłupa, a następnie stworzeniu planu SFO dla odcinka piersiowego kręgosłupa. Gradienty dawek są wykorzystywane w obszarach połączeń. Plan SFO jest następnie kopiowany do początkowego planu MFO w celu opracowania ostatecznego, złożonego planu MFO. Połączenia kręgosłupa są przesuwane jednorazowo o 2 cm w ciągu 4-tygodniowego cyklu leczenia. W porównaniu do CSI z pasywnym rozproszeniem, CSI oparty na PBS oferuje znaczne zmniejszenie dawki promieniowania do soczewek, ślimaka i ślinianek przyusznych, ale kosztem zwiększonej dawki tarczycy⁴².

Pacjenci z rdzeniakiem zarodkowym mogą oczekiwać wskaźników przeżycia wolnych od zdarzeń na poziomie 60-80%, w zależności od warstwy ryzyka⁴⁴. Biorąc pod uwagę duży obszar napromieniowanej tkanki za pomocą CSI i wrażliwy charakter pacjentów pediatrycznych, długoterminowe ryzyko skutków ubocznych jest znaczne i obejmuje upośledzenie neurokognitywne, wtórne nowotwory złośliwe, dysfunkcję przysadki, utratę słuchu, choroby serca, niepłodność, niedoczynność tarczycy, waskulopatię, suchość oczu, powstawanie zaćmy, utratę wzroku i martwicę popromienną/zapalenie rdzenia kręgowego. Dlatego CSI oparte na protonie może przynieść znaczne korzyści wielu pacjentom.

Rycina 1: Krzywe głębokości dawki w radioterapii. Rozkłady dawki w funkcji głębokości w wodzie pokazane dla różnych klinicznych wiązek promieniowania. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 2: Porównanie promieniowania piersi protonowego i fotonowego. Procentowy rozkład dawki dla pacjentki z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi otrzymującej radioterapię z IMRT (A, B) lub protonami (C, D) i wykazującą znaczne zmniejszenie dawki promieniowania do serca i płuc za pomocą protonów. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Rysunek 3: Porównanie promieniowania czaszkowo-rdzeniowego protonów i fotonów. Procentowy rozkład dawki dla pacjenta z rdzeniakiem zarodkowym otrzymującego napromienianie czaszkowo-rdzeniowe przy użyciu protonów (A) lub IMRT (B) i wykazującego znaczne zmniejszenie dawki promieniowania do obszarów wewnątrz klatki piersiowej i jamy brzusznej za pomocą protonów. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

szt.

	foton	proton
Rodzaj cząstek	bozon	Fermion kompozytowy
Opłata [C]	0	+1.602 x 10-19
Masa [kg]	0	1.672 x 10-27
kręcić	1	1/2
Energia† [MeV]	0,1 - 25	od 10 do 250
Wspólne źródła	Akcelerator liniowy, izotopy promieniowe Co-60, lampa rentgenowska	Akcelerator cyklotronowy lub synchrotronowy
Metody dostawy	Kolimowane belki bryłowe, kolimatory wielolistkowe, modulacja intensywności, łuki	Rozpraszanie pasywne, skanowanie magnetyczne
† Zakres energii zwykle stosowany w leczeniu nowotworów u ludzi

Tabela 1: Porównanie promieniowania protonowego i fotonowego.

Dyskusja

Planowanie i prowadzenie radioterapii w przypadku raka jest procesem wysoce zindywidualizowanym, dostosowanym do każdego pacjenta i jego konkretnego nowotworu. Nowoczesna radioterapia to interwencyjne obrazy CT sterowane obrazem, uzyskiwane podczas dostosowanej symulacji planowania radioterapii. Tomografia komputerowa jest obowiązkowa, ponieważ zawiera trójwymiarowe (3D) informacje anatomiczne o pacjencie, a także precyzyjne określenie ilościowe gęstości tkanek w różnych miejscach w ciele, które są wymagane do obliczenia dawki. Podczas obrazowania TK pacjent jest umieszczany na stole z napędem silnikowym. Zwykle stosuje się kilka urządzeń do mechanicznego unieruchamiania, aby ograniczyć ruchy pacjenta podczas obrazowania i podczas późniejszego dostarczania RT. W zależności od wymaganej precyzji, urządzenia te obejmują zarówno proste poduszki typu forma i siatki z tworzywa sztucznego, które dopasowują się do powierzchni pacjenta, a następnie twardnieją, aby ograniczyć ruch, jak i bardziej inwazyjne urządzenia, takie jak sztywne urządzenia czaszki, które są wiercone na miejscu. Często wymagana precyzja urządzenia do unieruchamiania jest podyktowana bliskością tkanki nowotworowej do pobliskich struktur krytycznych. Na przykład najbardziej inwazyjne urządzenie do unieruchamiania, aureola głowy wywiercona na miejscu, jest czasami używana, gdy do leczenia guza w pobliżu oczu lub nerwów wzrokowych potrzebna jest precyzja jednego milimetra, aby zminimalizować ryzyko ślepoty, która może wystąpić, gdy pacjent przejdzie do nieprawidłowej pozycji podczas leczenia.

