Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł metodologiczny

Podejście do modelowania obliczeniowego w celu zbadania wpływu hipertermii na mikrośrodowisko guza

1.5K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/65870

⸱

1 grudnia 2023

 ,  , 
1Department of Electrical and Computer Engineering, Kansas State University, 2Department of Interventional Radiology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center

W tym artykule

Podsumowanie

Artykuł opisuje protokół do symulacji przejściowych profili temperatury i sprzężonej czasoprzestrzennej zmienności ciśnienia płynu śródmiąższowego po ogrzewaniu dostarczanym przez dipolarny system hipertermii o częstotliwości radiowej. Protokół może być wykorzystany do oceny odpowiedzi parametrów biofizycznych charakteryzujących mikrośrodowisko guza na techniki hipertermii interwencyjnej.

Streszczenie

Właściwości biofizyczne mikrośrodowiska guza różnią się znacznie od normalnych tkanek. Konstelacja cech, w tym zmniejszone unaczynienie, brak drenażu limfatycznego i podwyższone ciśnienie śródmiąższowe, zmniejsza przenikanie leków do nowotworów. Miejscowa hipertermia w obrębie guza może zmieniać właściwości mikrośrodowiskowe, takie jak ciśnienie płynu śródmiąższowego, potencjalnie prowadząc do poprawy penetracji leku. W tym kontekście, wielofizyczne modele obliczeniowe mogą dostarczyć informacji na temat wzajemnych oddziaływań między parametrami biofizycznymi w mikrośrodowisku guza i mogą kierować projektowaniem i interpretacją eksperymentów, które testują bioskutki hipertermii miejscowej.

Ten artykuł opisuje krok po kroku proces pracy dla modelu obliczeniowego łączącego równania różniczkowe cząstkowe opisujące rozkład prądu elektrycznego, transfer biociepła i dynamikę płynów. Głównym celem jest zbadanie wpływu hipertermii dostarczanej przez bipolarne urządzenie o częstotliwości radiowej na ciśnienie płynu śródmiąższowego w guzie. Przedstawiono system wyrażeń matematycznych łączących dystrybucję prądu elektrycznego, przenoszenie biociepła i ciśnienie płynu śródmiąższowego, podkreślając zmiany w rozkładzie ciśnienia płynu śródmiąższowego, które mogą być wywołane przez interwencję termiczną.

Wprowadzenie

Podwyższone ciśnienie płynu śródmiąższowego (IFP) jest cechą charakterystyczną guzów litych1. Przeciek płynu do przestrzeni śródmiąższowej z nadprzepuszczalnych naczyń krwionośnych nie jest równoważony przez odpływ płynu z powodu uciśniętych żył wewnątrznowotworowych oraz braku naczyń limfatycznych1,2,3. W połączeniu z innymi nieprawidłowymi parametrami biofizycznymi w mikrośrodowisku guza (TME), w tym z naprężeniem litym i sztywnością, podwyższone IFP obniża skuteczność dostarczania leków zarówno drogą systemową, jak i miejscową4,5,6. Ciśnienie płynu śródmiąższowego w guzach litych waha się od 5 mmHg (glejak wielopostaciowy i czerniak) do 30 mmHg (rak jasnokomórkowy nerki) w porównaniu do 1-3 mmHg w tkance prawidłowej2. Wysokie IFP odpowiada za zwiększenie przepływu płynu w kierunku marginesu guza i naraża komórki zrębu, komórki naciekające oraz inne komponenty zewnątrzkomórkowe na naprężenia ścinające1,4. Zmiany mechanobiologiczne podtrzymują immunosupresyjne TME, na przykład poprzez zwiększenie kiełkowania śródbłonka, co wspomaga angiogenezę, migrację i inwazję komórek nowotworowych, ekspresję czynnika wzrostu transformującego-β (TGF-β) oraz usztywnienie zrębu7,8,9.

Wiele badań analizowało terapie oparte na energii w celu obniżenia IFP, w tym ultradźwięki o niskiej intensywności, skoncentrowane ultradźwięki o wysokiej intensywności, impulsowe pola elektryczne oraz terapie termiczne5,10,11. Wykazano, że podgrzewanie do temperatur w zakresie 40-43 °C, określane jako łagodna hipertermia, zwiększa perfuzję krwi w guzie, co może przyczyniać się do rozszerzenia uciśniętych żył i redukcji ciśnienia naczyniowego poprzez ułatwienie intrawazacji i drenażu płynu śródmiąższowego11,12. Niektóre niedawne badania wykazały potencjał hipertermii w obniżaniu IFP, a w konsekwencji ułatwianiu dystrybucji leków lub środków kontrastowych w obrębie guza13,14. Badania te wykazują również zwiększoną infiltrację limfocytów T po zastosowaniu hipertermii w porównaniu z grupami kontrolnymi bez leczenia13.

