Method Article

CorrelationCalculator i Filigran: narzędzia do sieciowej analizy danych metabolomicznych opartej na danych

DOI:

10.3791/65512

⸱

November 10th, 2023

 ,  ,  ,  , 
1Department of Computational Medicine and Bioinformatics, University of Michigan, Ann Arbor, 2Taubman Health Sciences Library, University of Michigan, Ann Arbor, 3Department of Statistics, University of Florida

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Prezentujemy CorrelationCalculator i Filigree, dwa narzędzia do budowy sieci opartej na danych i analizy danych metabolomicznych. CorrelationCalculator obsługuje budowanie pojedynczej sieci interakcji metabolitów na podstawie danych dotyczących ekspresji, podczas gdy Filigree umożliwia budowanie sieci różnicowej, a następnie grupowanie sieci i analizę wzbogacania.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Znaczącym wyzwaniem w analizie danych omicznych jest wydobycie praktycznej wiedzy biologicznej. Metabolomika nie jest wyjątkiem. Ogólny problem powiązania zmian poziomów poszczególnych metabolitów z określonymi procesami biologicznymi jest spotęgowany przez dużą liczbę nieznanych metabolitów obecnych w badaniach nieukierunkowanej chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS). Co więcej, metabolizm wtórny i metabolizm lipidów są słabo reprezentowane w istniejących bazach danych szlaków. Aby przezwyciężyć te ograniczenia, nasza grupa opracowała kilka narzędzi do budowy i analizy sieci opartej na danych. Należą do nich CorrelationCalculator i Filigree. Oba narzędzia umożliwiają użytkownikom budowanie sieci opartych na częściowej korelacji na podstawie eksperymentalnych danych metabolomicznych, gdy liczba metabolitów przekracza liczbę próbek. CorrelationCalculator obsługuje budowę pojedynczej sieci, podczas gdy Filigree umożliwia budowę sieci różnicowej z wykorzystaniem danych z dwóch grup próbek, a następnie grupowanie sieci i analizę wzbogacania. Opiszemy użyteczność i zastosowanie obu narzędzi do analizy rzeczywistych danych metabolomicznych.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

W ostatniej dekadzie, metabolomika stała się nauką omiczną dzięki postępom w technologiach analitycznych, takich jak chromatografia gazowa-spektrometria mas (GC-MS) i chromatografia cieczowa-spektrometria mas (LC-MS). Techniki te umożliwiają jednoczesny pomiar setek do tysięcy metabolitów małocząsteczkowych, tworząc złożone, wielowymiarowe zestawy danych. Eksperymenty metabolomiczne mogą być przeprowadzane w trybie ukierunkowanym lub nieukierunkowanym. Ukierunkowane eksperymenty metabolomiczne służą do pomiaru określonych klas metabolitów. Są one zwykle oparte na hipotezach, podczas gdy podejścia nieukierunkowane próbują zmierzyć jak najwięcej metabolitów i mają charakter generujący hipotezy. Testy celowane zwykle obejmują wzorce wewnętrzne, a tym samym pozwalają na bezwzględną kwantyfikację metabolitów będących przedmiotem zainteresowania. W przeciwieństwie do tego, testy nieukierunkowane umożliwiają względną kwantyfikację i obejmują wiele nieznanych metabolitów1.

Analiza danych metabolomicznych to wieloetapowy proces, który wykorzystuje wiele specjalistycznych narzędzi programowych1. Można go podzielić na następujące trzy główne etapy: (1) przetwarzanie danych i kontrola jakości, (2) analiza statystyczna oraz (3) interpretacja danych biologicznych. Opisane tutaj narzędzia zostały zaprojektowane tak, aby umożliwić ostatni etap analizy.

