Artykuł metodologiczny

Niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego w modelu niedrożności/reperfuzji wieńcowej z zamkniętą klatką piersiową u świń miniaturowych i landrace

9.5K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/61901

⸱

17 kwietnia 2021

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Semmelweis University, 2Pharmahungary Group, 3Diagnostic, Radiation Oncology, Research and Teaching Center, Moritz Kaposi Somogy County Teaching Hospital, 4Faculty of Agricultural and Environmental Sciences, Kaposvar University, 5Heart and Vascular Center, Semmelweis University, 6Quark Pharmaceuticals, Inc, 7Heart Institute, Medical School, University of Pécs

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

Ogólnym celem obecnego badania jest przedstawienie technik indukcji zawału mięśnia sercowego (MI) i niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego (post-MI HF) u dorosłych miniświnek z Getyngi z zamkniętą klatką piersiową oraz charakterystyka modelu post-MI HF u miniświnek z Getyngi w porównaniu do świń rasy Landrace.

Streszczenie

Rozwój niewydolności serca jest najpotężniejszym predyktorem długoterminowej śmiertelności u pacjentów, którzy przeżyli ostry zawał mięśnia sercowego (MI). Istnieje niezaspokojona potrzeba kliniczna w zakresie zapobiegania i leczenia niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego (post-MI HF). Klinicznie istotne modele świń post-MI HF są warunkiem wstępnym dla końcowych badań potwierdzających słuszność koncepcji przed przystąpieniem do badań klinicznych w zakresie opracowywania leków i wyrobów medycznych.

Tutaj naszym celem było scharakteryzowanie modelu świńskiego zawału mięśnia sercowego u dorosłych świń z Getyngi z zamkniętą klatką piersiową z długoterminową obserwacją, w tym seryjnym rezonansem magnetycznym serca (CMRI) i porównanie go z powszechnie stosowanym modelem świni Landrace.

MI było wywołane przez wewnątrzświetlne zamknięcie balonowe lewej przedniej przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej przez 120 min u świń z Getyngi i przez 90 minut u świń Landrace, po czym nastąpiła reperfuzja. CMRI wykonano w celu oceny morfologii i funkcji serca na początku badania u obu ras oraz odpowiednio w wieku 3 i 6 miesięcy u świnek miniaturowych z Getyngi oraz po 2 miesiącach u świń rasy Landrace.

Rozmiary blizn były porównywalne u obu ras, ale MI spowodowało znaczny spadek frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) tylko u świnek z Getyngi, podczas gdy świnie Landrace nie wykazały zmniejszenia LVEF. Frakcja wyrzutowa prawej komory (RV) wzrosła u obu ras pomimo znikomych rozmiarów blizn RV. W przeciwieństwie do znacznego wzrostu masy końca rozkurczowej lewej komory (LVED) u świń rasy Landrace po 2 miesiącach, miniświnie z Getyngi wykazały niewielki wzrost masy LVED dopiero po 6 miesiącach.

Podsumowując, jest to pierwsza charakterystyka post-MI HF u minipigów z Getyngi w porównaniu do świń Landrace, pokazująca, że model minipig Göttingen odzwierciedla parametry post-MI HF porównywalne do ludzkiej patologii. Dochodzimy do wniosku, że model świnki minipigowej z Getyngi jest lepszy od modelu świni Landrace w celu zbadania rozwoju niewydolności mięśnia sercowego po zawale mięśnia sercowego.

Wprowadzenie

Pomimo malejącej śmiertelności z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego (MI), częstość występowania niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego (post-MI HF) nie zmieniła się z upływem czasu1. Niewydolność serca (HF) jest jednym z najsilniejszych predyktorów zgonu u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego2. Do tej pory terapia reperfuzyjna jest jedyną dostępną opcją leczenia mającą na celu ograniczenie rozmiaru zawału mięśnia sercowego i zmniejszenie ryzyka kolejnego HF3,4,5. Niewydolność serca i inne powikłania mogą wystąpić w wyniku uszkodzenia reperfuzyjnego; W związku z tym nadal istnieje niezaspokojona potrzeba opracowania terapii kardioprotetycznych wykraczających poza szybką reperfuzję6,7,8. Opisano liczne terapie kardioprotekcyjne skuteczne nawet w dużych modelach zwierzęcych, ale tylko zdalne warunkowanie niedokrwienne (RIC) wydawało się poprawiać wyniki kliniczne post-MI HF w małym badaniu klinicznym9. Jednak ten zachęcający wynik dotyczący skuteczności RIC został zakwestionowany w pojedynczym ślepym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu (CONDI-2/ERIC-PPCI) przeprowadzonym w 33 ośrodkach w całej Europie u pacjentów ze STEMI, w którym RIC nie poprawił wyników klinicznych10. Potencjalną przyczyną nieudanej translacji danych przedklinicznych może być użycie nieoptymalnych modeli zwierzęcych po MI HF o niskim znaczeniu klinicznym11.

Sercowo-naczyniowa (pato)morfologia i (pato)fizjologia modeli świń przypominają warunki ludzkie; dlatego jest szeroko stosowana i akceptowana w translacyjnych badaniach sercowo-naczyniowych12,13,14. Rasy świń wykorzystywane w badaniach sercowo-naczyniowych należą do bardzo zróżnicowanych gatunków świń domowych (Sus scrofa domestica), które obejmują świnie różniące się wielkością, wyglądem i pochodzeniem genetycznym15,16. Chociaż post-MI HF było szeroko badane na świniach, nie opublikowano żadnego badania mającego na celu scharakteryzowanie i porównanie wpływu MI na wynik post-MI HF u świń Landrace i minipigów Getynga. Intensywne tempo wzrostu świń rasy Landrace może wpływać na wyniki morfofunkcjonalne serca; jednak miniświnie z Getyngi o ograniczonych wzorcach wzrostu mogą przezwyciężyć te obawy i mogą służyć jako wykonalny model dla długoterminowej obserwacji w ocenie niewydolności mięśnia sercowego po zawale mięśnia sercowego. Ponadto wytyczne dotyczące znaczenia rygoru i odtwarzalności w badaniach przedklinicznych dotyczących kardioprotekcji zalecają stosowanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego serca (CMRI) jako klinicznie istotnego modelu pomiaru funkcji komór u świń12.

Aby przeanalizować naukowe zainteresowanie post-MI HF u świń, przeprowadziliśmy wyszukiwanie literatury na PubMed, używając następującego ciągu wyszukiwania: "(świnia OR świnia OR świnia OR świnia LUB sus-scrofa LUB mini-świnia LUB miniaturowa świnia LUB miniaturowa świnia) AND (zawał* OR ischem* OR ischaem* OR reperfus*) AND (serce OR cardi* OR miocard*) ORAZ (LAD LUB lewostronny* LUB LCX LUB LEWO-OBWODOWY LUB RCA) ORAZ (niewydolność serca LUB lvef OR frakcja wyrzutowa OR rozmiar zawału OR rozmiar zawału)" i stwierdzono, że modele niedokrwienia/reperfuzji serca u świń są często wykorzystywane do badania MIU i post-MI HF, ale tylko 17% (71 z 425 artykułów) badań dotyczyło świnek miniaturowych, a 7% (30 z 425 artykułów) używało świnek miniaturowych z Getyngi. Tylko w około 1% (5 z 425) badań wykorzystano miniświnie z Getyngi i klinicznie istotne protokoły z długoterminową obserwacją (1-9 miesięcy reperfuzji) i CMRI do analizy czynności serca. Niewielka liczba badań istotnych klinicznie podkreśla lukę translacyjną między badaniami podstawowymi a badaniami klinicznymi. W związku z tym konieczna jest kompleksowa charakterystyka modeli post-MI HF z zamkniętą klatką piersiową u świń miniaturowych z Getyngi i świń rasy Landrace z powtórną oceną funkcji i anatomii lewej i prawej komory za pomocą CMRI podczas długoterminowej obserwacji. W tym miejscu naszym celem było skupienie się na technicznej wykonalności i znaczeniu klinicznym dwóch modeli post-MI HF w celu opisania standaryzowanych i powtarzalnych protokołów eksperymentalnych dla badań post-MI HF, które można wykorzystać do oceny kardioprotekcyjnych terapii lekami i / lub wyrobami medycznymi.

Niniejsze badanie jest pierwszym w literaturze, które charakteryzuje klinicznie istotny model post-MI HF przy użyciu dorosłych miniświnek z Getyngi i porównuje morfologiczne i sercowe parametry funkcjonalne lewej i prawej komory z parametrami młodocianych świń Landrace.