Obiecujące wyniki eksperymentów in vivo na małych zwierzętach motywują do prowadzenia dalszych badań z wykorzystaniem podejść obliczeniowych, aby pogłębić zrozumienie tego, w jaki sposób parametry fizyczne w TME są modyfikowane przez interwencje fizyczne4,15,16,17. Wyniki z modeli obliczeniowych mogą uzupełniać badania eksperymentalne in vivo w celu ujawnienia związku przyczynowo-skutkowego leżącego u podstaw lokalnego ogrzewania (lub innych zewnętrznych źródeł energii) i IFP. Może to być szczególnie pouczające w obliczu trudności z pomiarem przestrzennych zmienności IFP za pomocą przetworników ciśnienia opartych na cewnikach i igłach, które zazwyczaj dostarczają pomiarów punktowych9,16,18,19. W kontekście dostarczania leków zrozumienie kluczowych mechanizmów biofizycznych jest niezbędne do zdefiniowania odpowiedniego protokołu ogrzewania, a także okna czasowego dla iniekcji leku, aby zwiększyć prawdopodobieństwo jego efektywnego rozprowadzenia. Ilościowe informacje dotyczące zmian w charakterystyce biofizycznej TME, w tym między innymi IFP, mogłyby również dostarczyć wglądu w interpretację odpowiedzi immunologicznej (np. infiltracji limfocytów T) na bodźce zewnętrzne.

Przedstawiamy protokół modelowania obliczeniowego zmian w profilach IFP guza wywołanych termicznie. W szczególności protokół szczegółowo opisuje sposób modelowania niestandardowego urządzenia dla małych zwierząt do dostarczania kontrolowanej terapii termicznej za pomocą prądu o częstotliwości radiowej, symulowania przejściowych profili temperatury po ogrzewaniu oraz łączenia symulacji dynamiki płynów w celu obliczenia czasowo-przestrzennych zmienności IFP guza w odpowiedzi na terapię termiczną. Model ten odzwierciedla kluczowe cechy układu eksperymentalnego, którego użyliśmy w modelu guza podskórnego (McArdle RH7777, ATCC) w poprzednim badaniu eksperymentalnym20.

Rysunek 1 przedstawia zaimplementowany przez nas model obliczeniowy służący do wyznaczania termicznie indukowanych zmian IFP w guzie otoczonym przez prawidłową tkankę. Para igieł podskórnych wprowadzonych do guza została zamodelowana w celu dostarczenia ciepła za pomocą prądu o częstotliwości radiowej 500 kHz. W domenie guza przyjęto materiał porowaty, składający się z dwóch faz: fazy stałej, reprezentującej stałą macierz zewnątrzkomórkową, oraz fazy ciekłej, reprezentującej płyn śródmiąższowy. W przypadku zmiany ciśnienia lub deformacji macierzy wynikającej z bodźca zewnętrznego, na przykład wzrostu temperatury, komponenty stałe i ciekłe ulegają reorganizacji. Powoduje to ruch płynu śródmiąższowego przez stałą macierz zewnątrzkomórkową16,17,21.

Zgodnie z teorią poroelastyczności, tensor naprężeń S (Pa) (równanie [1]) stanowi kombinację składnika sprężystego, opisującego zmianę objętości komponentu stałego względem warunków początkowych, oraz składnika porowatego, opisującego naprężenie wywołane ciśnieniem hydrostatycznym komponentu płynnego.

figure-introduction-1     (1)

Gdzie λ, μ (Pa) to parametry Lamégo, E to tensor odkształcenia, e to tensor odkształcenia objętościowego, Pi (Pa) to ciśnienie płynu śródmiąższowego (I to macierz jednostkowa). Dla komponentu stałego poddanego naprężeniom poroelastycznym przyjmuje się warunki stanu stacjonarnego, co oznacza, że składowe tensora naprężeń są ortogonalne, figure-introduction-2.

Rycina 2 przedstawia system równań matematycznych zaimplementowany w opisanym modelu poroelastycznym oraz współzależności między komponentami zaprezentowanego modelu wielofizycznego. Schemat symulacji obliczeniowych obejmuje:

Równania problemu elektrycznego. Rozwiązanie równań problemu elektrycznego pozwala wyznaczyć uśrednione w czasie źródło ciepła RF Q (ogrzewanie dżulowskie). W tym celu zastosowano przybliżenie kwazistatyczne równań Maxwella, aby obliczyć rozkład uśrednionego w czasie pola elektrycznego E (V/m) (Rysunek 2, blok 1).

Równania problemów termicznych. Rozwiązanie równania biocieplnego Pennesa (Rysunek 2, blok 2) określa zmienność przestrzenną i czasową temperatury T (°C) będącą wynikiem działania źródła ciepła (Q) związanego z absorbowaną energią elektromagnetyczną, pasywnego ogrzewania związanego z przewodnictwem cieplnym tkanek (figure-introduction-3) oraz efektu odprowadzenia ciepła przez perfuzję krwi w tkance (cWb(T) (T - Tb)). Człon odprowadzania ciepła przybliża wymianę cieplną między krwią płynącą w mikrokrążeniu a przyległą tkanką, w której absorbowana jest moc elektromagnetyczna. Równanie transportu ciepła obejmuje również człon adwekcji (figure-introduction-4), który opisuje zmianę temperatury spowodowaną ruchem płynu śródmiąższowego przez macierz pozakomórkową modelu poroelastycznego. Jednakże człon ten ma pomijalny wpływ na profil temperatury w porównaniu z pozostałymi mechanizmami odpowiedzialnymi za zmianę temperatury.