Intuicyjnym i popularnym sposobem interpretacji danych metabolomicznych jest mapowanie pomiarów eksperymentalnych na szlaki metaboliczne. Aby to osiągnąć, zaprojektowano wiele narzędzi2,3,4,5, w tym Metscape, opracowany przez naszą grupę6. Mapowanie ścieżek jest często łączone z analizą wzbogacania, która pomaga zidentyfikować najważniejsze ścieżki7,8. Techniki te po raz pierwszy zyskały na znaczeniu w analizie danych dotyczących ekspresji genów i zostały z powodzeniem zastosowane do analizy danych proteomicznych i epigenomicznych9,10,11,12,13. Analiza danych metabolomicznych wiąże się jednak z szeregiem wyzwań dla podejść opartych na wiedzy. Po pierwsze, oprócz metabolitów endogennych, testy metabolomiczne mierzą związki egzogenne, w tym te, które pochodzą z odżywiania i innych źródeł środowiskowych. Związki te, podobnie jak metabolity wytwarzane przez bakterie, nie mogą być mapowane na szlaki ludzkie lub metaboliczne innych organizmów eukariotycznych. Co więcej, pokrycie szlaku metabolizmu wtórnego i metabolizmu lipidów nie pozwala obecnie na mapowanie w wysokiej rozdzielczości na poziomie, który z łatwością wspierałby biologiczną interpretację danych14,15.

Techniki analizy sieci opartej na danych mogą pomóc w przezwyciężeniu tych wyzwań. Na przykład sieci oparte na korelacjach mogą pomóc w określeniu relacji między znanymi i nieznanymi metabolitami oraz ułatwić dodawanie adnotacji do niewiadomych16. Chociaż obliczanie współczynników korelacji Pearsona jest najprostszym podejściem do ustalania liniowych zależności między metabolitami, wadą jest to, że obejmuje zarówno bezpośrednie, jak i pośrednie powiązania17,18,19. Alternatywą jest obliczenie współczynników korelacji cząstkowej, które umożliwiają rozróżnienie między skojarzeniami bezpośrednimi i pośrednimi. Graficzne modelowanie gaussowskie (GGM) może być używane do szacowania sieci korelacji cząstkowych. GGM wymaga jednak, aby wielkość próby i liczba cech były porównywalne. Warunek ten jest rzadko spełniony w nieukierunkowanych danych LC-MS, które zawierają pomiary dla tysięcy cech metabolicznych. Aby przezwyciężyć to ograniczenie, można zastosować techniki regularyzacji. Graficzne lasso (Glasso) i regresja węzłowa są popularnymi metodami regularnego szacowania sieci korelacji cząstkowej16,20.

Pierwsze z prezentowanych tutaj narzędzi bioinformatycznych, CorrelationCalculator16, opiera się na algorytmie zdetensyjnej rzadkiej korelacji cząstkowej (DSPC). DSPC opiera się na oszczędnym graficznym modelowaniu lasso. Podstawowym założeniem algorytmu jest to, że liczba połączeń między metabolitami jest znacznie mniejsza niż liczba próbek, tj. sieć częściowej korelacji metabolitów jest rzadka. To założenie pozwala DSPC odkryć łączność między dużą liczbą metabolitów przy użyciu mniejszej liczby próbek, wykorzystując regularne techniki regresji. Ponadto, używając kroku odchylania dla unormowanych oszacowań regresji, uzyskuje rozkłady próbkowania dla parametrów krawędzi, które można wykorzystać do konstruowania przedziałów ufności i testowania hipotez będących przedmiotem zainteresowania (np. obecność/brak pojedynczej krawędzi lub grupy krawędzi). Obecność lub brak krawędzi w sieci korelacji cząstkowej można zatem formalnie przetestować przy użyciu obliczonych wartości p.

Kalkulator korelacji okazał się bardzo przydatny do analizy pojedynczej grupy16; jednak celem wielu eksperymentów metabolomicznych jest analiza różnicowa dwóch lub więcej warunków. Chociaż CorrelationCalculator może być stosowany dla każdej z grup osobno w celu wygenerowania sieci korelacji cząstkowych dla każdego warunku, takie podejście ogranicza liczbę próbek, które można wykorzystać do generowania sieci. Ponieważ wystarczająco duża wielkość próby jest jednym z najważniejszych czynników branych pod uwagę w analizie opartej na danych, metody, które mogą wykorzystać wszystkie dostępne próbki w danych do budowy sieci, są wysoce pożądane. Podejście to zostało zaimplementowane w drugim przedstawionym tutaj narzędziu, o nazwie Filigree21. Filigree opiera się na wcześniej opublikowanym algorytmie Differential Network Enrichment Analysis (DNEA), 22. Tabela 1 przedstawia aplikacje i przepływ pracy obu narzędzi.