Protokół

13 zdrowych i dojrzałych płciowo samic miniswini rasy Göttingen (wiek od 12 do 14 miesięcy) oraz 10 zdrowych i niedojrzałych płciowo samic świń rasy Landrace (wiek od 2 do 3 miesięcy) zakwaterowano w boksach dla świń zgodnych z zaleceniami dotyczącymi rozmiarów zawartymi w najnowszym Guide for the Care and Use of Laboratory Animals DHEW oraz Wytycznych UE 63/2010. Zwierzęta nie były sterylizowane. Temperatura w pomieszczeniach dla zwierząt była kontrolowana, a zwierzęta utrzymywano w 12-godzinnym cyklu światło/ciemność w warunkach wolnych od szkodników. Żywienie ad libitum prowadzi do nadmiernego przyrostu masy ciała zarówno u miniswini Göttingen, jak i u świń Landrace, dlatego zwierzęta obu ras karmiono według ograniczonego schematu żywieniowego. Miniswinie Göttingen wprowadzono na dietę ograniczoną już w momencie przybycia do ośrodka zwierzęcego i utrzymywano ją przez cały czas trwania badania. W ciągu pierwszych 2 dni, zgodnie z wytycznymi „Taking good care of Ellegaard Göttingen Minipigs” (data rewizji: 13 marca 2013 r.), dwa razy dziennie podawano paszę Special Diet Services pig chow w ilości 180-220 g/posiłek/zwierzę. Między 3. a 12. dniem zwierzęta karmiono w proporcji 50% Special Diet Services pig chow i 50% diety utrzymaniowej dla miniswini. Od 14. dnia aż do zakończenia badania zwierzęta otrzymywały dietę utrzymaniową dla miniswini. Świnie Landrace otrzymywały paszę dla loch w ciąży w ilości 1,5% masy ciała, podawaną dwa razy dziennie zgodnie z PIC Wean to Finish Manual 2008 i 2013. Wszystkie zwierzęta otrzymywały paszę wydawaną indywidualnie, a pobór paszy był monitorowany, aby uniknąć konkurencji o pokarm. Zwierzęta z trudnościami w przyjmowaniu pokarmu były karmione indywidualnie przy pomocy personelu opiekuńczego. Wszystkie zwierzęta miały dostęp do wody z kranu ad libitum. Protokół eksperymentalny HF po MI u miniswini Göttingen oraz u świń Landrace przedstawiono na Rysunku 1.

figure-protocol-1
Rysunek 1Protokół eksperymentalny dla niewydolności serca indukowanej zawałem mięśnia sercowego u świń rasy Landrace oraz minishwi rasy Göttingen. CMRI – rezonans magnetyczny serca. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

1. Wyjściowe CMRI

  1. Odbierz pokarm zwierzętom co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem znieczulenia, zapewniając im jednak dostęp do wody w celu zapobiegania odwodnieniu.
  2. Znieczulenie
    1. Wprowadzić zwierzęta w stan znieczulenia za pomocą chlorowodorku ketaminy (12 mg/kg), ksylazyny (1 mg/kg) i atropiny (0,04 mg/kg), podając preparaty w formie zastrzyku domięśniowego w okolicę szyi.
    2. Zmierz masę ciała i długość zwierząt. Formuły obliczania powierzchni ciała (BSA) zostały opisane przez Itoka i współpracowników dla miniaturowych świń rasy Göttingen (BSA [m2] = (7.98 × masa ciała [kg]2/3)/100)17 oraz przez Swindle i wsp. dla świń rasy Landrace (BSA [m2] = (7.34 × masa ciała [kg]0.656)/100)18.
    3. Zaintubuj zwierzęta, utrzymując znieczulenie izofluranem (2% izofluranu, 2 L/min tlenu). Rozmiar rurki endotrachealnej zależy od indywidualnych cech anatomicznych każdego zwierzęcia i mieści się w zakresie od 6,0 do 7,5 mm.
    4. Kaniuluj żyłę uszną za pomocą igły 18 G i rozpocznij podawanie 5% glukozy w roztworze Ringera (1 l/h).
  3. CMRI (magnetyczny rezonans obrazowy serca)
    1. Przenieś zwierzę do pracowni CMRI i podaj dożylnie 0,4–0,5 mg/kg besylanu atrakurium. Besylan atrakurium jest niedepolaryzującym lekiem rozluźniającym mięśnie szkieletowe, stosowanym w celu uniknięcia artefaktów oddechowych podczas pomiarów CMRI. Rozpocznij wentylację z nadciśnieniem (częstotliwość 16/min, objętość 350 ml, 25–30 mmHg ciśnienia dodatniego).
    2. Umieść zwierzęta w pozycji na plecach. Na klatce piersiowej umieść cewki elastyczne, a w łóżku do CMRI cewki 32-kanałowe. Wykonaj rezonans magnetyczny serca bez kontrastu za pomocą skanera 1,5T, wykorzystując cewkę fazową oraz system wektorowego elektrokardiogramu (EKG) w celu oceny funkcji i morfologii serca (frakcja wyrzutowa (EF), rzut serca (CO), wymiary jam i ścian). Uzyskaj obrazy cine MRI, stosując technikę cine MRI z wolną precesją w stanie ustalonym (steady-state free precession) z retrospektywną synchronizacją z EKG, w widokach krótkiej i długiej osi serca, przy czasie echa 1,2 ms, czasie repetycji 40 ms, kącie odchylenia 50 stopni oraz 300 pole widzenia mm, grubość warstwy 8 mm oraz macierz obrazu co najmniej 256x256.
    3. Ilościowo określ objętości końcoworozkurczowe (LVEDV i RVEDV) oraz końcowoskurczowe (LVESV i RVESV) lewej i prawej komory, objętości wyrzutowe (LVSV i RVSV), frakcje wyrzutowe (LVEF i RVEF) oraz masy komór poprzez manualną planimetrię obrazów cine w osi krótkiej w fazie końcoworozkurczowej (masa LVED) i końcowoskurczowej (masa RVED). Ilościowo określ objętość lewego przedsionka za pomocą obrysowywania na obrazach cine w rzucie dwu- i czterojamowym. Skoryguj objętości lewego przedsionka względem BSA, aby uzyskać wskaźnik objętości lewego przedsionka do powierzchni ciała (LAVi). Oceń występowanie obrzęku płuc na obrazach lokalizacyjnych.
    4. Do obliczenia wskaźnika sercowego (CI) należy wykorzystać powierzchnię ciała (BSA) oraz rzut serca.
    5. Zakończ znieczulenie poprzez odstawienie izofluranu. Po powrocie oddechu spontanicznego przeprowadź ekstubację zwierzęcia, usuń kaniulę dożylną i umieść je z powrotem w klatce.