Równania problemu hydrodynamiki. Równanie zachowania masy (Rysunek 2, blok 3) w połączeniu z prawem Darcy'ego (Rysunek 2, blok 4) pozwala wyznaczyć zmienność przestrzenną i czasową ciśnienia płynu śródmiąższowego Pi wynikającą z równowagi między źródłem (figure-introduction-5) a ujściem (figure-introduction-6 ) płynu. Przejściowy człon ciśnienia po lewej stronie równania zachowania masy, figure-introduction-7 , opisuje reorganizację komponentów ciekłych i stałych w materiale poroelastycznym. Jest ona powodowana przez zmienność ciśnienia płynu śródmiąższowego, Pi, indukowaną zmianami ciśnienia naczyniowego Pv w funkcji temperatury.

różnica między ciśnieniem naczyniowym (Pv) oraz ciśnienie płynu śródmiąższowego (Pi) jest źródłem płynu przepływającego przez macierz zewnątrzkomórkową. Termin ujścia jest powiązany z różnicą ciśnień między naczyniami limfatycznymi (PL) oraz przestrzeń śródmiąższową (Pi). W tkance prawidłowej ciśnienie w naczyniach limfatycznych (~ -6-0 mmHg) jest do dwóch razy niższe niż ciśnienie płynu śródmiąższowego13Ta różnica ciśnień zapewnia skuteczność naczyń limfatycznych w odprowadzaniu nadmiaru płynu przesączającego się ze ściany naczyń krwionośnych do przestrzeni śródmiąższowej. W zaprezentowanym tutaj modelu nowotworu pominięto wpływ układu limfatycznego4,16,22.

Wyrażenia matematyczne z równań (2) do (5) są wykorzystywane do opisania zależności przewodności elektrycznej i cieplnej tkanki oraz perfuzji krwi w tkance od temperatury23,24. Dwa różne modele matematyczne służą do opisania zależności perfuzji krwi od temperatury odpowiednio w obszarach tkanki zdrowej i tkanki nowotworowej24,25. Modele te wykazują, że perfuzja krwi wzrasta wraz z temperaturą do dziewięciokrotności wartości bazowej w tkance zdrowej i tylko około dwukrotnie w obszarze nowotworowym. W obu modelach wzrost perfuzji krwi jest ograniczony do temperatur w zakresie łagodnej hipertermii (poniżej 45 °C). Warto wspomnieć, że wyrażenia matematyczne, równania (4) i (5), nie opisują w pełni mechanizmów leżących u podstaw zależnych od temperatury zmian perfuzji krwi w dwóch różnych typach tkanek. Pomagają one jednak przedstawić ograniczoną perfuzję, która zazwyczaj charakteryzuje mikrośrodowisko nowotworu w porównaniu z tkankami zdrowymi.

figure-introduction-8     (2)

figure-introduction-9     (3)

figure-introduction-10 (4)

figure-introduction-11 (5)

figure-introduction-12     (6)

figure-introduction-13     (7)

W niniejszym badaniu wykorzystano równania (6) i (7) do modelowania ciśnienia naczyniowego jako funkcji perfuzji krwi zarówno dla modeli tkanki prawidłowej, jak i nowotworowej26. Z równań (4) i (5) wynika, że szybkość przepływu krwi można wyrazić jako stosunek perfuzji krwi do gęstości krwi. Zależność między przepływem krwi a ciśnieniem naczyniowym jest dobrze opisana w literaturze3: szybkość przepływu krwi oraz oporność geometryczna (lub przewodność, Lp) naczyń krwionośnych determinują różnicę ciśnień wewnątrz naczynia krwionośnego. Wykorzystując tę zależność oraz model perfuzji krwi zależny od temperatury (równania (4) i (5)), ciśnienie naczyniowe można wyrazić jako funkcję temperatury (równania (6) i (7)).

Implementacja przepływu pracy obliczeniowej (Rysunek 2) a właściwości modeli tkankowych zależne od temperatury zostały szczegółowo opisane w następnej sekcji. Wszystkie właściwości materiałów wraz z ich opisami i wartościami bazowymi (tj. w temperaturze ciała) wymieniono w Tabela 1Zobacz Tabela materiałów w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat oprogramowania COMSOL Multiphysics zainstalowanego na komputerze wykorzystanym do implementacji niniejszego protokołu obliczeniowego. Problem elektryczny zamodelowano przy użyciu modułu AC/DC, transport biocieplny za pomocą fizyki transportu ciepła, a problem dynamiki płynów przy użyciu interfejsu Mathematics.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