Liczba warunków doświadczalnych (k)k = 1k = 2
Narzędzie programoweKalkulator korelacjifiligran
Dane wejściowe• Macierz danych metabolity x próbki• Macierz danych metabolity x próbki
• Grupy eksperymentalne
Przepływ pracy
• Obróbka wstępna
• Szacowanie sieci
• Klastrowanie sieci
• Analiza wzbogacenia
• Transformacja logarytmu; autoskalowanie
• DSPC
• Za pośrednictwem zewnętrznych aplikacji
•Nie
• Transformacja logarytmu; autoskalowanie
• Wspólne szacowanie sieci
• Grupowanie konsensusu
• Sieć NetGSA
Wizualizacja danychZa pomocą zewnętrznej aplikacji, np. CytoscapeZa pomocą zewnętrznej aplikacji, np. Cytoscape
Testowanie modułów metabolicznych pod kątem związku z wynikiem będącym przedmiotem zainteresowania (opcjonalnie)Za pomocą zewnętrznych aplikacjiZa pomocą zewnętrznych aplikacji

Tabela 1: Zakres zastosowania i przepływ pracy CorrelationCalculator i Filigran.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Kalkulator korelacji

  1. Pobierz przykładowy plik wejściowy rozdzielany przecinkami zawierający listę metabolitów z pomiarami eksperymentalnymi w http://metscape.med.umich.edu/kora_data_240.csv.
  2. Kliknij dwukrotnie pobrany przykładowy plik, aby go otworzyć.
    1. Upewnij się, że plik zawiera etykiety zarówno dla próbek, jak i metabolitów.
    2. Ponieważ próbki znajdują się w wierszach, upewnij się, że pierwsza kolumna to nazwy próbek, a pierwszy wiersz to nazwy metabolitów.
  3. Pobierz aplikację Java CorrelationCalculator (http://metscape.med.umich.edu/calculator.html). Kliknij dwukrotnie pobrany plik .jar, aby uruchomić aplikację.
  4. Na karcie Dane wejściowe kliknij przycisk Przeglądaj, aby przekazać plik wejściowy.
  5. W obszarze Określ format pliku użyj strzałki listy rozwijanej, aby wybrać odpowiedni format pliku wejściowego. Wybierz próbki w rzędach (rysunek uzupełniający 1).
  6. Przejdź do zakładki Normalizacja danych, klikając przycisk Następny >> w prawym dolnym rogu okna.
  7. W obszarze Wybierz metody zaznacz pole wyboru obok pozycji Log2-Transform Data. Zaznacz pole wyboru obok opcji Autoskalowanie danych.
  8. W obszarze Normalizuj dane kliknij przycisk Uruchom.
    UWAGA: Po zakończeniu normalizacji kliknij przycisk Wyświetl znormalizowane dane znajdujący się w obszarze Normalizuj dane i przejrzyj zaktualizowany zestaw danych (Rysunek uzupełniający 2).
  9. W obszarze Normalizuj dane kliknij przycisk Zapisz i zapisz nowy plik danych.
  10. Przejdź do zakładki Analiza danych, klikając przycisk Następny >> w prawym dolnym rogu okna.
  11. W obszarze Oblicz korelację Pearsona kliknij przycisk Uruchom. Określ najlepszy zakres korelacji Pearsona dla danych.
    1. Kliknij przycisk Wyświetl histogram. Przejrzyj częstotliwość maksymalnych wyników korelacji Pearsona dla każdej funkcji.
    2. Kliknij przycisk Wyświetl mapę cieplną. Zapoznaj się z reprezentacją macierzy korelacji Pearsona.
  12. W obszarze Filtruj według korelacji Pearsona pozostaw liczby domyślne, aby filtrować według zakresu od 0,00 do 1,00
    UWAGA: Przesuń małą niebieską strzałkę po prawej stronie od 1 i małą niebieską strzałkę po lewej stronie od 0, aby wymienić filtr. Opcjonalnie można również wprowadzić określone liczby w polach tekstowych.
  13. W obszarze Wybierz metodę korelacji cząstkowej wybierz żądaną metodę, DSPC Method.
    UWAGA: Jeśli liczba metabolitów jest mniejsza niż liczba próbek w zbiorze danych, można użyć tylko metody DSPC.
  14. W obszarze Oblicz korelacje cząstkowe kliknij przycisk Uruchom (Rysunek uzupełniający 3).
  15. Kliknij Wyświetl plik CSV i wyświetl wyniki. Kliknij przycisk Zapisz i zapisz wyniki.
  16. Kliknij przycisk Wyświetl w MetScape, aby uruchomić interaktywną sieć korelacji.
    Zobacz Karnovsky, A. et al.6, aby uzyskać więcej informacji na temat korzystania z MetScape.
    UWAGA: MetScape to aplikacja Cytoscape, która pozwala na tworzenie i eksplorację sieci korelacyjnych.