2. Premedykacja, dostęp naczyniowy i okluzja tętnicy wieńcowej

  1. Premedykacja
    1. Na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym podać doustnie 500 mg kwasu acetylosalicylowego i 300 mg klopidogrelu.
    2. W dniu okluzji tętnicy wieńcowej podać domięśniowo leki przeciwbólowe (meloksykam 0,4 mg/kg masy ciała) oraz koktajl antybiotyków (benzylo-penicylina-procaina (24,8 mg/mL), benzylo-penicylina-benzatyna (83,6 mg/mL), siarczan dihydrostreptomycyny (156,3 mg/mL), 3 mL/50 kg masy cia).
    3. Powtórzyć kroki opisane w sekcjach 1.2.1-1.2.4.
    4. Do wyrównywania płynów i podawania leków użyć kaniuli w żyle usznej. W celu zapobiegania tachykardii komorowej (VT) i migotaniu komór (VF), co 30 min przez całą procedurę podawać do żyły usznej 1g siarczanu magnezu.
  2. Dostęp naczyniowy
    1. Umieścić zwierzę na stole operacyjnym, unieruchomić kończyny i zastosować kliny, aby ustabilizować zwierzę w pozycji na plecach.
    2. Zdezynfekować miejsce operacyjne powidonem z jodkiem. Pole operacyjne znajduje się wokół fałdy skórnej między mięśniem smukłym a mięśniem krawieckim.
    3. Usunąć owłosienie w miejscu operacyjnym za pomocą brzytwy.
    4. Umieścić elektrody EKG powierzchniowego w trójkącie Einhovena. Trójkąt ten tworzą dwie kończyny przednie oraz lewa kończyna tylna; elektrody umieszcza się na kończynach.
    5. Rozpocząć wentylację z nadciśnieniem (częstotliwość 16/min, objętość 350 mL, nadciśnienie 25-30 mmHg).
    6. Odizolować zdezynfekowany obszar operacyjny za pomocą obłożenia chirurgicznego.
    7. Dostęp do regionu udowego wykonać zgodnie z opisem K. S. Ettrupa i wsp.19. W skrócie: wykonać nacięcie podłużne skóry między mięśniem smukłym a krawieckim. Oddzielić tkankę podskórną i powięź. Wyizolować tętnicę udową i założyć dwa szwy chirurgiczne poniżej niej, aby kontrolować krwawienie.
    8. Punktować i kaniulować tętnicę udową wprowadzaczem 6F-ACT, stosując technikę Seldingera20,21.
    9. Przymocować osłonkę do skóry.
    10. Wykorzystać tętnicę do pobierania krwi na dalsze analizy biochemiczne.
    11. Podać 5000 IU heparyny przez osłonkę udową, aby zapewnić odpowiednią przeciwkrzepliwość i zapobiec zakrzepicy podczas interwencji chirurgicznej. Co 60 min w trakcie procedury podawać ponownie 2500 IU heparyny. Zwierzęta otrzymały łącznie około 370-440 IU/kg heparyny podczas całej interwencji.
    12. Przyłączyć czujnik ciśnienia do naczynia udowego, aby monitorować ciśnienie tętnicze krwi przez cały czas trwania zabiegu.
    13. W celu kalibracji ciśnienia umieścić system rejestracji ciśnienia na poziomie serca każdego zwierzęcia. Po usunięciu pęcherzyków powietrza przeprowadzić kalibrację zera ciśnienia, otwierając kranik trójdrożny w kierunku wolnego powietrza.
  3. Okluzja tętnicy wieńcowej, reperfuzja i wewnątrzwieńcowe podawanie leków
    1. Należy pamiętać, że interwencja ta powinna być przeprowadzona wyłącznie przez przeszkolonego kardiologa interwencyjnego. Przez osłonkę udową wprowadzić i przesunąć drut prowadzący do łuku aorty, a następnie wprowadzić cewnik prowadzący 5F nad drutem. Najpierw przesunąć drut prowadzący, aby w sposób nieurazowy zbliżyć się do pierścienia aorty. Wykonać głęboką intubację za pomocą cienkiego cewnika prowadzącego 5F, aby uniknąć znacznego utrudnienia przepływu krwi.
    2. Ustawić fluoroskop w pozycji przednio-tylnej.
    3. Upewnić się, że w cewniku nie ma zakrzepów ani pęcherzyków powietrza, aspirując za pomocą strzykawki podłączonej do cewnika co najmniej 5 mL krwi (objętość cewnika).
    4. Podłączyć zewnętrzną część cewnika do strzykawki wypełnionej środkiem kontrastowym (iobitridol 1,1 mL/50 kg masy ciała).
    5. Dbać o to, aby strzykawka była trzymana wysoko, aby zapobiec infuzji pęcherzyków powietrza do tętnicy wieńcowej.
    6. W celu wykonania angiografii wyjściowej, osobno intubować i selektywnie wypełnić środkiem kontrastowym ujścia prawej tętnicy wieńcowej oraz lewej tętnicy wieńcowej głównej. Więcej szczegółów technicznych znajduje się w podręcznikach do cewnikowania20,21.
    7. Po angiografii wyjściowej przeprowadzić ocenę w skali BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index). Każdej z tętnic końcowych (część końcowa lewej tętnicy zstępującej przedniej, lewej tętnicy okalającej i prawej tętnicy wieńcowej, a także gałąź łącząca, diagonalne, brzuszne marginalne, tylna zstępująca i gałęzie tylnoboczne) przypisuje się wartość na podstawie ich długości i kalibru zgodnie z określonymi kryteriami22,23. Wartość 0 oznacza niemal nieistotną wielkość naczynia. Z kolei wartość 3 definiuje tętnicę o dużym rozmiarze, której długość stanowi dwie trzecie odległości między podstawą a wierzchołkiem serca. Nie uwzględniać marginalnych tętnic prawej komory ani gałęzi przegrodowych tylnej tętnicy zstępującej.
      1. Obliczyć końcowy wynik BARI (% zagrożonej lewej komory), dzieląc całkowitą wartość dla tętnicy związanej z zawałem przez całkowite wartości wszystkich tętnic (Rycina 2A-D) zaopatrujących LV. Wybrać miejsce okluzji w lewej tętnicy zstępującej przedniej (LAD) tak, aby uzyskać około 25-30% zagrożonego mięśnia sercowego w ocenie skali BARI.
    8. Wprowadzić drut prowadzący do przezskórnej transluminalnej angioplastyki wieńcowej (PTCA) przez cewnik prowadzący. Upozycjonować go dystalnie względem planowanego miejsca okluzji pod kontrolą fluoroskopową i sprawdzić w angiografii występowanie potencjalnych powikłań (np. rozwarstwienia tętnicy wieńcowej, perforacji).
    9. Określić szacunkowo optymalną wielkość balonu na podstawie średnicy tętnicy wieńcowej.
    10. Umieścić cewnik balonowy (średnica balonu 2,5 mm, długość balonu 12 mm) nad drutem PTCA i przesunąć go do planowanej pozycji.
    11. Wypełnić balon środkiem kontrastowym i sprawdzić pozycję cewnika balonowego w angiografii.
    12. Nadmuchać balon poniżej ciśnienia nominalnego (7-9 atmosfer), aby uzyskać tzw. „soft touch” (delikatne dotknięcie) między ścianą boczną balonu a powierzchnią naczynia. „Soft-touch” definiuje się jako oddziaływanie ściany bocznej balonu wystarczające do zamknięcia naczynia bez powodowania uszkodzenia jego ściany.
    13. Potwierdzić okluzję (TIMI 0) w angiografii poprzez wizualizację zatrzymania przepływu kontrastu. Pozostawić drut prowadzący oraz balon w miejscu, a cewnik prowadzący wycofać z ujścia tętnicy wieńcowej, aby uniknąć rozlanej niedokrwienności serca.
    14. Przymocować instrumenty do obłożenia chirurgicznego, aby zapobiec przemieszczeniu balonu wewnątrzwieńcowego.
    15. Zarejestrować i udokumentować w EKG objaw okluzji w postaci uniesienia odcinka ST.
    16. Przez całą procedurę uważnie monitorować parametry życiowe, częstość akcji serca (HR), ciśnienie krwi, temperaturę wewnętrzną za pomocą sondy rektalnej oraz pulsoksymetrię.
    17. Przykryć zwierzę urządzeniem grzewczym w celu utrzymania temperatury wewnętrznej.
    18. W przypadku wystąpienia VT bez tętna lub VF, podać 1 g siarczanu magnezu w bolusie dożylnym i natychmiast rozpocząć uciskanie klatki piersiowej z częstotliwością 100/min. Zastosować wstrząs DC 300J oraz lidokainę 2-4 mg/kg w bolusie dożylnym. Asystolię leczyć podając 1 mg epinefryny w bolusie dożylnym.
    19. Sprawdzać ciśnienie w balonie co 30 min podczas okluzji wieńcowej. Jeśli spadek ciśnienia w balonie przekroczy 0,5 bar, przywrócić je do wartości początkowych.
    20. Wykonać angiografię tuż przed zakończeniem okluzji wieńcowej, aby zweryfikować utrzymanie pozycji balonu i brak przepływu dystalnie od miejsca okluzji.
    21. Podać wewnątrzwieńcowo w wolnym bolusie 2500 IU heparyny i 1 g siarczanu magnezu, aby zapobiec zakrzepicy i arytmiom.
    22. Rozpocząć reperfuzję poprzez spuszczenie powietrza z balonu po 120 min niedokrwienia serca u minipigów rasy Göttingen i po 90 min u świń rasy Landrace.
    23. Usunąć spuszczony balon.
    24. Potwierdzić sukces reperfuzji za pomocą angiografii wieńcowej, wykazując przepływ krwi w dystalnej części naczynia wieńcowego (TIMI 3).

3. Dożylna podaż leku do tętnic wieńcowych

  1. Aby zapobiec embolizacji tętnic wieńcowych, należy wypełnić terapeutyczny mikrokateter perfuzyjny solą fizjologiczną.
  2. Nasunąć mikrokateter na drut prowadzący PTCA.
  3. Wprowadzić mikrokateter i potwierdzić jego położenie. Końcówka mikrokatetera powinna znajdować się na poziomie zamknięcia naczynia.
  4. Usunąć drut prowadzący PTCA.
  5. Połączyć mikrokateter z pompą perfuzyjną i rozpocząć podawanie doosercowe 5 minut po rozpoczęciu reperfuzji.
  6. Po podaniu leku usunąć mikrokateter.
  7. Wykonać angiografię kontrolną w celu sprawdzenia przepływu kontrastu w stopniu TIMI 3 oraz wykluczenia zatorów powietrznych lub rozwarstwienia tętnic wieńcowych w wyniku interwencji.

4. Zamknięcie rany i opieka pooperacyjna

  1. Usuń osłonę tętniczą i podwiąż tętnicę udową proksymalnie względem miejsca nakłucia. Okluzyjne zamknięcie tętnicy udowej po interwencji angiograficznej nie wpływa na funkcję kończyn dolnych u świń, co potwierdzono w codziennych obserwacjach weterynaryjnych.
  2. Zamknij ranę za pomocą szwów ciągłych i nałóż powłokę antyseptyczną.
  3. Zakończ znieczulenie poprzez odstawienie izofluranu.
  4. Ściśle monitoruj zwierzęta w okresie rekonwalescencji i badaj je co 12 godzin aż do 3. dnia po operacji, a następnie co 24 godziny do końca badania. Szczególną uwagę należy zwrócić na zachowanie podczas jedzenia i picia, letarg, oznaki infekcji, stan bólowy, zmiany masy ciała, mobilność oraz ogólny stan zdrowia. Po zabiegu zwierzęta transportowano furgonetką w małych grupach w klatkach, aby uniknąć niepotrzebnego stresu we wczesnym okresie pooperacyjnym.