Informacje z obrazowania CT są również wykorzystywane do optymalizacji wewnętrznej normalnej anatomii tkanek. Na przykład wzdęcie pęcherza moczowego jest często wykorzystywane w celu zminimalizowania narażenia pęcherza moczowego i jelita cienkiego na dawkę promieniowania prostaty, jak zaznaczono w powyższym protokole. Podobnie, jeśli żołądek jest wyraźnie rozdęty pokarmem podczas symulacji napromieniania górnej części brzucha (na przykład żołądka, wątroby, dystalnego przełyku), pacjent jest ponownie symulowany po umożliwieniu pokarmowi przejścia przez żołądek i przewód pokarmowy. Spowoduje to skurczenie żołądka i zmniejszenie ryzyka narażenia na promieniowanie podczas radioterapii guzów górnej części jamy brzusznej. W przypadkach, gdy sam żołądek lub pęcherz moczowy są celami promieniowania, mogą być celowo rozdęte lub opróżnione w celu optymalizacji dystrybucji dawki.

W niektórych przypadkach guz nie jest odpowiednio lub wiarygodnie uwidoczniony w tomografii komputerowej, ale może być dokładniej zidentyfikowany za pomocą rezonansu magnetycznego lub skanu PET. W takich przypadkach skany PET lub MRI są wykorzystywane jako uzupełnienie danych z tomografii komputerowej, ponieważ te ostatnie są nadal wymagane do obliczenia dawki. Osiąga się to poprzez rejestrację obrazów MRI i PET w obrazach CT w celu zaplanowania terapii. Skany MRI często zapewniają znacznie większy kontrast wizualny i wyższą rozdzielczość niż tomografia komputerowa, co może być korzystne w identyfikacji cienkich granic tkanek miękkich guza, takich jak te w mózgu lub wątrobie. PET zapewnia funkcjonalny wgląd w rozkład znakowanych radioaktywnie cząsteczek znacznikowych wstrzykniętych pacjentowi.

Niektóre guzy powstają w obszarach klatki piersiowej lub brzucha, gdzie mogą się znacznie przesuwać wraz z oddychaniem. Aby uwzględnić ten ruch w celu zapewnienia dokładności promieniowania, można użyć 4-wymiarowej tomografii komputerowej, rodzaju obrazowania CT w trybie filmowym, do uchwycenia anatomii pacjenta 3D, która zmienia się w czasie podczas oddychania. W przypadku niektórych celów klatki piersiowej i jamy brzusznej podczas terapii można zastosować pasy uciskowe lub inne środki łagodzące ruch, aby ograniczyć ruch i ograniczyć niepewność co do lokalizacji guza⁴⁵.

Po symulowaniu pacjenta pod kątem leczenia, opracowywany jest spersonalizowany plan leczenia z uwzględnieniem histologii nowotworu, lokalizacji guza i cech anatomicznych, które wpływają na optymalną konfigurację wiązek promieniowania, typów cząstek, energii i poziomów dawek dla każdego pacjenta. Dla każdego pacjenta zespół kliniczny wstępnie rozważa szereg podstawowych pytań w celu opracowania optymalnego planu leczenia. Jako punkt wyjścia należy wybrać najbardziej odpowiednią formę promieniowania. Dostępne opcje obejmują fotony, elektrony lub protony. Zwykle po tym następuje wybór kąta wiązki (kątów) dostarczania promieniowania. Większość aparatów RT jest wyposażona w zrobotyzowany stół do pozycjonowania pacjenta i obrotową suwnicę, które umożliwiają kierowanie wiązek RT w stronę pacjenta pod praktycznie dowolnym kątem. Decyzja polega na znalezieniu ścieżki, która najskuteczniej uderzy w cel z RT i najlepiej ominie nie-cele, które mogą znajdować się na drodze wybranych wiązek. W niektórych przypadkach kąty wiązki są określane przez sam system planowania po wprowadzeniu celów promieniowania dla guzów i normalnych tkanek. Proces ten jest określany jako "planowanie odwrotne" i często odbywa się w przypadku IMRT, który polega na modulowaniu intensywności wielu przychodzących wiązek promieniowania w sposób zależny od czasu, który zapewnia jednolitą dawkę docelową, ale może prowadzić do wysoce niejednorodnej dawki poza celem. Chociaż zarówno terapia fotonowa, jak i protonowa może być modulowana intensywnością, planowanie odwrotne jest wykorzystywane głównie w IMRT opartym na fotonach. Jeśli mają być stosowane stałe wiązki promieniowania, niestandardowe metalowe kolimatory mogą być wytwarzane tak, aby dopasować kształt wiązki promieniowania do kształtu guza.