2. Filigran

  1. Pobierz przykładowy plik wejściowy rozdzielany przecinkami zawierający pomiary metabolitów w http://metscape.med.umich.edu/T1D_primaryMetabolites_noIS_log_scaled_sorted.csv.
  2. Kliknij dwukrotnie pobrany przykładowy plik, aby go otworzyć.
    1. Upewnij się, że plik zawiera przykładowe nazwy w kolumnie 1 i przypisania grup w kolumnie 2. Upewnić się, że pozostałe kolumny zawierają metabolity/lipidy.
    2. Upewnij się, że każdy wiersz reprezentuje próbkę.
      UWAGA: Pomiary metabolitów powinny być przekształcane logarytmicznie i automatycznie skalowane, chyba że wykonywane są agregacje cech, w którym to przypadku pomiary powinny być przekształcane tylko logarytmicznie.
  3. Pobierz aplikację Java Filigree (http://metscape.med.umich.edu/filigree.html).
    UWAGA: Szczegółowa instrukcja obsługi jest dostępna pod adresem http://metscape.ncibi.org/v0.1.2Filigree_UserManual.pdf.
  4. Kliknij dwukrotnie pobrany plik .jar, aby uruchomić aplikację.
  5. Na karcie Dane kliknij przycisk Przeglądaj, aby przekazać plik wejściowy.
  6. W obszarze Określ kolumny/wiersze kliknij strzałkę listy rozwijanej obok pozycji Identyfikator próbki, aby wybrać odpowiednią nazwę kolumny/wiersza z pliku wejściowego. Wybierz pozycję Przykład.
  7. W obszarze Określ kolumny/wiersze kliknij strzałkę listy rozwijanej obok opcji "Grupa", aby wybrać odpowiednią kolumnę/wiersz z pliku wejściowego. Wybierz opcję Grupa.
  8. W obszarze Określ przykładowe grupy kliknij strzałki listy rozwijanej obok każdej grupy, aby wybrać odpowiednią kolumnę grupy z pliku wejściowego. W polu Grupa 1 wybierz opcję Diabetycki. W przypadku grupy 2 wybierz opcję Bez cukrzycy.
  9. W obszarze Grupowanie elementów zaznacz pole obok żądanej metody Oblicz grupy elementów.
  10. Kliknij przycisk Wyświetl mapy cieplne. Wyświetl mapę cieplną i określ żądaną redukcję procentową.
  11. Użyj suwaka Redukcja funkcji, aby wybrać żądaną procentową redukcję elementów. Przesuwaj małe kółko, aż procentowa redukcja pokaże stosunek cech do próbki wynoszący 1,25 (rysunek uzupełniający 4).
  12. Przejdź do zakładki Analiza, klikając przycisk Następny >> w prawym dolnym rogu okna.
  13. W obszarze Wybierz katalog wyjściowy kliknij przycisk Przeglądaj i wybierz żądaną lokalizację katalogu do przechowywania wygenerowanych plików wyjściowych.
  14. Kliknij przycisk Uruchom analizę znajdujący się w lewym dolnym rogu okna. Paski postępu są aktualizowane dla każdego komponentu analizy (rysunek uzupełniający 5). Kliknij przycisk OK w wyskakującym okienku, wyświetlając komunikat Analiza zakończona pomyślnie.
  15. Na karcie Analiza kliknij przycisk Przeglądaj sieci, aby otworzyć interaktywne podsieci filigranowe na karcie przeglądarki.
  16. Kliknij łącze Podsieć 1 w kolumnie Nazwa podsieci.
  17. Przeglądaj interaktywną podsieć za pomocą różnych przycisków. Kliknij przycisk + i powiększ część sieci. Kliknij przycisk - i pomniejsz (Rysunek uzupełniający 6).
  18. Kliknij węzeł grupy i przeciągnij go, aby zmienić jego położenie w podsieci.
    UWAGA: Kolor węzła reprezentuje regulację góra/dół, a krycie koloru reprezentuje zmianę wyższego/dolnego zagięcia. Kolor krawędzi reprezentuje stan różnic między grupami.
  19. Kliknij przycisk Rozwiń funkcje w prawym górnym rogu strony, aby rozwinąć wszystkie węzły grupy. Przejrzyj konkretne związki, które tworzą węzły grupy.
  20. Kliknij przycisk Zwiń obiekty w prawym górnym rogu strony, aby zwinąć ostatnio rozwinięte węzły grupy.
  21. Kliknij przycisk Według grupy próbek w prawym górnym rogu strony, aby zmienić widok z pojedynczej podsieci na wiele podsieci podzielonych przez grupę. Zbadaj i porównaj grupy, korzystając z tego widoku podsieci (rysunek uzupełniający 7).
  22. Kliknij przycisk All Samples (Wszystkie próbki), aby powrócić do widoku pojedynczej podsieci.
  23. Wyświetl następną podsieć, klikając przycisk Dalej w prawym górnym rogu strony.
  24. Powtórz kroki 2.19-2.23 dla każdej podsieci.
  25. Kliknij łącze Wyniki różnicowej analizy wzbogacania sieci w górnej środkowej części okna, aby powrócić do widoku tabeli podsumowania z listą wszystkich podsieci.
    UWAGA: Zaimportuj pliki wyjściowe krawędzi i/lub węzła w innym narzędziu programowym, takim jak Cytoscape23, aby utworzyć dodatkowe wizualizacje sieci.