5. CMRI po zawale mięśnia sercowego i jego ocena

  1. Znieczulenie
    1. Zastosować protokół znieczulenia opisany w sekcjach 1.2.1-1.2.4.
  2. CMRI
    1. Podać dożylnie dawkę bolus środka kontrastowego, 0.2 mmol/kg gadobutrolu z prędkością 4 mL/sec, używając wstrzykiwacza ręcznego.
    2. Wykonać obrazy późnego wzmocnienia, stosując sekwencję gradientową z przygotowaniem przez inwersję (IR). Uzyskać obrazy w osi krótkiej i długiej od 10 do 15 minut po podaniu środka kontrastowego.
    3. Ocena
      1. Przeprowadzić ocenę w sposób zaślepiony, korzystając z oprogramowania analitycznego MASS 7.6.
      2. Ocenić końcowotrkzastoliczną grubość odcinkową ściany na obrazach cine w osi krótkiej.
      3. Zmierzyć transmuralność blizny na obrazach późnego wzmocnienia w osi krótkiej.
      4. Ilościowo określić martwicę mięśnia sercowego za pomocą ręcznej planimetrii na obrazach późnego wzmocnienia kontrastowego, wyznaczając obszary mięśnia sercowego o intensywności sygnału wyższej o 5 SD od średniego sygnału uzyskanego w zdalnym, nieznawalnionym mięśniu sercowym.

6. Statystyka

  1. Przedstaw dane ciągłe jako średnią ± błąd standardowy.
  2. Oceń różnice za pomocą jednoczynnikowej analizy wariancji (ANOVA) z powtarzanymi pomiarami, a następnie testu LSD Fishera w przypadku miniswini göttingenskich oraz testu t dla prób zależnych w przypadku świń rasy Landrace. Wyniki BARI porównano testem t dla prób niezależnych, a wskaźniki śmiertelności testem chi-kwadrat pomiędzy dwiema rasami.
  3. Do oceny danych wykorzystaj program GraphPad Prism. Różnice uznano za istotne statystycznie, jeśli p<0,05.

Wyniki

Śmiertelność

Z 13 minishawów rasy Göttingen, u których wywołano zawał mięśnia sercowego, dwa zwierzęta padły (śmiertelność 15,4%): jedno w okresie niedokrwienia z powodu nieodwracalnego VT, a drugie z powodu asystolii podczas reperfuzji. W grupie minishawów rasy Göttingen jedno zwierzę zostało pomyślnie reanimowane podczas niedokrwienia serca. Śmiertelność u świń rasy Landrace wyniosła 0%; przeżyło dziesięć z dziesięciu zwierząt, z czego dwa wymagały reanimacji z powodu VF w okresie niedokrwienia. Śmiertelność nie różniła się istotnie pomiędzy obiema rasami.

Wielkości blizn mięśnia sercowego były porównywalne u obu ras

W celu pomiaru zakresu blizny sercowej jako następstwa MI przeprowadzono CMRI. Wielkości blizn oraz wyniki BARI były porównywalne pomiędzy obiema rasami w pomiarach wykonanych w 2. miesiącu obserwacji u świń Landrace oraz w 3. i 6. miesiącu u minishwi Göttingen (Rycina 2E,F). Nie zaobserwowano różnic, gdy wielkości blizn odniesiono do wyników BARI u świń Landrace w 2. miesiącu (0,55 ± 0,1) oraz u minishwi Göttingen odpowiednio w 3. i 6. miesiącu (0,75 ± 0,12 oraz 0,57 ± 0,08). Blizny były zlokalizowane w segmentach przednim, przednio- przegrodowym, przegrodowym, przednio- wierzchołkowym i wierzchołkowym serca u obu ras. Ściana boczna była zajęta tylko u minishwi Göttingen. Zawał prawej komory był nieznaczący, dotyczył tylko jednego z jedenastu przeżyjących zwierząt z grupy minishwi Göttingen oraz jednego z dziesięciu świń Landrace (2,11 ± 2,11 vs. 0,97 ± 0,97).

Wzrost masy lewej komory był bardziej wyraźny u świń rasy Landrace w okresie obserwacji

Szybkość wzrostu serca zmierzono za pomocą CMRI. Masa LVED u miniswini rasy Göttingen wzrosła jedynie umiarkowanie (8%) po 6 miesiącach (Rysunek 3A). W przeciwieństwie do tego, u świń rasy Landrace masa LVED wzrosła o prawie 100% po 2 miesiącach (Rysunek 3B).

Frakcja wyrzutowa lewej komory uległa zmniejszeniu tylko u miniswiń rasy Göttingen

LVEF, jako najpowszechniej stosowany parametr funkcji skurczowej lewej komory, była mierzona za pomocą CMRI. MI spowodowało istotny spadek LVEF u minipigów w 3. i 6. miesiącu (Rysunek 4A). U świń rasy Landrace LVEF nie uległa zmianie po 2 miesiącach (Rysunek 4B).

Po zawale LVESV i LVEDV wzrosły znacząco u obu ras (Tabela 1). LVESV wzrosło o 69% i 80% u minipigów rasy Göttingen odpowiednio po 3 i 6 miesiącach oraz o 80% u świń rasy Landrace po 2 miesiącach. LVEDV wykazało wzrost o 28% po 3 miesiącach i o 42% po 6 miesiącach u minipigów rasy Göttingen oraz wzrost o 82% u świń rasy Landrace po 2 miesiącach. LVSV u świń rasy Landrace wzrosło o 85% w ciągu 2 miesięcy, natomiast LVSV u minipigów rasy Göttingen nie wzrosło znacząco nawet po 6 miesiącach.

Objętość lewego przedsionka indeksowana do powierzchni ciała wzrosła tylko u miniswiń rasy Göttingen, jednak obie rasy rozwinęły obrzęk płuc po zawale mięśnia sercowego

Aby dalej zbadać oznaki niewydolności serca (HF), dokonano pomiaru objętości lewego przedsionka zindeksowanej do powierzchni ciała (LAVi). LAVi wzrosło o 34% u miniswiń rasy Göttingen po 6 miesiącach (Rycina 5A) i nie zmieniło się znacząco u świń rasy Landrace po 2 miesiącach (Rycina 5B). Reprezentatywne obrazy przedstawiają obrys lewego przedsionka (Rycina 5C-D). Ponadto za pomocą CMRI na obrazach lokalizacyjnych oceniono obecność lub brak obrzęku płuc (Rycina 5E). Obrzęk płuc zaobserwowano u obu ras w wyniku dekompensacji krążenia. Dziesięć z jedenastu miniswiń rasy Göttingen oraz dziewięć z dziesięciu świń rasy Landrace wykazywało wyraźne oznaki obrzęku płuc.

Przyrost masy ciała był bardziej wyraźny u świń rasy Landrace podczas obserwacji

U minipigów rasy Göttingen przyrost masy ciała wyniósł zaledwie 8% po 3 miesiącach i 30% po 6 miesiącach (Rycina 6A), podczas gdy wzrost masy serca u świń rasy Landrace po 2 miesiącach towarzyszył niemal 100-procentowy wzrost masy ciała (Rycina 6B).

Trendy w parametrach czynnościowych serca różnią się między miniaturowymi świniami rasy Göttingen a świniami rasy Landrace

Zamknięcie tętnicy wieńcowej doprowadziło do niemal istotnego spadku średniego ciśnienia tętniczego (MAP) u minishumów rasy Göttingen (57.9 ± 3.98 mmHg vs. 49.89 ± 1.24 mmHg) oraz do istotnego statystycznie spadku u świń rasy Landrace (65.4 ± 5.97 mmHg vs. 45.47 ± 4.79* mmHg) we wczesnej fazie reperfuzji w porównaniu z wartościami wyjściowymi (przed zawałem).

Wskaźnik sercowy (CI) jest wiarygodnym wskaźnikiem wydolności serca, który odnosi rzut serca (CO) z lewej komory do powierzchni ciała (BSA). U miniprosi Göttingen CI nie zmiana w mierzonych punktach czasowych (Rysunek 7A), natomiast u świń rasy Landrace odnotowano tendencję wzrostową w odniesieniu do wskaźnika serca (Rysunek 7B).

HR u minipigów z Getyngi wzrosło znacząco w 3. (20%) i 6. miesiącu (22%) po MI w porównaniu z wartościami wyjściowymi (Tabela 2).

W przeciwieństwie do nich, u świń rasy Landrace HR nie znacząco w okresie obserwacji. U minishirok Wrocław (minipigów z Göttingen) CO wykazało znaczący wzrost o 32% dopiero po 6 miesiącach obserwacji, podczas gdy u świń rasy Landrace CO wzrosło o 76% po 2 miesiącach z powodu znacznego wzrostu LVSV (Tabela 2). Wartość BSA wzrosła znacząco u obu ras w mierzonych punktach czasowych (Tabela 2). Poziom BSA wzrósł o 4% i 19% u miniprosi w rasie göttingen odpowiednio po 3 i 6 miesiącach oraz o 54% u świń rasy landrace po 2 miesiącach.

Zaobserwowano wzrost parametrów morfofunkcjonalnych prawej komory zarówno u miniaturowych świń rasy Göttingen, jak i u świń rasy Landrace

MI wpłynął nie tylko na funkcję lewej komory, ale doprowadził również do znaczącego wzrostu RVEF u obu ras (Rysunek 8) zmierzonego za pomocą CMRI, pomimo pomijalnej wielkości blizny w prawej komorze. Masa RVED wzrosła tylko u świń rasy Landrace (Tabela 3).