Jeśli zostanie wybrana terapia protonowa, należy podjąć późniejszą decyzję dotyczącą zastosowania technik pasywnego rozpraszania lub PBS. W przypadku PBS wymagana jest dodatkowa decyzja dotycząca stosowania strategii MFO lub optymalizacji jednopolowej/jednopolowej dawki jednolitej (SFO/SFUD). W zabiegach MFO do leczenia guza podczas każdej frakcji wymaganych jest wiele wiązek, ponieważ każda wiązka jest skierowana tylko na część celu. Natomiast w przypadku planów SFO każda wiązka obejmuje cały cel. MFO jest często preferowane w przypadku guzów w pobliżu krytycznej struktury (np. Guz mózgu w pobliżu nerwu wzrokowego), gdzie różne kąty wiązki mogą być korzystne dla kształtowania dawki promieniowania. Strategie MFO zapewniają również, że wszystkie wiązki/punkty promieniowania nie "kończą zakresu" w tym samym obszarze, w którym dawka może być nieoczekiwanie wysoka z powodu efektu szczytu Bragga. Z drugiej strony, SFO jest preferowany w przypadku celów znajdujących się w pobliżu obszarów niepewności anatomicznej, takich jak prostata, która może się poruszać z powodu różnicowego wypełnienia pęcherza moczowego i odbytnicy. SFO zapewnia zwiększoną odporność na zmiany dawki spowodowane różnicami anatomicznymi.

Po ustaleniu podstawowej strategii planowania, następna faza planowania leczenia zazwyczaj obejmuje matematyczną optymalizację pól promieniowania. Energia, intensywność i rozkład przestrzenny (przestrzennie zmienny strumień) przychodzącego promieniowania są zazwyczaj parametrami swobodnymi w optymalizacji. Wraz z dużą reprezentacją matrycy 3D anatomii pacjenta za pomocą tomografii komputerowej, te swobodne zmienne prowadzą do bardzo dużego rozmiaru problemu i odpowiadających mu dużych matryc optymalizacyjnych (np. należy wziąć pod uwagę tysiące wartości CT i tysiące możliwych intensywności wiązki). Macierze te są ujęte w Funkcję Celu, która jest matematycznym sformułowaniem "celu planowania leczenia". Jak wspomniano powyżej, priorytetem są cele leczenia, aby po pierwsze osiągnąć przepisaną dawkę do celu, a po drugie, aby osiągnąć jak najniższą dawkę dla normalnych tkanek. Aby zminimalizować tę funkcję celu, wymagana jest duża moc obliczeniowa do szybkiego wykonywania obliczeń transportu RT, które wypełniają macierze, a metody optymalizacji numerycznej, takie jak algorytmy wyszukiwania gradientowego, są używane do szybkiego wyszukiwania lokalnych minimów w funkcji. Te minima odpowiadają optymalnym planom leczenia dla każdego pacjenta. Rola komputerów w planowaniu leczenia jest nie do przecenienia. Nowoczesna radioterapia i radiologia diagnostyczna nie byłyby możliwe bez postępu komputerowego ostatnich trzech dekad.

Ostatnim etapem jest przegląd zoptymalizowanego planu leczenia przez zespół medyczny (lekarza, dozymetrę i fizyka). W wielu przypadkach plan może być dalej dostosowywany lub ponownie optymalizowany z różnymi celami w celu poprawy ogólnej jakości. Gdy plan zostanie uznany za optymalny, parametry techniczne planu są przeglądane przez fizyka i przekazywane do maszyny dostarczającej leczenie.