3. Uwagi dodatkowe

  1. W przypadku komputerów Mac z systemem Big Sur (OSX 11.2) lub nowszym zatwierdź narzędzie w menu Apple > Preferencjach systemowych > Zabezpieczeniach i prywatności > Ogólne, a następnie wybierz opcję Zezwalaj u dołu karty.
  2. Ponadto zezwól Filigran na dostęp do plików w menu Apple > Preferencjach systemowych > Bezpieczeństwo i prywatność > Prywatność, wybierając Pliki i foldery w menu po lewej stronie, a następnie wybierając Filigran w menu po prawej stronie.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Aby zilustrować użycie kalkulatora korelacji, skonstruowaliśmy częściową sieć korelacji, korzystając z podzbioru danych metabolomicznych z badania populacji KORA opisanego w Krumsiek et al.24. Zbiór danych zawierał 151 metabolitów i 240 próbek. Rysunek 1 pokazuje wynikową sieć korelacji cząstkowej, która została zwizualizowana w Cytoscape. Sieć składa się ze 148 węzłów i 272 krawędzi. Kolor węzłów reprezentuje metabolity należące do różnych klas chemicznych, ...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Metody analizy sieci oparte na częściowej korelacji zaimplementowane w CorrelationCalculator i Filigree pomagają przezwyciężyć niektóre ograniczenia analiz szlaków metabolicznych opartych na wiedzy, szczególnie w przypadku zestawów danych o wysokim występowaniu nieznanych metabolitów i ograniczonym pokryciu szlaków metabolicznych (np. dane lipidomiczne). Narzędzia te są szeroko stosowane przez społeczność badawczą do analizy szerokiego zakresu danych metabolomicznych i lipidomicznych 14,22,27,28,29,30.<...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają konkurencyjnych interesów finansowych.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ta praca była wspierana przez grant NIH 1U01CA235487.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Kalkulator korelacjiJAVAhttp://metscape.med.umich.edu/calculator.html
clusterNethttps://github.com/Karnovsky-Lab/clusterNet
CytoscapeCytoscapehttps://cytoscape.org/
filigranJAVAhttp://metscape.med.umich.edu/filigree.html
MetScapeCytoscapehttps://apps.cytoscape.org/apps/metscapeaplikacja Cytoscape, która pozwala na tworzenie i eksplorację sieci korelacji.