Poziom RVESV nie uległ zmianie podczas obserwacji w żadnej z ras. RVEDV wzrósł istotnie o 37% wyłącznie u świń rasy Landrace (Tabela 3). Podczas gdy RVSV u miniswiń rasy Göttingen wzrósł istotnie o 23% dopiero po 6 miesiącach, u świń rasy Landrace zaobserwowano istotny 80% wzrost RVSV już w 2. miesiącu.

figure-results-1
Rycina 2Oszacowanie obszaru mięśnia sercowego zagrożonego niedokrwieniem na podstawie wskaźnika BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index) (A-D). Całkowitą wartość tętnicy powiązanej z zawałem dzieli się przez sumę całkowitych wartości trzech tętnic wieńcowych: prawej tętnicy wieńcowej (RCA), lewej tętnicy okalającej (LCX) oraz lewej przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej (LAD). Wielkości blizn w lewej komorze u minishwajników rasy Göttingen oraz świń rasy Landrace zmierzone za pomocą rezonansu magnetycznego serca (E). Wielkość blizny przedstawiono jako stosunek masy obszaru zawału do masy lewej komory w końcowej fazie rozkurczu (LVED). Wskaźniki BARI zmierzone u miniswini rasy Göttingen oraz świń rasy Landrace przed zamknięciem tętnicy wieńcowej (F). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej figury.

figure-results-2
Rycina 3. Masa lewej komory w końcowym rozkurczu (LVED) (g) u miniswini rasy Göttingen (A) oraz świń rasy Landrace (B) zmierzona za pomocą magnetycznego rezonansu serca. *p<0.05 względem odpowiadającej wartości wyjściowej (jednoczynnikowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami, a następnie test LSD Fishera u miniswini Göttingen; test t dla prób zależnych u świń Landrace). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

figure-results-3
Rycina 4. Frakcja wyrzutowa (%) lewej komory (LV) u miniswini Göttingen (A) oraz świń rasy Landrace (B) zmierzona za pomocą rezonansu magnetycznego serca. *p<0.05 w stosunku do odpowiadającej wartości bazowej (jednoczynnikowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami, a następnie test LSD Fishera u miniswini Göttingen; test t dla prób zależnych u świń Landrace). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Mierzony parametrŚwinie minipigs z GöttingenŚwinie rasy Landrace
Wartość bazowa3 miesiące6 miesięcyWartość bazowa2 miesiące
LVESV [ml] 25.77 ± 1.7343.65 ± 4.53*46.28 ± 4.35*54.59 ± 2.0098.26 ± 8.60*
LVEDV [ml] 55.49 ± 3.1471.08 ± 5.25*78.81 ± 5.46*93.99 ± 3.85171.20 ± 11.50*
LVSV [ml] 29.71 ± 1.6527.44 ± 1.9732.52 ± 2.3739.40 ± 3.0572.94 ± 3.99*

Tabela 1. Koniecsystoliczna objętość lewej komory (LVESV), końcokardiastoliczna objętość lewej komory (LVEDV) oraz objętość wyrzutowa lewej komory (LVSV) w zmierzonych punktach czasowych u świń rasy Landrace oraz minishwiń z Göttingen. *p<0.05 w stosunku do odpowiadającej wartości bazowej (jednoczynnikowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami, a następnie test LSD Fishera u minishwiń z Göttingen; sparowany test t u świń rasy Landrace).

figure-results-4
Rysunek 5. Objętość lewego przedsionka indeksowana do powierzchni ciała (LAVi) w mL/m2 u minishumani Göttingen (A) i świń Landrace (B) zmierzona za pomocą magnetycznego rezonansu serca. Reprezentatywne obrazy objętości lewego przedsionka, obrysy wykonano na obrazach cine w przekroju dwujamowym (C) i czterojamowym (D). Białe strzałki wskazują obecność obrzęku płuc na reprezentatywnym obrazie lokalizacyjnym (E). *p<0.05 względem odpowiadającej wartości bazowej (test t dla prób zależnych u minishumani Göttingen i świń Landrace). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

figure-results-5
Rysunek 6. Masa ciała (kg) świnek miniaturowych rasy Göttingen (A) oraz świń rasy Landrace (B). *p<0.05 względem odpowiadającej im wartości wyjściowej (jednoczynnikowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami, a następnie test LSD Fishera dla świnek miniaturowych Göttingen; test t dla prób zależnych dla świń rasy Landrace). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

figure-results-6
Rysunek 7. Wskaźniki kardiologiczne lewej komory (LV) (L/min/m2) u miniswini ras Göttingen (A) i świń rasy Landrace (B). Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Mierzony parametrMiniświnie göttingenskieŚwinie rasy Landrace
Wartość wyjściowa3 miesiące6 miesięcyWartość wyjściowa2 miesiące
HR [1/min] 79.64 ± 4.0395.55 ± 5.34*97.00 ± 4.46*93.44 ± 2.7388.00 ± 2.52
CO [L/min] 2.37 ± 0.162.58 ± 0.203.12 ± 0.24*3.65 ± 0.256.41 ± 0.39*
BSA [m2] 0.70 ± 0.010.73 ± 0.01*0.83 ± 0.03*  0.70 ± 0.011.08 ± 0.03* 

Tabela 2. Częstość akcji serca (HR), rzut serca (CO) i powierzchnia ciała (BSA) u miniswiń rasy Göttingen oraz świń rasy Landrace. *p<0.05 względem odpowiedniej wartości bazowej (jednoczynnikowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami, a następnie test LSD Fishera u miniswiń rasy Göttingen; test t-Studenta dla prób zależnych u świń rasy Landrace).

figure-results-7
Rycina 8Frakcje wyrzutowe (%) prawej komory (RV) miniswini ras Göttingen (A) oraz świń rasy Landrace (B). *p<0,05 w stosunku do odpowiedniej wartości bazowej (jednoczynnikowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami, a następnie test LSD Fishera w przypadku miniswiń göttingenskich; test t-studenta dla prób zależnych w przypadku świń rasy Landrace). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Mierzony parametrminipig göttingenskieŚwinie rasy Landrace
Poziom wyjściowy3 miesiące6 miesięcyWartość bazowa2 miesiące
masa RVED [g] 8.64 ± 0.688.98 ± 0.767.94 ± 0.7716.49 ± 0.9023.61 ± 1.40*
RVESV [ml] 18.27 ± 1.4716.91 ± 1.8014.57 ± 1.0243.59 ± 3.6842.65 ± 2.37
RVEDV [ml]44.16 ± 2.6142.14 ± 2.8346.27 ± 3.4583.03 ± 3.42113.72 ± 5.12*
RVSV [ml]25.82 ± 1.7225.25 ± 1.6731.71 ± 2.99*39.44 ± 3.5271.06 ± 3.38*

Tabela 3. Masa prawej komory w końcówce rozkurczu (RVED), objętość prawej komory w końcówce skurczu (RVESV), objętość prawej komory w końcówce rozkurczu (RVEDV) oraz objętość wyrzutowa prawej komory (RVSV) u miniswiń rasy Göttingen i świń rasy Landrace. *p<0.05 względem odpowiadającej wartości wyjściowej (jednoczynnikowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami, a następnie test LSD Fishera u miniswiń Göttingen; test t dla prób zależnych u świń Landrace).

Dyskusja

W tym miejscu opisaliśmy szczegółowy protokół podkreślający krytyczne etapy techniki indukcji ostrego zawału mięśnia sercowego i oceny niewydolności mięśnia sercowego po zawale mięśnia sercowego w modelu zamkniętym u dorosłych świnek miniaturowych z Getyngi. Opisano również metodę dowieńcowego podawania leków, punktację BARI oraz opisano zmiany morfofunkcjonalne lewej i prawej komory serca w translacyjnym modelu post-MI HF. Jest to pierwsza charakterystyka post-MI HF u świń miniaturowych z Getyngi w porównaniu ze świniami Landrace, pokazująca, że model miniświni z Getyngi odzwierciedla parametry post-MI HF porównywalne z ludźmi. Dochodzimy do wniosku, że model świni miniświni z Getyngi jest lepszy od świni Landrace w śledzeniu rozwoju post-MI HF. Klinicznie istotne modele świń post-MI HF są warunkiem wstępnym dla końcowych badań potwierdzających słuszność koncepcji przed przystąpieniem do badań klinicznych w większości projektów rozwoju leków sercowo-naczyniowych i wyrobów medycznych 6,7,12. Rzeczywiście, modele świń przypominają ludzi pod względem anatomii, fizjologii i właściwości biochemicznych, w szczególności w dziedzinie badań nad zawałem mięśnia sercowego, ponieważ rozwijają się u nich zawały trans-mural z powodu braku perfuzji pobocznej14. Dlatego modele świń mogą służyć jako modele do analizy terapii kardioprotektycznych i ich mechanizmów 24,25,26,27,28,29.