W wielu przypadkach pacjent wraca na wiele frakcji zabiegowych (sesji), często co dzień powszedni przez kilka tygodni. Frakcjonowanie wielodniowe może nasilić ostre skutki uboczne wywołane promieniowaniem, ale może zmniejszyć potencjalne późne, poważniejsze skutki uboczne RT w porównaniu z leczeniem pojedynczą frakcją¹². Podejścia wielofrakcyjne są optymalne w przypadku guzów, które szybko się dzielą lub nie są w stanie naprawić subletalnych uszkodzeń spowodowanych RT. Zależy to jednak od dokładnego miejsca leczenia i wrażliwości pobliskich normalnych tkanek. Ponieważ celem radioterapii jest podanie tego samego zabiegu podczas każdej frakcji, nawet kilka milimetrów ruchu lub niepewność w pozycji pacjenta może doprowadzić do pogorszenia planu leczenia terapii cząsteczkowej. Z tego powodu pokładowe systemy naprowadzania obrazu mają ogromne znaczenie podczas wielofrakcyjnego RT. W tym celu dostępne są kamery rentgenowskie, tomografia komputerowa wiązką stożkową lub optyczne, laserowe skanery powierzchniowe. Urządzenia te umożliwiają radioterapię sterowaną obrazem (IGRT) poprzez obrazowanie anatomicznych punktów orientacyjnych, celów nowotworowych lub zastępczych nieprzezroczystych radioaktywnie markerów powierniczych. Obrazy IGRT są porównywane z oryginalnymi skanami symulacyjnymi i w razie potrzeby dostosowywane przed każdą frakcją promieniowania.

Pomimo przewagi skończonego zakresu terapii protonowej, który ogranicza dawkę wyjściową, precyzja przewidywania zakresu zwykle obserwowana w planowaniu leczenia jest rzędu kilku milimetrów. Dokładna utrata energii w różnych tkankach pacjenta jest niepewna, po pierwsze, ponieważ dokładne składniki molekularne tkanki są niejednoznaczne, a po drugie, ponieważ anatomia pacjenta zmienia się w czasie, zarówno w krótkich skalach czasowych (np . oddychanie), jak i dłuższych (np. utrata masy ciała, zmniejszenie guza, normalne zmiany anatomiczne). Aby rozwiązać tę niepewność, do objętości docelowej dodaje się "margines dystalny", który jest dodatkowym marginesem normalnej tkanki tuż poza maksymalną głębokością guza. Taki margines zapewnia, że nawet przy niepewności w przewidywaniu zakresu, cała głębokość guza będzie traktowana z dużą pewnością. Niestety, normalny margines tkankowy może w rezultacie być narażony na pełną dawkę RT, co może potencjalnie prowadzić do znaczących skutków ubocznych RT w tej tkance. W przeciwieństwie do tego, ponieważ fotony nie zatrzymują się, ale raczej opuszczają cel, taki dystalny margines nie jest potrzebny, aby skompensować niepewność zakresu. Margines geometryczny jest nadal stosowany w terapii fotonowej w celu rozwiązania problemu niepewności położenia celu, ale fotony są znacznie mniej wrażliwe niż protony na dokładny stan tkanek pacjenta znajdujących się przed celem. W związku z tym wymagany margines może być czasami mniejszy dla fotonów niż protonów. Można to zrozumieć, biorąc pod uwagę, że protony podlegają ciągłym stratom energii w tkankach, co znacznie wpływa na położenie ich zasięgu, podczas gdy fotony są nienaładowane i swobodnie przemieszczają się w pustej przestrzeni między atomami i ich orbitalami, z wyjątkiem rzadkich zderzeń z elektronami lub jądrami. Duże różnice gęstości w tkankach, np. obiektach metalowych lub jamach powietrznych, nadal jednak wpływają na dawkę fotonów, a także na dawkę protonów, ale w mniejszym stopniu.