1. Budowa modelu bipolarnego systemu radioczęstotliwościowego

  1. Kroki wstępne w celu ustawienia interfejsu
    1. Uruchomienie COMSOL Multiphysics i kliknij w Kreator Modelu.
    2. Wybierz 3D jako Wymiar przestrzenny.
    3. Wybierz Moduł fizyki AC/DC | Pola i prądy elektryczne | Prądy elektryczne.
    4. Wybierz Moduł Przeniesienia Ciepła | Przeniesienie ciepła w ciałach stałych.
    5. Wybierz Moduł matematyczny | Interfejsy równań różniczkowych cząstkowych | Równanie różniczkowe cząstkowe w postaci współczynnikowej.
    6. Wybierz Badanie | Zależne od czasuKliknij w Gotowe.
    7. Po wyświetleniu obszaru roboczego programu Comsol:
      1. Wybierz Wielofizyka | Ogrzewanie elektromagnetyczneW tym kroku gęstość strat mocy elektromagnetycznej zostaje automatycznie sprzężona jako źródło ciepła dla równania przelewania ciepła w tkankach biologicznych.
        UWAGA: Jeśli Wielofizyka nie pojawia się automatycznie, należy ręcznie określić elektromagnetyczne źródło ciepła (przedstawione w programie COMSOL jako Objętościowa gęstość strat). Więcej szczegółów na temat dodawania źródła ciepła znajduje się w sekcji „Physics”, krok 2 „Setup for the thermal problem”.
      2. Wybierz Przegląd z górnej wstążki | Kroki badania | Przejściowa odpowiedź częstotliwościowa.
  2. Zdefiniuj geometrię. Z górnej wstążki wybierz Geometrianastępnie:
    1. Zdefiniuj dwa stożki o wymiarach wymienionych w Tabela 2.
    2. Ustaw stożki w odległości wskazanej w Tabela 2 (rozstawione dmiędzy-el. osobno). Te dwa stożki będą modelować dwie igły hipodermiczne użyte do budowy dwubiegunowego systemu RF.
    3. Zduplikuj dwa poprzednie stożki, aby zamodelować izolację igieł; zmodyfikuj rozmiar stożka zgodnie z wymiarami podanymi w Tabela 2.
    4. Wybierz cylinder (wysokość, hm, oraz średnica dm) do modelowania głównej masy mięśnia umieszczonej w z = -9 mm (x = 0, y = 0). Wartości każdego z wymiarów wymieniono w Tabela 2.
    5. Wybierz cylinder (wysokość, hs, oraz średnica ds) do modelowania cienkiej warstwy skóry umieszczonej w z = 4 mm (x = 0, y = 0). Wartości każdego wymiaru wymieniono w Tabela 2.
    6. Wybierz kulę (średnica, dt) do modelowania guza podskórnego umieszczonego w punkcie z = -0,5 mm (x = 0, y = 0). Rozmiar guza podano w Tabela 2.
    7. Aby ułatwić wybór geometrii w kolejnych krokach protokołu, zalecamy następujące działania:
      1. Z Geometria wstążka, wybierz Operacje wirtualne | Tworzenie domen złożonych.
      2. Zaznacz wszystkie domeny związane z elektrycznie przewodzącą częścią igieł, aby utworzyć geometrię złożoną.
      3. Powtórz tę samą procedurę, aby utworzyć domeny złożone dla geometrii izolacji igły.
  3. Określ właściwości modeli tkanek biologicznych.
    UWAGA: Poniższe kroki opisują procedurę implementacji wyrażeń matematycznych opisanych w równaniach (2)-(7).
    1. Z Węzeł komponentu, kliknij prawym przyciskiem myszy, aby wybrać Definicje.
    2. Pod Funkcjewybierz Analityczny.
      1. Określ nazwa funkcji (np. k_muscle lub sigma_muscle), a następnie wpisz wyrażenie matematyczne zgodnie z Równ. 2).
      2. Określić temperatura (T) jako argument.
      3. Określ Jednostki funkcji: S/m w przypadku przewodność elektryczna.
      4. Powtórz poprzednie kroki od 1 do 3 w celu implementacji równania 3, modyfikując odpowiednio jednostkę (tj. W/(m·K) dla przewodność cieplna).
      5. Określ jednostka dla argument: K (kelvin) dla temperaturaW Parametry wykresu, określ zakres wartości z / od / do / dla / (zależnie od kontekstu) argument funkcji (t. j. temperatura). Aby zastosować niniejszy protokół, należy użyć zakresu 33-100 °C (306,15-373,15 K).