Tutaj stwierdziliśmy, że pomimo równych rozmiarów blizn, śmiertelności i wyników BARI u obu ras, dysfunkcję lewej komory charakteryzującą się zmniejszonym LVEF obserwowano tylko u świnek miniaturowych z Getyngi. W tym przypadku zaobserwowaliśmy 15,4% ostrą śmiertelność świń miniaturowych w Getyndze i brak śmiertelności w okresie obserwacji, ta ostatnia jest porównywalna z tą w badaniach klinicznych. Rzeczywiście, metaanaliza 10 randomizowanych badań klinicznych na poziomie pacjenta wykazała, że szacowany przez Kaplana-Meiera roczny wskaźnik śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny wynosił zaledwie 2,2% po zawale mięśnia sercowego30. Podane tutaj rozmiary blizn są porównywalne z tymi w badaniach klinicznych. W badaniach klinicznych przeprowadzonych przez Lonborga i wsp. oraz Stone'a i wsp. u pacjentów, którzy przeżyli zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, mediana wielkości blizn, mierzona jako % masy mięśnia sercowego lewej komory, wynosiła odpowiednio 9,5% i 17,9%,30,31. Co więcej, rozmiary blizn w niniejszym badaniu są zgodne z rozmiarami opisanymi w poprzednich publikacjach u świnek miniaturowych z Getyngi (12-25%)32,33,34,35,36,37 i świń rasy landrace (14-18%)38,39,40. Obecne wyniki dotyczące wyjściowej LVEF u świń rasy Landrace są zgodne z danymi zgłoszonymi przez innych hodowców dużych świń(13,41,42). Wartości te u dużych świń są mniejsze w porównaniu z zakresami referencyjnymi LVEF u zdrowych ludzi (58-61%)43 i wartościami wyjściowymi (przed zawałem) u świń miniaturowych z Getyngi (55-73%)33,44,45. Niemniej jednak warto zauważyć, że w większości publikacji 46,47,48,49,50 podawane są tylko dane po zawale lub zmiany delta LVEF. Zgodnie z obecnymi wynikami, poprzednie badania po zawale mięśnia sercowego wywołanym przez 45 do 90 minut niedrożności LAD, po której następuje reperfuzja lub trwała okluzja LAD, wykazały brak zmniejszenia lub umiarkowane zmniejszenie LVEF u świń rasy Landrace lub Yorkshire po 4-6 tygodniach obserwacji w porównaniu z wartością wyjściową (przed zawałem) LVEF51,52, Lokal mieszkalny 53. Jednak Schuleri i in. porównali parametry morfofunkcjonalne między miniświniami z Getyngi a świniami Yorkshire i stwierdzili, że obie rasy wykazały spadek LVEF 8 tygodni po indukcji MI o 120 do 150 min okluzji-reperfuzji LAD; jednak początkowe wartości LVEF u świń rasy Yorkshire nie zostały zgłoszone54. W innych eksperymentach na samicach świń Dalland Landrace niekorzystna przebudowa po zawale mięśnia sercowego była indukowana przez 90-minutową okluzję LAD, jednak LVEF nie został zgłoszony po 4 tygodniach obserwacji55. W przeciwieństwie do naszych ustaleń, w badaniu przeprowadzonym przez de Jong i wsp., LVEF znacznie zmniejszył się u świń Landrace poddanych okluzji LAD w otwartej klatce piersiowej, a następnie w 12-tygodniowej obserwacji56. Różnica ta może wynikać ze znacznie dłuższego okresu niedokrwiennego (150 min), co skutkowało większym rozmiarem zawału (23,4 ± 2,1% LV). Gdzie indziej, 120-minutowa zamknięta klatka piersiowa niedrożność lewej tętnicy wieńcowej obwodowej (LCX) u niemieckich świń Landrace doprowadziła do znacznego zmniejszenia LVEF po ośmiu tygodniach reperfuzji, co sugeruje, że inna lokalizacja MI może również wpływać na globalną funkcję lewej komory57. Nasze obecne wyniki są zgodne z innymi wykazującymi znaczące zmniejszenie LVEF w post-MI HF u świnek miniaturowych z Getyngi po długoterminowej obserwacji 33,44,45.

Zmniejszenie LVEF u świnek miniaturowych w Getyndze po zawale mięśnia sercowego jest zgodne z danymi klinicznymi wskazującymi na dysfunkcję serca w wyniku przebudowy komór u pacjentów po AMI58. Podsumowując, świnki miniaturowe z Getyngi lepiej naśladują warunki ludzkie, ponieważ LVEF przed zawałem, rozmiar blizny, LVEF po zawale i śmiertelność są porównywalne z tymi parametrami występującymi u ludzi.

W tym przypadku zaobserwowaliśmy 8% wzrost masy LVED po sześciu miesiącach u świń miniaturowych z Getyngi i wyraźnie wyższy (97%) wzrost masy LVED u świń Landrace po dwóch miesiącach. Podobne dane podali Schuleri i wsp. u świń rasy Yorkshire, u których po dwóch miesiącach zaobserwowano 40% wzrost masy serca. Natomiast w innych eksperymentach z zawałem mięśnia sercowego w zamkniętej klatce piersiowej u świnek miniaturowych w Getyndze nie zaobserwowano istotnych zmian w masach lewej komoryserca 33,44. Dlatego różnice między obiema rasami w zakresie LVEF można przypisać intensywnemu tempu wzrostu serca u świń Landrace, a tym samym zmienionej przebudowie serca.

W warunkach klinicznych, oprócz LVEF, objętość lewej komory dostarcza cennych informacji na temat długoterminowego rokowania i śmiertelności u pacjentów po zawale mięśnia sercowego59. LVESV jest głównym wyznacznikiem zarówno wczesnej, jak i późnej śmiertelności u pacjentów po AMI60,61. Tutaj wykazaliśmy, że objętość komór oceniana za pomocą CMRI znacznie wzrosła u obu ras. Przebudowa po zawale mięśnia sercowego spowodowała wyraźniejszy wzrost LVESV niż w LVEDV u świń miniaturowych z Getyngi, podczas gdy zarówno LVESV, jak i LVEDV były zwiększone o podobny wskaźnik u świń rasy Landrace. W związku z tym frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) była znacznie zmniejszona po 3 i 6 miesiącach tylko u świń miniaturowych z Getyngi, ale nie u świń rasy Landrace po 2 miesiącach. Wyniki te należy interpretować z ostrożnością u świń rasy Landrace, u których zwiększone LVESV, LVEDV i LVSV (obliczone jako różnica między LVESV i LVEDV) są bardziej związane z intensywnym wzrostem masy serca. Zwiększone LVESV i LVEDV są zgodne z danymi klinicznymi pacjentów z post-MI HF 62,63,64. Co więcej, niekorzystna przebudowa lewej komory została zdefiniowana jako wzrost LVEDV o 15% lub więcej w badaniach klinicznych65,66 i stwierdziliśmy tutaj 28% wzrost po 3 miesiącach i 42% wzrost po 6 miesiącach u świnek miniaturowych z Getyngi, wykazujący klinicznie istotną niekorzystną przebudowę. Ponadto wykazaliśmy tutaj, że LAVi wzrosło tylko u świnek miniaturowych z Getyngi, ale nie u świń rasy Landrace. Zwiększenie objętości lewego przedsionka jest dodatkową kluczową zmianą strukturalną w kontekście niewydolności serca i jest niezależnym predyktorem zgonu i hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów, którzy przeżyli MI67.

Funkcja prawej komory jest rzadko badana w modelach post-MI HF. Tutaj stwierdziliśmy, że frakcja wyrzutowa prawej komory wzrosła u obu ras. Chociaż RV praktycznie nie brał udziału w martwicy mięśnia sercowego, RVEF znacznie wzrósł u obu ras, co wskazuje na przeciążenie objętością RV, a tym samym dysfunkcję lewej komory. Podobnie, badanie kliniczne z udziałem pacjentów z przewlekłą skurczową niewydolnością serca w 2008 r. wykazało, że 733 pacjentów (37%) należało do kategorii prawidłowych funkcji prawej komory z RVEF≥40%68.

Podsumowując, wykazaliśmy tutaj, że dorosły model świni miniaturowej z Getyngi z długoterminową obserwacją naśladuje parametry funkcjonalne i morfologiczne post-MI HF porównywalne z ludźmi. Nasze obecne dane pokazują również, że świnie Landrace nie nadają się do oceny post-MI HF, głównie ze względu na konsekwencje szybkiego wzrostu masy ciała i serca, który nie pozwala na długoterminową obserwację i zakłóca patologię post-MI HF. Świnie rasy landrace mogą być odpowiednie do oceny konsekwencji ostrego zawału mięśnia sercowego. Obecna kompleksowa charakterystyka modeli zawału zamkniętej klatki piersiowej u świnek miniaturowych Landrace i Getynga będzie przydatna do wyboru optymalnych dużych modeli zwierzęcych do badania post-MI HF i opracowywania nowych terapii przeciwko tej patologii.