Ostatnia i istotna niepewność dotyczy skuteczności radiobiologicznej (RBE) różnych form promieniowania. RBE jest stosunkiem dawek dla typu promieniowania referencyjnego i typu promieniowania testowego, pod warunkiem, że oba rodzaje promieniowania wywołują ten sam efekt biologiczny. Im wyższy RBE, tym bardziej szkodliwe jest promieniowanie na jednostkę energii depozycji w tkance. Współczynnik RBE jest zdefiniowany w odniesieniu do promieniowania fotonowego. Pomimo tego prostego opisu, w rzeczywistości istnieje duża niepewność co do wartości RBE dla naładowanych cząstek, a nie dla fotonów. Różnice w przestrzennych rozkładach dawek między fotonami a cząstkami naładowanymi w skali mikrometrycznej i nanometrowej prowadzą do różnic w efekcie biologicznym, nawet jeśli dawki makroskopowe są identyczne. Można to zrozumieć, badając przestrzenne wzorce uszkodzeń DNA po ekspozycji na naładowane cząstki o różnych dawkach i różnych energiach kinetycznych. Różne energie kinetyczne oraz różne ładunki protonów (+1) i jonów węgla (+6) prowadzą do różnic w przenoszeniu energii na różnych głębokościach u pacjenta, podczas gdy w przypadku fotonów transfer energii jest porównywalnie niższy, a także bardziej jednorodny w całym ciele pacjenta. Chociaż teoretycznie jest to zrozumiałe, w społeczności onkologicznej zajmującej się radioterapią toczy się poważna debata na temat możliwości dokładnego przewidywania takich skutków biologicznych. W przypadku terapii jonami węgla nie ma zgody co do tego, jak najlepiej modelować te efekty biologiczne, chociaż panuje zgoda co do tego, że takie efekty muszą być modelowane, aby zapewnić terapię. W przypadku protonów większość ośrodków klinicznych planuje obecnie terapię bez wyraźnego modelowania efektów RBE, z wyjątkiem stosowania stałego współczynnika korekcyjnego 1,1, ale prawdopodobnie zmieni się to w najbliższej przyszłości, ponieważ nowe komercyjne systemy planowania leczenia zaczynają zawierać narzędzia oprogramowania do modelowania biologicznego do modelowania RBE terapii protonowej.

Wraz z zakończeniem randomizowanych badań, w tym RADCOMP, PARTIQoL i RTOG 1308, powinniśmy uzyskać bardziej konkretne odpowiedzi na pytanie, które formy promieniowania mogą być lepsze odpowiednio w przypadku raka piersi, prostaty i płuc. Planowane są podobne badania w innych miejscach chorobowych, które mogą pomóc w lepszym określeniu najlepszej metody leczenia tych typów nowotworów. Jednak istnieją już wystarczające dane, aby sugerować wyższość protonów w niektórych warunkach, szczególnie w populacji pediatrycznej, gdzie znaczne oszczędzanie normalnych tkanek może znacznie zmniejszyć zachorowalność na toksyczność, w tym wtórne nowotwory złośliwe.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Cyklotron z wiązką protonów i system dostarczania bramowy	Varian	N/A	Pozwala na generowanie i dostarczanie protonów do radioterapii
kVUE One Proton Couch Top	Qfix	RT-4551KV-03	Umożliwia umieszczenie pacjenta w symulatorze tomografii komputerowej do radioterapii
możliwością skanowania 4D	GE	N/A	Umożliwia symulację CT do planowania promieniowania
100" x 70" Qfix VacQfix Poduszka	Qfix	RT-4517-10070F30	Unieruchamia pacjenta w celu bardziej precyzyjnego dostarczania promieniowania
Pianka Timo Podparcie głowy	Qfix	RT-4490-F	Zapewnia minimalizację ruchów głowy podczas radioterapii
3 Markery lokalizacji CT	Beekley Medical	REF 211	Zapewnia zgodność markerów zewnętrznych i wewnętrznej anatomii pacjenta na podstawie symulacji CT
VacQfix Indexer	Qfix	RT-4517-IND01	Zapewnia, że umieszczenie poduszki VacQfix jest powtarzalne dla każdego leczenia radioterapią
Oprogramowanie do planowania radioterapii	Raystation	N/A	Pozwala na spersonalizowane planowanie radioterapii dla każdego guza z solidną optymalizacją i optymalizacją wielokryterialną
Kompensator zasięgu protonów	. Dziesiętny	RC-AC 1018	Dostosowuje zakres wiązki protonów, aby uzyskać dystalną zgodność dawki
Proton Beam Aperture	. Dziesiętny	AP-BR 1800	Kształtuje obszar leczenia wiązką protonów
Przesuwnik zakresu protonów	. Dziesiętny	RS-AC 1018	Reguluje głębokość penetracji tkanki wiązki protonów
Balon dorektalny	Radiadyne	ILG-90F	Zapewnia równomierne wypełnienie odbytnicy i ułożenie prostaty