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Sas, K. M., Karnovsky, A., Michailidis, G., Pennathur, S. Metabolomics and diabetes: analytical and computational approaches. Diabetes. 64 (3), 718-732 (2015).
  2. Cottret, L., et al. MetExplore: Collaborative edition and exploration of metabolic networks. Nucleic Acids Research. 46 (W1), W495-W502 (2018).
  3. Garcia-Alcalde, F., Garcia-Lopez, F., Dopazo, J., Conesa, A. Paintomics: A web based tool for the joint visualization of transcriptomics and metabolomics data. Bioinformatics. 27 (1), 137-139 (2011).
  4. Kuo, T. C., Tian, T. F., Tseng, Y. J. 3Omics: A web-based systems biology tool for analysis, integration and visualization of human transcriptomic, proteomic and metabolomic data. BMC Systems Biology. 7, 64(2013).
  5. Paley, S. M., Karp, P. D. The pathway tools cellular overview diagram and Omics Viewer. Nucleic Acids Research. 34 (13), 3771-3778 (2006).
  6. Karnovsky, A., et al. Metscape 2 bioinformatics tool for the analysis and visualization of metabolomics and gene expression data. Bioinformatics. 28 (3), 373-380 (2012).
  7. Chong, J., Xia, J. Using MetaboAnalyst 4.0 for metabolomics data analysis, interpretation, and integration with other omics data. Methods in Molecular Biology. 2104, 337-360 (2020).
  8. Lopez-Ibanez, J., Pazos, F., Chagoyen, M. MBROLE 2.0-functional enrichment of chemical compounds. Nucleic Acids Research. 44 (W1), W201-W204 (2016).
  9. Cavalcante, R. G., et al. Broad-Enrich: Functional interpretation of large sets of broad genomic regions. Bioinformatics. 30 (17), i393-i400 (2014).
  10. Huang, D. W., et al. DAVID bioinformatics resources: Expanded annotation database and novel algorithms to better extract biology from large gene lists. Nucleic Acids Research. 35 (Web Server issue), W169-W175 (2007).
  11. Lee, P. H., O'Dushlaine, C., Thomas, B., Purcell, S. M. INRICH: interval-based enrichment analysis for genome-wide association studies. Bioinformatics. 28 (13), 1797-1799 (2012).
  12. Segre, A. V., Groop, L., Mootha, V. K., Daly, M. J., Altshuler, D. Common inherited variation in mitochondrial genes is not enriched for associations with type 2 diabetes or related glycemic traits. PLoS Genetics. 6 (8), e1001058(2010).
  13. Subramanian, A., et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (43), 15545-15550 (2005).
  14. Afshinnia, F., et al. Lipidomic signature of progression of chronic kidney disease in the chronic renal insufficiency cohort. Kidney International Reports. 1 (4), 256-268 (2016).
  15. Barupal, D. K., et al. MetaMapp: Mapping and visualizing metabolomic data by integrating information from biochemical pathways and chemical and mass spectral similarity. BMC Bioinformatics. 13, 99(2012).
  16. Basu, S., et al. Sparse network modeling and Metscape-based visualization methods for the analysis of large-scale metabolomics data. Bioinformatics. 33 (10), 1545-1553 (2017).
  17. Krumsiek, J., Suhre, K., Illig, T., Adamski, J., Theis, F. J. Gaussian graphical modeling reconstructs pathway reactions from high-throughput metabolomics data. BMC Systems Biology. 5, 21(2011).
  18. Camacho, D., de la Fuente, A., Mendes, P. The origin of correlations in metabolomics data. Metabolomics. 1 (1), 53-63 (2005).
  19. Steuer, R., Kurths, J., Fiehn, O., Weckwerth, W. Observing and interpreting correlations in metabolomic networks. Bioinformatics. 19 (8), 1019-1026 (2003).