Ograniczenia

Obecny eksperyment został przeprowadzony tylko na samicach świń, dlatego potencjalny wpływ różnych płci na post-MI HF pozostaje nieznany w tych modelach69. Objawy niewydolności serca oceniano za pomocą CMRI, zgodnie z zaleceniami niedawnych wytycznych dotyczących znaczenia rygoru i odtwarzalności w badaniach przedklinicznych dotyczących kardioprotekcji12. Jednak zastosowanie bardziej ukierunkowanego kątowania płaszczyzn obrazowania CMRI i bardziej ukierunkowanej sekwencji może skutkować lepszym oszacowaniem objętości lewego przedsionka i obrzęku płuc. Chociaż w tym badaniu nie mierzyliśmy biomarkerów i objawów histologicznych post-MI HF, modele te nadają się do analizy dowolnych biomarkerów od czasu dostępności próbek osocza i tkanek. Ze względu na różną podatność 2 ras na uszkodzenie niedokrwienne/reperfuzyjne, wybrano tutaj różne czasy trwania niedrożności naczyń wieńcowych, które mogą co prawda ograniczać porównanie 2 modeli, jednak dzięki takiemu podejściu uzyskaliśmy podobną wielkość zawału. Czas obserwacji u 2 ras był różny, ponieważ u świń Landrace tylko 2-miesięczny czas obserwacji można osiągnąć z przyczyn technicznych, tj. szybki wzrost masy ciała, który wskazuje na poważne ograniczenie modelu Landrace. Kolejnym ograniczeniem jest brak różnych czynników ryzyka i chorób współistniejących, a zatem obecne duże modele zwierzęce nie naśladują w pełni sytuacji klinicznej pod względem obecności wielu czynników ryzyka, w tym chorób współistniejących i ich leków. Jednak obecnie nie ma ustalonych dużych modeli zwierzęcych z wieloma chorobami współistniejącymi do rutynowego stosowania. Te duże modele zwierzęce nie mogą być wykorzystywane do analizy śmiertelności ze względów etycznych na zwierzętach i wysokich kosztów tych badań.

Oświadczenia

PF jest założycielem i dyrektorem generalnym Pharmahungary Group, grupy firm badawczo-rozwojowych

Podziękowania

To badanie zostało sfinansowane przez Quark Pharmaceuticals Inc, gdzie S.A. i E.F. są pracownikami. Badanie to było również wspierane przez Narodowe Biuro Badań, Rozwoju i Innowacji Węgier (NKFIA; NVKP-16-1-2016-0017 National Heart Program) oraz przez Program Doskonałości Instytucjonalnej Szkolnictwa Wyższego Ministerstwa Zdolności Ludzkich na Węgrzech, w ramach programu tematycznego Rozwój Terapeutyczny Uniwersytetu Semmelweisa. GB.B. był wspierany przez EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 oraz stypendium Gedeon Richter Plc. Z.G. otrzymał stypendium badawcze Jánosa Bolyai Węgierskiej Akademii Nauk oraz Nowy Narodowy Program Doskonałości ÚNKP-19-4 Ministerstwa Zdolności Ludzkich.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Specjalne Usługi Dietetyczne dla świń SDS, Witham, Anglia, dystrybutor węgierski: Akronom Kft.
Dieta pielęgnacyjna świnki miniaturowej nr 9023,
Bonafarm-Bá bolna Takarmá ny Plc
chlorowodorek ketaminyRichter Pharma AG
ksylazynaMedicus Partner
atropinaEgis
rurka dotchawicza Portex
isofluraneAbbot
maszyna anestezjologicznaDrä ger Julian
18 G igłaAnhul Kangda Medical Products Co., Ltd.
5% glukozy w roztworze RingeraB Besylan Braun
atracuriumRezonans magnetyczny serca GSK
Siemens Healthineers Medical GmbH
kwas acetylosalicylowyKlopidogrel Bayera
Zentiva
meloksykam (meloksydylo)Ceva
koktajl antybiotykowy (tardomyocel) comp III.Norbrook
B Braun Melsungen AG
siarczan magnezuWö rwag Pharma GmbH
jod powidonuEgis
Elektrody EKGLeonhard Lang GmbH
6F-ACT wprowadzamySt Jude Medyczna
heparynaTEVA
czujnik ciśnienia tętniczego i system monitorowania
 PT2MS Cewnik prowadzący Boston Scientific
5FMedtronic Launcher, 5F
fluoroskop, C-bowSiemens Medical GmbH
Iobitridol (Xenetix)Cewnik balonowy Guerbet
Boston Scientific, EMERGE, urządzenie grzewcze 2,5mm x 12mm
3M
sonda doodbytniczaVatner Kft
pulsoksymetrComen medyczna
epinefrynaRichter Gedeon Rt.
lidokainaMikrocewnik EGIS
DefibrylatorCaravel ASAHI
GE Marquette Responder 1100
 Powłoka
Friedrich Huber aeronova GmbH& Co
gadobutrolBayer
MASS 7.6 oprogramowanie analityczneMedis Medical Imaging Software, Lejda
locha ciężarna Altromin Kaniula żylna prowadnika GE Healthcare Pompa perfuzyjna antyseptyczna systemu TSE