      6. Powtórz poprzednie kroki od 1 do 5, aby dodać funkcje zależne od temperatury dla parametrów elektrycznych (Równ. 2) oraz przewodności cieplne (Równ. 3) dla każdego modelu tkankowego (t.j. mięsień, skóra, i nowotwór) przy użyciu wartości nominalnych wymienionych w​ Tabela 1 (tkanka prawidłowa odnosi się zarówno do mięśni, jak i skóry).
    3. Pod Funkcjewybierz Kawałkami do wdrożenia równań (4)-(7):
      1. Określ nazwa funkcji.
      2. Określić temperatura (T) jako argument funkcji.
      3. Wpisz wyrażenie matematyczne dla każdego przedziału temperatur zgodnie z równaniami (4)-(7).
      4. Powtórz poprzednie kroki od 1 do 3, aby dodać funkcje perfuzji krwi i ciśnienia naczyniowego zależne od temperatury dla każdego modelu tkanki, korzystając z wartości nominalnych wymienionych w Tabela 1 (tkanka prawidłowa odnosi się zarówno do mięśni, jak i skóry).
  4. Przypisz właściwości materiałowe do komponentów geometrii.
    1. Z węzeł komponentu, wybierz Materiały.
    2. Wybierz materiały kontrolne (blanki) zawierać tkanka prawidłowa, tkanka nowotworowa, krew, PTFEi stal nierdzewna.
    3. Włącz wybór ręczny i wybrać obiekt geometryczny odpowiadające określonym materiał.
      1. Tkanka prawidłowa jest powiązana z geometriami modelującymi mięśnie i skórę.
      2. Tkanki guza i krew są powiązane z geometrią guza.
      3. Materiał PTFE jest przypisany do geometrii modelujących izolator igły.
      4. Materiał ze stali nierdzewnej został przypisany do geometrii stożkowych modelujących grunt oraz igły aktywne.
    4. Dla zależnych od temperatury elektryczny i przewodności cieplne23, wpisz wybrany nazwa z / z obszaru / dotyczące funkcja or powiązane argument (t. j. T) które pojawia się w Węzeł definicji.
    5. W przypadku właściwości materiałowych niezależnych od temperatury należy odwołać się do wartości bazowych27 wymieniony w Tabela 1.
      UWAGA: Opieramy się na teoria poroelastyczności aby obliczyć ciśnienie16,17,26Poniższe kroki opisują sposób przypisywania właściwości materiału porowatego do konkretnej domeny.
    6. Z Materiaływybierz Więcej materiałów | Materiał porowaty.
    7. Kliknij prawym przyciskiem myszy na Materiał porowaty wybrać Płyn i Ciało stałe komponenty. Wybierz Węzeł płynowy oraz poniżej Właściwości płynówwybierz Krew (zdefiniowane w poprzednich krokach). Wybrać Węzeł stały oraz pod Właściwości ciał stałychwybierz Guz (zdefiniowane w poprzednich krokach). W Węzeł lity, określ ułamek objętościowy zdefiniowane jako θS (Tabela 1).
    8. Włącz wybór ręczny i wybrać obiekt geometryczny odpowiadający określonemu materiałAby postępować zgodnie z niniejszym protokołem, należy przyjąć, że jedynie obszar guza jest a domena poroelastyczna.
  5. Siatkowanie
    1. Pod Węzeł sieci meshwybierz Rozmiar oraz wybrać zdefiniowany wcześniej Precyzyjniejszy siatka
    2. Dodaj Wolny tetraedr cecha pod / element pod Siatka węzeł. Krok ten pozwala na zagęszczenie siatki w obszarach krytycznych.
      UWAGA: W przypadku tego modelu za obszary krytyczne uznano brzegi guza oraz dystalny koniec modeli igły hipodermicznej.
    3. Wybierz geometrie będące przedmiotem zainteresowania or dostosować maksymalna (0,25 mm) i minimalna wielkość elementu w taki sposób, aby najmniejszy element (np. czubek igły) został zdyskretyzowany przez co najmniej cztery elementy siatki (całkowita siatka składa się z 1 487 828 elementów).