  20. Bühlmann, P., Van De Geer, S. Statistics for High-Dimensional Data: Methods, Theory and Applications. , Springer Berlin, Heidelberg. (2011).
  21. Iyer, G. R., et al. Application of differential network enrichment analysis for deciphering metabolic alterations. Metabolites. 10 (12), 479(2020).
  22. Ma, J., et al. Differential network enrichment analysis reveals novel lipid pathways in chronic kidney disease. Bioinformatics. 35 (18), 3441-3452 (2019).
  23. Shannon, P., et al. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Reserach. 13 (11), 2498-2504 (2003).
  24. Krumsiek, J., et al. Mining the unknown: a systems approach to metabolite identification combining genetic and metabolic information. PLoS Genetics. 8 (10), e1003005(2012).
  25. Fahrmann, J., et al. Systemic alterations in the metabolome of diabetic NOD mice delineate increased oxidative stress accompanied by reduced inflammation and hypertriglyceremia. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. 308 (11), E978-E989 (2015).
  26. Grapov, D., et al. Diabetes associated metabolomic perturbations in NOD mice. Metabolomics. 11 (2), 425-437 (2015).
  27. Jin, Y., Bai, S., Huang, Z., You, L., Zhang, T. Technology characteristics and flavor changes of traditional green wheat product nian zhuan in Northern China. Frontiers in Nutrition. 9, 996337(2022).
  28. Lin, Y. S., et al. Probing folate-responsive and stage-sensitive metabolomics and transcriptional co-expression network markers to predict prognosis of non-small cell lung cancer patients. Nutrients. 15 (1), 3(2022).
  29. Pan, C., et al. Metabolomics study identified bile acids as potential biomarkers for gastric cancer: A case control study. Frontiers in Endocrinology (Lausanne). 13, 1039786(2022).
  30. Pancoro, A., Karima, E., Apriyanto, A., Effendi, Y. (1)H NMR metabolomics analysis of oil palm stem tissue infected by Ganoderma boninense based on field severity Indices. Scientific Reports. 12 (1), 21087(2022).
  31. Chele, K. H., et al. A global metabolic map defines the effects of a Si-based biostimulant on tomato plants under normal and saline conditions. Metabolites. 11 (12), 820(2021).
  32. Hubert, J., et al. The effect of residual pesticide application on microbiomes of the storage mite Tyrophagus putrescentiae. Microbial Ecology. 85 (4), 1527-1540 (2023).
  33. Li, K., et al. Metabolomic and exposomic biomarkers of risk of future neurodevelopmental delay in human milk. Pediatric Research. 93 (6), 1710-1720 (2023).
  34. Marino, C., et al. The metabolomic profile in amyotrophic lateral sclerosis changes according to the progression of the disease: An exploratory study. Metabolites. 12 (9), 837(2022).
  35. Ma, J., Shojaie, A., Michailidis, G. Network-based pathway enrichment analysis with incomplete network information. Bioinformatics. 32 (20), 3165-3174 (2016).
  36. Mahieu, N. G., Patti, G. J. Systems-level annotation of a metabolomics data set reduces 25000 features to fewer than 1000 unique metabolites. Analytical Chemistry. 89 (19), 10397-10406 (2017).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Metabolomics DataNetwork AnalysisCorrelation NetworksPartial CorrelationDifferential NetworkEnrichment AnalysisMetabolomics ToolsLC MS AnalysisLipid MetabolismPathway Enrichment

Related Articles