Bibliografia

  1. Gerber, Y., et al. A contemporary appraisal of the heart failure epidemic in Olmsted County, Minnesota 2000 to 2010. JAMA Internal Medicine. 175 (6), 996-1004 (2015).
  2. Gerber, Y., et al. Mortality Associated With Heart Failure After Myocardial Infarction: A Contemporary Community Perspective. Circulation: Heart Failure. 9 (1), e002460(2016).
  3. Paradies, V., Chan, M. H. H., Hausenloy, D. J. Primary Angioplasty: A Practical Guide. Watson, T. J., Ong, P. J. L., Tcheng, J. E. , Springer. 307-322 (2018).
  4. Ponikowski, P., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 37 (27), 2129-2200 (2016).
  5. Windecker, S., et al. ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European Heart Journal. 35 (37), 2541-2619 (2014).
  6. Hausenloy, D. J., et al. Novel targets and future strategies for acute cardioprotection: Position Paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. 113 (6), 564-585 (2017).
  7. Lecour, S., et al. ESC working group cellular biology of the heart: position paper: improving the preclinical assessment of novel cardioprotective therapies. Cardiovascular Research. 104 (3), 399-411 (2014).
  8. Ferdinandy, P., Hausenloy, D. J., Heusch, G., Baxter, G. F., Schulz, R. Interaction of risk factors, comorbidities, and comedications with ischemia/reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning, and remote conditioning. Pharmacological Reviews. 66 (4), 1142-1174 (2014).
  9. Gaspar, A., et al. Randomized controlled trial of remote ischaemic conditioning in ST-elevation myocardial infarction as adjuvant to primary angioplasty (RIC-STEMI). Basic Research in Cardiology. 113 (3), 14(2018).
  10. Hausenloy, D. J., et al. Effect of remote ischaemic conditioning on clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction (CONDI-2/ERIC-PPCI): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 394 (10207), 1415-1424 (2019).
  11. Heusch, G. Cardioprotection research must leave its comfort zone. European Heart Journal. 39 (36), 3393-3395 (2018).
  12. Bøtker, H. E., et al. Practical guidelines for rigor and reproducibility in preclinical and clinical studies on cardioprotection. Basic Research in Cardiology. 113 (5), 39(2018).
  13. McCall, F. C., et al. Myocardial infarction and intramyocardial injection models in swine. Nature Protocols. 7 (8), 1479-1496 (2012).
  14. Cesarovic, N., Lipiski, M., Falk, V., Emmert, M. Y. Animals in cardiovascular research. European Heart Journal. 41 (2), 200-203 (2020).
  15. Gutierrez, K., Dicks, N., Glanzner, W. G., Agellon, L. B., Bordignon, V. Efficacy of the porcine species in biomedical research. Frontiers in Genetics. 6, 293(2015).
  16. Lelovas, P. P., Kostomitsopoulos, N. G., Xanthos, T. T. A comparative anatomic and physiologic overview of the porcine heart. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. 53 (5), 432-438 (2014).
  17. Itoh, T., et al. Body surface area measurement in laboratory miniature pigs using a computed tomography scanner. Journal of Toxicological Sciences. 41 (5), 637-644 (2016).
  18. Swindle, M. M., Makin, A., Herron, A. J., Clubb, F. J. Jr, Frazier, K. S. Swine as models in biomedical research and toxicology testing. Veterinary Pathology. 49 (2), 344-356 (2012).
  19. Ettrup, K. S., et al. Basic surgical techniques in the Gottingen minipig: intubation, bladder catheterization, femoral vessel catheterization, and transcardial perfusion. Journal of Visualized Experiments. (52), (2011).
  20. Pepine, C. J., Hill, J. A., Labert, C. R. Diagnostic and therapeutic cardiac catheterization. , Wilkins & Wilkins. (1998).
  21. Thompson, C. A. Textbook Of Cardiovascular Intervention. , Springer London LTD. (2016).
  22. Moral, S., et al. Quantification of myocardial area at risk: validation of coronary angiographic scores with cardiovascular magnetic resonance methods. Revista Española de Cardiología (English Edition). 65 (11), 1010-1017 (2012).
  23. Candell-Riera, J., et al. Culprit lesion and jeopardized myocardium: correlation between coronary angiography and single-photon emission computed tomography. Clinical Cardiology. 20 (4), 345-350 (1997).
  24. Baranyai, T., et al. In vivo MRI and ex vivo histological assessment of the cardioprotection induced by ischemic preconditioning, postconditioning and remote conditioning in a closed-chest porcine model of reperfused acute myocardial infarction: importance of microvasculature. Journal of Translational Medicine. 15 (1), 67(2017).
  25. Giricz, Z., et al. Swiprosin-1/EFhD-2 Expression in Cardiac Remodeling and Post-Infarct Repair: Effect of Ischemic Conditioning. International Journal of Molecular Sciences. 21 (9), (2020).
  26. Gyöngyösi, M., et al. Inhibition of interleukin-1beta convertase is associated with decrease of neointimal hyperplasia after coronary artery stenting in pigs. Molecular and Cellular Biochemistry. 249 (1-2), 39-43 (2003).
  27. Gyöngyösi, M., et al. Platelet activation and high tissue factor level predict acute stent thrombosis in pig coronary arteries: prothrombogenic response of drug-eluting or bare stent implantation within the first 24 hours. Thrombosis and Haemostasis. 96 (2), 202-209 (2006).
  28. Lukovic, D., et al. Transcriptional Alterations by Ischaemic Postconditioning in a Pig Infarction Model: Impact on Microvascular Protection. International Journal of Molecular Sciences. 20 (2), (2019).
  29. Pavo, N., et al. On-line visualization of ischemic burden during repetitive ischemia/reperfusion. JACC Cardiovascular Imaging. 7 (9), 956-958 (2014).
  30. Stone, G. W., et al. Relationship Between Infarct Size and Outcomes Following Primary PCI: Patient-Level Analysis From 10 Randomized Trials. Journal of the American College of Cardiology. 67 (14), 1674-1683 (2016).
  31. Lønborg, J., et al. Final infarct size measured by cardiovascular magnetic resonance in patients with ST elevation myocardial infarction predicts long-term clinical outcome: an observational study. European Heart Journal: Cardiovascular Imaging. 14 (4), 387-395 (2013).
  32. Karantalis, V., et al. Synergistic Effects of Combined Cell Therapy for Chronic Ischemic Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 66 (18), 1990-1999 (2015).
  33. Natsumeda, M., et al. A Combination of Allogeneic Stem Cells Promotes Cardiac Regeneration. Journal of the American College of Cardiology. 70 (20), 2504-2515 (2017).
  34. Quevedo, H. C., et al. Allogeneic mesenchymal stem cells restore cardiac function in chronic ischemic cardiomyopathy via trilineage differentiating capacity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (33), 14022-14027 (2009).
  35. Schuleri, K. H., et al. CT for evaluation of myocardial cell therapy in heart failure: a comparison with CMR imaging. JACC: Cardiovascular Imaging. 4 (12), 1284-1293 (2011).
  36. Schuleri, K. H., et al. Cardiovascular magnetic resonance characterization of peri-infarct zone remodeling following myocardial infarction. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 14 (1), 24(2012).
  37. Schuleri, K. H., et al. Autologous mesenchymal stem cells produce reverse remodelling in chronic ischaemic cardiomyopathy. European Heart Journal. 30 (22), 2722-2732 (2009).
  38. Jansen of Lorkeers, S. J., et al. Xenotransplantation of Human Cardiomyocyte Progenitor Cells Does Not Improve Cardiac Function in a Porcine Model of Chronic Ischemic Heart Failure. Results from a Randomized, Blinded, Placebo Controlled Trial. PLoS One. 10 (12), e0143953(2015).
  39. van Hout, G. P., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiological Report. 2 (4), e00287(2014).
  40. Thavapalachandran, S., et al. Platelet-derived growth factor-AB improves scar mechanics and vascularity after myocardial infarction. Science Translational Medicine. 12 (524), (2020).
  41. Pahlm, U. S., et al. Regional wall function before and after acute myocardial infarction; an experimental study in pigs. BMC Cardiovascular Disorders. 14, 118(2014).
  42. Baranyai, T., et al. In vivo MRI and ex vivo histological assessment of the cardioprotection induced by ischemic preconditioning, postconditioning and remote conditioning in a closed-chest porcine model of reperfused acute myocardial infarction: importance of microvasculature. Journal of Translational Medicine. 15 (1), 67(2017).
  43. Petersen, S. E., et al. Reference ranges for cardiac structure and function using cardiovascular magnetic resonance (CMR) in Caucasians from the UK Biobank population cohort. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 19 (1), 18(2017).
  44. Bellera, N., et al. Single intracoronary injection of encapsulated antagomir-92a promotes angiogenesis and prevents adverse infarct remodeling. Journal of the American Heart Association. 3 (5), e000946(2014).
  45. Sharp, T. E. 3rd, et al. Cortical Bone Stem Cell Therapy Preserves Cardiac Structure and Function After Myocardial Infarction. Circulation Research. 121 (11), 1263-1278 (2017).
  46. Crisostomo, V., et al. Delayed administration of allogeneic cardiac stem cell therapy for acute myocardial infarction could ameliorate adverse remodeling: experimental study in swine. Journal of Translational Medicine. 13, 156(2015).
  47. Uitterdijk, A., et al. VEGF165A microsphere therapy for myocardial infarction suppresses acute cytokine release and increases microvascular density but does not improve cardiac function. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (3), H396-H406 (2015).
  48. Vilahur, G., et al. HMG-CoA reductase inhibition prior reperfusion improves reparative fibrosis post-myocardial infarction in a preclinical experimental model. International Journal of Cardiology. 175 (3), 528-538 (2014).
  49. Vilahur, G., et al. Reperfusion-triggered stress protein response in the myocardium is blocked by post-conditioning. Systems biology pathway analysis highlights the key role of the canonical aryl-hydrocarbon receptor pathway. European Heart Journal. 34 (27), 2082-2093 (2013).
  50. Zalewski, J., et al. Cyclosporine A reduces microvascular obstruction and preserves left ventricular function deterioration following myocardial ischemia and reperfusion. Basic Research in Cardiology. 110 (2), 18(2015).
  51. Galvez-Monton, C., et al. Comparison of two preclinical myocardial infarct models: coronary coil deployment versus surgical ligation. Journal of Translational Medicine. 12, 137(2014).
  52. Ghugre, N. R., Pop, M., Barry, J., Connelly, K. A., Wright, G. A. Quantitative magnetic resonance imaging can distinguish remodeling mechanisms after acute myocardial infarction based on the severity of ischemic insult. Magnetic Resonance in Medicine. 70 (4), 1095-1105 (2013).
  53. Sim, D. S., et al. Cardioprotective effect of fimasartan, a new angiotensin receptor blocker, in a porcine model of acute myocardial infarction. Journal of Korean Medical Science. 30 (1), 34-43 (2015).
  54. Schuleri, K. H., et al. The adult Gottingen minipig as a model for chronic heart failure after myocardial infarction: focus on cardiovascular imaging and regenerative therapies. Comparative Medicine. 58 (6), 568-579 (2008).
  55. Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. Journal of Visualized Experiments. (86), (2014).
  56. de Jong, R., et al. Cardiac function in a long-term follow-up study of moderate and severe porcine model of chronic myocardial infarction. BioMed Research International. 2015, 209315(2015).
  57. Raake, P. W. J., et al. Comprehensive cardiac phenotyping in large animals: comparison of pressure-volume analysis and cardiac magnetic resonance imaging in pig post-myocardial infarction systolic heart failure. International Journal of Cardiovascular Imaging. 35 (9), 1691-1699 (2019).
  58. Burns, R. J., et al. The relationships of left ventricular ejection fraction, end-systolic volume index and infarct size to six-month mortality after hospital discharge following myocardial infarction treated by thrombolysis. Journal of the American College of Cardiology. 39 (1), 30-36 (2002).
  59. Cohn, J. N., Ferrari, R., Sharpe, N. Cardiac remodeling--concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. Journal of the American College of Cardiology. 35 (3), 569-582 (2000).
  60. Migrino, R. Q., et al. End-systolic volume index at 90 to 180 minutes into reperfusion therapy for acute myocardial infarction is a strong predictor of early and late mortality. The Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO)-I Angiographic Investigators. Circulation. 96 (1), 116-121 (1997).
  61. White, H. D., et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation. 76 (1), 44-51 (1987).
  62. Asgeirsson, D., et al. Longitudinal shortening remains the principal component of left ventricular pumping in patients with chronic myocardial infarction even when the absolute atrioventricular plane displacement is decreased. BMC Cardiovascular Disorders. 17 (1), 208(2017).
  63. Pfeffer, M. A., Lamas, G. A., Vaughan, D. E., Parisi, A. F., Braunwald, E. Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction. New England Journal of Medicine. 319 (2), 80-86 (1988).
  64. McKay, R. G., et al. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion. Circulation. 74 (4), 693-702 (1986).
  65. Cung, T. T., et al. Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine. 373 (11), 1021-1031 (2015).
  66. Savoye, C., et al. Left ventricular remodeling after anterior wall acute myocardial infarction in modern clinical practice (from the REmodelage VEntriculaire [REVE] study group). American Journal of Cardiology. 98 (9), 1144-1149 (2006).
  67. Meris, A., et al. Left atrial remodelling in patients with myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both: the VALIANT Echo study. European Heart Journal. 30 (1), 56-65 (2009).
  68. Meyer, P., et al. Effects of right ventricular ejection fraction on outcomes in chronic systolic heart failure. Circulation. 121 (2), 252-258 (2010).
  69. Perrino, C., et al. Improving Translational Research in Sex-specific Effects of Comorbidities and Risk Factors in Ischemic Heart Disease and Cardioprotection: Position Paper and Recommendations of the ESC Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. , (2020).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

miniprzetworzenia g ttingerskierezonans magnetyczny sercaindukowanie zawa u mi nia sercowegomodele du ych zwierz tprzebudowa serca
Niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego w modelu niedrożności/reperfuzji wieńcowej z zamkniętą klatką piersiową u świń miniaturowych i landrace
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.