2. Fizyka

  1. Konfiguracja problemu elektrycznego
    UWAGA: Poniższe kroki zawierają informacje na temat sposobu ustawienia parametrów niezbędnych do obliczenia rozkładu pola elektrycznego (Rycina 2, blok 1), który będzie stanowił źródło ciepła o częstotliwości radiowej (Q).
    1. Kliknij prawym przyciskiem myszy na Węzeł prądów elektrycznych.
    2. Dla elektryczne warunki brzegowe przedstawiono w Rycina 3A, wybierz Terminal i Uziemienie jako granice.
      1. Dla Terminal, ręcznie wybrać koniec proksymalny na górze jeden z dwóch igłyZidentyfikowana igła będzie służyć do doprowadzenia mocy wejściowej.
      2. Pod Terminalwybierz Moc or określić wartość zgodnie z pożądanym protokołem energetycznym. Aby zastosować ten protokół, należy wybrać 0,5 W dla łagodnej hipertermii w oparciu o wstępne ex vivo eksperymenty20.
      3. Wybierz Podłoże i ręcznie wybrać powierzchnia proksymalna z / od / do (zależnie od kontekstu) druga igłaIgła ta będzie pełnić funkcję elektrody powrotnej dla ścieżki powrotnej prądu elektrycznego.
      4. Zastosuj izolacja elektryczna na pozostałą zewnętrzną powierzchnię modelu.
  2. Konfiguracja problemu termicznego
    UWAGA: Poniższe kroki pokazują, jak uwzględnić zależne od temperatury funkcje perfuzji krwi (równania 4 i 5) w równaniu biocieplnym, aby zamodelować odprowadzanie ciepła spowodowane przepływem krwi.
    1. Wybierz Węzeł Heat Transfer in Solids i określić 33 °C jako wartość początkowa temperatury.
    2. Aby zamodelować efekt odprowadzania ciepła wynikający z przepływu krwi, należy kliknąć prawym przyciskiem myszy na Przenoszenie ciepła w ciałach stałych, dodać Źródło ciepła domenę, a następnie wybrać geometrię, w której należy uwzględnić efekt radiatora (tzn. nowotwór i normalny tkanka). Wybrać Źródło ogólne | Zdefiniowane przez użytkownika gdzie można wpisać wyrażenie dla radiatora.
    3. Dla warunków brzegowych cieplnych przedstawionych w Rycina 3Bkliknij prawym przyciskiem myszy na Przenoszenie ciepła, dodaj Strumień ciepła jako warunek brzegowyoraz określ powierzchnie zewnętrzne, do których przyłożony jest strumień ciepła. Wybierz Konwekcyjny strumień ciepła jako rodzaj topnikaDla współczynnik przenikania ciepła, użyj h = 15 W/(m2 ·K) do modelowania mechanizmu naturalnej wymiany ciepła między skórą a powietrzem28Określić temperatura zewnętrznaZastosowanie T = 20 °C do modelowania temperatury otoczenia w środowisku laboratoryjnym.
  3. Konfiguracja problemu dynamiki płynów
    UWAGA: Poniższe kroki opisują sposób implementacji równania zasady zachowania masy przedstawionego w Rysunek 2 (Blok 3) oraz w jaki sposób może on być powiązany ze zmianami temperatury.
    1. Wybierz Węzeł PDE w formie współczynnikowej i określić Ciśnienie jako zmienna zależnaNa tym etapie jednostka paskal (Pa) jest przypisywany automatycznie.
      UWAGA: Po obliczeniu symulacji wyniki mogą zostać wyświetlone i/lub wyeksportowane w wybranej jednostce. Wyniki prezentujemy w jednostce mmHg, aby zachować spójność z literaturą przedmiotu (patrz sekcja wyników reprezentatywnych).
    2. Określić Przewodność cieczy jednostka 1/s Jako ilość substancji źródłowej.
    3. Zdefiniuj nazwę służącą do identyfikacji zmiennej (Pi, ciśnienie płynu śródmiąższowego w niniejszym badaniu).
    4. Kliknij prawym przyciskiem myszy na Węzeł równania różniczkowego cząstkowego w formie współczynnikowej (Coefficient Form PDE node) i wybrać Postać współczynnikowa dziedzina. Określić obiekt geometryczny do którego odnosi się równanie (guz). Powtórzyć te same czynności i wybrać pozostałą tkankę (tkanka prawidłowa), do którego zostanie zastosowane inne równanie różniczkowe cząstkowe (PDE).
    5. Dla model nowotworowy, określić następujące współczynniki i wyrazy, aby uzyskać równanie zasady zachowania masy (Rysunek 2 blok 3): współczynnik dyfuzji Ki z guz (Tabela 1); współczynnik tłumienia figure-protocol-1 ); termin źródłowy figure-protocol-2 W przypadku modelu nowotworowego należy pominąć wpływ układu limfatycznego. Wszystkie pozostałe współczynniki należy ustawić na zero.
    6. Dla model tkanki prawidłowejnależy określić następujące współczynniki i wyrazy, aby uzyskać równanie zachowania masy (Rysunek 2 blok 3): współczynnik dyfuzji Ki z tkanka prawidłowa (Tabela 1); współczynnik tłumienia figure-protocol-3 ; termin źródłowy figure-protocol-4 Aby uznać tkankę prawidłową za tkankę funkcjonującą prawidłowo, należy uwzględnić udział układu limfatycznego. Wszystkie pozostałe współczynniki należy ustawić na zero.
    7. Aby stworzyć powiązanie z symulacją elektromagnetyczno-termiczną, należy wyrazić ciśnienie naczyniowe Pv w zależności od temperatura (za pomocą zmiennej perfuzji krwi, patrz równania 6 i 7).
    8. Kliknij prawym przyciskiem myszy na Równanie różniczkowe cząstkowe w postaci współczynnikowej i wybierz Wartości początkoweWybierz dziedzina geometryczna (guz) i powtórzyć ten sam krok dla modelu tkanki prawidłowej (tkanka prawidłowa). Określić Pi0 dla tkanki nowotworowej i prawidłowej zgodnie z wartościami wymienionymi w Tabela 1.
    9. Dla warunki brzegowe związane z badaniem dynamiki płynów, przedstawionym w Rycina 3Ckliknij prawym przyciskiem myszy na Równanie różniczkowe cząstkowe w postaci współczynnikowej i wybierz Warunki brzegowe DirichletaWybierz zewnętrzną powierzchnię obszaru tkanki prawidłowej i przypisz Pi0 wartość odpowiadająca tkance prawidłowej (Tabela 1).

3. Przeprowadzenie symulacji i wyświetlenie wyników

UWAGA: Jako ostatni krok przed obliczeniami należy określić czas (symulujący czas trwania procedury) oraz częstotliwość pracy:

  1. W Study node (węźle badania) wybierz opcję Frequency-Transient.
    1. Określ time unit (s) (jednostkę czasu (s)).
    2. W sekcji Output Times wybierz opcję range (po prawej stronie) i określ 0 s jako start (początek), 5 s jako step (krok) oraz 900 s jako stop (koniec).
    3. Ustaw Frequency (częstotliwość) na 500e3 Hz.
  2. Wybierz Compute, aby uruchomić symulacje.
  3. Aby zwizualizować wyniki, wybierz Datasets pod węzłem Results.
    1. Kliknij prawym przyciskiem myszy, aby wybrać cut plane (płaszczyznę cięcia), w celu zdefiniowania płaszczyzny służącej do wizualizacji rozkładów 2D (np. płaszczyzna zx przy y = 0).
    2. Kliknij prawym przyciskiem myszy, aby wybrać cut point (punkt cięcia) w objętości 3D, aby wyświetlić zmianę parametru w czasie.
  4. Z karty Results na górnej wstążce:
    1. Wybierz 2D plot group, aby zwizualizować dwuwymiarowy rozkład zmiennej (np. temperatury) na jednej z płaszczyzn określonych w poprzednich krokach.
    2. Wybierz 1D plot group, aby zwizualizować wyniki 1D (np. ciśnienie w czasie) w punkcie lub wielu punktach określonych w poprzednich krokach.
      UWAGA: Czas uruchomienia symulacji z ustawieniami opisanymi w niniejszym protokole wynosi około 2.5 h.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Homogeniczna dystrybucja wysokiego ciśnienia płynu śródmiąższowego wewnątrz guza oraz spadek do wartości prawidłowych (0-3 mmHg) na obwodzie są charakterystycznymi cechami TME. Rysunek 4 oraz Rysunek 5 przedstawiają warunki początkowe (t = 0 min) temperatury (A), ciśnienia płynu śródmiąższowego (B) oraz prędkości płynu (C). Przed rozpoczęciem grzania, gdy temperatura początkowa wynosi 33 °C, wartość ciśnienia płynu śródmiąższowego wewnątrz guza wynosi około...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Przedstawiamy protokół modelowania obliczeniowego w celu połączenia przejściowych symulacji elektryczno-termicznych z symulacjami dynamiki płynów w celu zbadania wpływu hipertermii RF na profile ciśnienia płynu termicznego i śródmiąższowego w nowotworach. Kluczowym aspektem jest zbudowanie numerycznego przepływu pracy zdolnego do uchwycenia zależności istniejącej między temperaturą a ciśnieniem naczyniowym, co z kolei napędza zmiany ciśnienia płynu śródmiąższowego.

Wykorzystaliśmy związek międ...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy nie mają do ujawnienia żadnych konfliktów interesów.

Podziękowania

Badanie było wspierane przez granty z National Science Foundation (nr 2039014) i National Cancer Institute (R37CA269622).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
COMSOL Multiphysics (v. 6.0)COMSOL AB, Sztokholm, SzwecjaOprogramowanie służące do realizacji obliczeniowego przepływu pracy opisanego w protokole
Dell 1.8.0, 11th Gen Intel(R) Core(TM) i7-11850H @ 2.50GHz, 2496 Mhz, 8 Core(s), 16 Procesor(y) logiczny(e), 32 GB RAMDell Inc. Laptop używany do przeprowadzania symulacji obliczeniowych

Bibliografia

  1. Nia, H. T., Munn, L. L., Jain, R. K. Physical traits of cancer. Science. 370 (6516), 546-556 (2020).
  2. Heldin, C. -H., Rubin, K., Pietras, K., Östman, A. High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 4 (10), 806-813 (2004).
  3. Jain, R. K. Determinants of tumor blood flow: a review. Cancer Research. 48, 2641-2658 (1988).
  4. Stylianopoulos, T., Munn, L. L., Jain, R. K. Reengineering the physical microenvironment of tumors to improve drug delivery and efficacy: from mathematical modeling to bench to bedside. Trends in Cancer. 4 (4), 292-319 (2018).
  5. Sheth, R. A., Hesketh, R., Kong, D. S., Wicky, S., Oklu, R. Barriers to drug delivery in interventional oncology. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 24 (8), 1201-1207 (2013).
  6. Chauhan, V. P., Stylianopoulos, T., Boucher, Y., Jain, R. K. Delivery of molecular and nanoscale medicine to tumors: transport barriers and strategies. Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. 2 (1), 281-298 (2011).
  7. Li, R., et al. Interstitial flow promotes macrophage polarization toward an M2 phenotype. Molecular Biology of the Cell. 29 (16), 1927-1940 (2018).
  8. Stine, C. A., Munson, J. M. Autologous gradient formation under differential interstitial fluid flow environments. Biophysica. 2 (1), 16-33 (2022).
  9. Provenzano, P. P., et al. Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell. 21 (3), 418-429 (2012).
  10. Pal, K., Sheth, R. A. Engineering the tumor immune microenvironment through minimally invasive interventions. Cancers. 15 (1), 196(2022).
  11. Dunne, M., Regenold, M., Allen, C. Hyperthermia can alter tumor physiology and improve chemo- and radio-therapy efficacy. Advanced Drug Delivery Reviews. 163-164, 98-124 (2020).
  12. Vaupel, P., et al. From localized mild hyperthermia to improved tumor oxygenation: physiological mechanisms critically involved in oncologic thermo-radio-immunotherapy. Cancers. 15 (5), 1394(2023).
  13. Stapleton, S., et al. Radiation and heat improve the delivery and efficacy of nanotherapeutics by modulating intratumoral fluid dynamics. ACS Nano. 12 (8), 7583-7600 (2018).
  14. Li, Q., Zhou, Y., Zhang, F., McGregor, H., Yang, X. Radiofrequency hyperthermia enhances locally delivered oncolytic immuno-virotherapy for pancreatic adenocarcinoma. CardioVascular and Interventional Radiology. 45 (12), 1812-1821 (2022).
  15. Mpekris, F., et al. Combining microenvironment normalization strategies to improve cancer immunotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 117 (7), 3728-3737 (2020).
  16. Netti, P. A., Baxter, L. T., Boucher, Y., Skalak, R., Jam, R. K. Time-dependent behavior of interstitial fluid pressure in solid tumors: implications for drug delivery. Cancer Research. 15 (55), 5451-5458 (1995).
  17. Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. Effects of pulsating heat source on interstitial fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 17 (170), 612-626 (2020).
  18. Leunig, M., Goetz, A. E., Messmer, K. Interstitial fluid pressure in solid tumors following hyperthermia: possible correlation with therapeutic response. Cancer Research. 52, 487-490 (1992).
  19. Muñoz, N. M., et al. Immune modulation by molecularly targeted photothermal ablation in a mouse model of advanced hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Scientific Reports. 12 (1), 14449(2022).
  20. Bottiglieri, A., et al. RF-hyperthermia to modulate tumor interstitial fluid pressure: an in vivo pilot study. 38th Annual Society for Thermal Medicine Meeting. , (2023).
  21. Baxter, L. T., Jain, R. K. Transport of fluid and macromolecules in tumors. I. Role of interstitial pressure and convection. Microvascular Research. 37 (1), 77-104 (1989).
  22. Stapleton, S., et al. A mathematical model of the enhanced permeability and retention effect for liposome transport in solid tumors. PLoS ONE. 8 (12), 1-10 (2013).
  23. Rossmann, C., Haemmerich, D. Review of temperature dependence of thermal properties, dielectric properties, and perfusion of biological tissues at hyperthermic and ablation temperatures. Critical Reviews in Biomedical Engineering. 42 (6), 467-492 (2014).
  24. Song, C. W., Lokshina, A., Rhee, J. G., Patten, M., Levitt, S. H. Implication of blood flow in hyperthermic treatment of tumors. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 31 (1), 9-16 (1984).
  25. Tompkins, D. T., et al. Temperature-dependent versus constant-rate blood perfusion modelling in ferromagnetic thermoseed hyperthermia: results with a model of the human prostate. International Journal of Hyperthermia. 10 (4), 517-536 (1994).
  26. Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. A thermoporoelastic model for fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 16 (154), 0030-0046 (2019).
  27. Hasgall, P. A., et al. IT'IS Database for thermal and electromagnetic parameters of biological tissues. , (2022).
  28. Cavagnaro, M., et al. Influence of the target tissue size on the shape of ex vivo microwave ablation zones. International Journal of Hyperthermia. 31 (1), 48-57 (2015).
  29. Munson, J., Shieh, A. Interstitial fluid flow in cancer: implications for disease progression and treatment. Cancer Management and Research. 19 (6), 317-328 (2014).
  30. Muñoz, N. M., et al. Influence of injection technique, drug formulation and tumor microenvironment on intratumoral immunotherapy delivery and efficacy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 9 (2), 0018-0027 (2021).
  31. Swartz, M. A., Lund, A. W. Lymphatic and interstitial flow in the tumour microenvironment: linking mechanobiology with immunity. Nature Reviews Cancer. 12 (3), 210-219 (2012).
  32. Mehta, A., Oklu, R., Sheth, R. A. Thermal ablative therapies and immune checkpoint modulation: can locoregional approaches effect a systemic response. Gastroenterology Research and Practice. 2016, 1-11 (2016).
  33. Song, C. W., Park, H., Griffin, R. J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiation Research. 155 (4), 515-528 (2001).
  34. Dewhirst, M. W., Oleson, J. R., Kirkpatrick, J., Secomb, T. W. Accurate three-dimensional thermal dosimetry and assessment of physiologic response are essential for optimizing thermoradiotherapy. Cancers. 14 (7), 1701(2022).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Leczenie hipertermiąciśnienie płynu śródmiąższowegotransport ciepła biologicznegohipertermia radiacyjnadynamika płynówperfuzja krwirównania różniczkowe cząstkoweurządzenie do dwubiegunowej radiofrekwencji
Podejście do modelowania obliczeniowego w celu zbadania wpływu hipertermii na mikrośrodowisko guza
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.