Artykuł metodologiczny

Podejście do modelowania obliczeniowego w celu zbadania wpływu hipertermii na mikrośrodowisko guza

DOI:

10.3791/65870

⸱

1 grudnia 2023

 ,  , 
1Department of Electrical and Computer Engineering, Kansas State University, 2Department of Interventional Radiology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Artykuł opisuje protokół do symulacji przejściowych profili temperatury i sprzężonej czasoprzestrzennej zmienności ciśnienia płynu śródmiąższowego po ogrzewaniu dostarczanym przez dipolarny system hipertermii o częstotliwości radiowej. Protokół może być wykorzystany do oceny odpowiedzi parametrów biofizycznych charakteryzujących mikrośrodowisko guza na techniki hipertermii interwencyjnej.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Właściwości biofizyczne mikrośrodowiska guza różnią się znacznie od normalnych tkanek. Konstelacja cech, w tym zmniejszone unaczynienie, brak drenażu limfatycznego i podwyższone ciśnienie śródmiąższowe, zmniejsza przenikanie leków do nowotworów. Miejscowa hipertermia w obrębie guza może zmieniać właściwości mikrośrodowiskowe, takie jak ciśnienie płynu śródmiąższowego, potencjalnie prowadząc do poprawy penetracji leku. W tym kontekście, wielofizyczne modele obliczeniowe mogą dostarczyć informacji na temat wzajemnych oddziaływań między parametrami biofizycznymi w mikrośrodowisku guza i mogą kierować projektowaniem i interpretacją eksperymentów, które testują bioskutki hipertermii miejscowej.

Ten artykuł opisuje krok po kroku proces pracy dla modelu obliczeniowego łączącego równania różniczkowe cząstkowe opisujące rozkład prądu elektrycznego, transfer biociepła i dynamikę płynów. Głównym celem jest zbadanie wpływu hipertermii dostarczanej przez bipolarne urządzenie o częstotliwości radiowej na ciśnienie płynu śródmiąższowego w guzie. Przedstawiono system wyrażeń matematycznych łączących dystrybucję prądu elektrycznego, przenoszenie biociepła i ciśnienie płynu śródmiąższowego, podkreślając zmiany w rozkładzie ciśnienia płynu śródmiąższowego, które mogą być wywołane przez interwencję termiczną.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Podwyższone ciśnienie płynu śródmiąższowego (IFP) jest cechą charakterystyczną guzów litych1. Wyciek płynu do śródmiąższu z hiperprzepuszczalnych naczyń krwionośnych jest zaburzony przez wydostawanie się płynu z powodu ucisku żył wewnątrznowotworowych i braku układu limfatycznego1,2,3. W połączeniu z innymi parametrami biofizycznymi, które są nieprawidłowe w mikrośrodowisku guza (TME), w tym naprężeniem stałym i sztywnością, podwyższony IFP osłabia skuteczność zarówno ogólnoustrojowego, jak i miejscowego dostarczania leków4,5,6. Ciśnienie płynu śródmiąższowego w guzach litych waha się od 5 mmHg (glejak wielopostaciowy i czerniak) do 30 mmHg (rak nerkowokomórkowy) w porównaniu do 1-3 mmHg w prawidłowej tkance2. Wysoki IFP jest odpowiedzialny za zwiększenie przepływu płynu w kierunku brzegu guza i naraża komórki zrębu, komórki naciekające i inne składniki zewnątrzkomórkowe na naprężenia ścinające1,4. Zmiany mechanobiologiczne utrzymują immunosupresyjne TME, na przykład poprzez zwiększenie kiełkowania śródbłonka, co wspiera angiogenezę, migrację i inwazję komórek rakowych, transformację ekspresji czynnika wzrostu β (TGF-β) i usztywnienie zrębu7,8,9.

Kilka badań badało terapie oparte na energii z zamiarem zmniejszenia IFP, w tym ultradźwięki o niskiej intensywności, skoncentrowane ultradźwięki o wysokiej intensywności, pulsacyjne pola elektryczne i terapie termiczne5,10,11. Wykazano, że ogrzewanie do temperatur w zakresie 40-43 °C, określane jako łagodna hipertermia, zwiększa perfuzję krwi w guzie, a tym samym może przyczyniać się do rozszerzania ściśniętych żył i zmniejszania ciśnienia naczyniowego poprzez ułatwianie wewnątrznaczyniowego i drenażu płynu śródmiąższowego11,12. Niektóre ostatnie badania wykazały potencjał hipertermii w zmniejszaniu IFP, a w konsekwencji ułatwianiu dystrybucji leków lub środków kontrastowych w obrębie nowotworu13,14. Badania te wykazują również zwiększoną infiltrację limfocytów T po hipertermii w porównaniu z grupami kontrolnymi, które nie były leczone13.

Obiecujące wyniki eksperymentów in vivo na małych zwierzętach motywują do dalszych badań wykorzystujących podejścia obliczeniowe w celu pogłębienia zrozumienia, jak na parametry fizyczne w TME wpływają fizyczne interwencje4,15,16,17. Wyniki uzyskane za pomocą modeli obliczeniowych mogą stanowić uzupełnienie badań eksperymentalnych in vivo w celu odkrycia związku przyczynowo-skutkowego leżącego u podstaw lokalnego ogrzewania (lub innych zewnętrznych źródeł energii) i IFP. Może to być szczególnie pouczające, biorąc pod uwagę wyzwania związane z pomiarem zmian przestrzennych w IFP za pomocą cewnikowych i igłowych przetworników ciśnienia, które zazwyczaj zapewniają pomiary punktowe9,16,18,19. W kontekście dostarczania leków zrozumienie kluczowych mechanizmów biofizycznych jest niezbędne do zdefiniowania odpowiedniego protokołu ogrzewania, a także okna czasowego dla wstrzykiwania leku w celu zwiększenia prawdopodobieństwa skutecznej dystrybucji leku. Informacje ilościowe w zakresie zmian w charakterystyce biofizycznej TME, w tym między innymi IFP, mogą również dać wgląd w interpretację odpowiedzi immunologicznej (np. infiltracji limfocytów T) na bodźce zewnętrzne.

Prezentujemy protokół do modelowania obliczeniowego zmian w profilach IFP guza za pośrednictwem termicznym. W szczególności protokół szczegółowo opisuje, w jaki sposób modelować niestandardowy aparat dla małych zwierząt do dostarczania kontrolowanej terapii termicznej prądem o częstotliwości radiowej, symulować przejściowe profile temperaturowe po ogrzewaniu oraz parować symulacje dynamiki płynów w celu obliczenia czasoprzestrzennej zmienności IFP guza w odpowiedzi na terapię termiczną. Model ten odzwierciedla podstawowe cechy układu eksperymentalnego, którego użyliśmy w podskórnym modelu guza (McArdle RH7777, ATCC) w poprzednim badaniu eksperymentalnym20.

Rysunek 1 pokazuje model obliczeniowy, który wdrożyliśmy do obliczenia termicznie wywołanych zmian w IFP w guzie otoczonym normalną tkanką. Para igieł podskórnych wprowadzonych do guza jest modelowana tak, aby dostarczała ogrzewanie prądem o częstotliwości radiowej o częstotliwości 500 kHz. Zakłada się, że w domenie guza znajduje się porowaty materiał, składający się z dwóch faz: faza stała reprezentuje stałą macierz zewnątrzkomórkową, a faza płynna reprezentuje płyn śródmiąższowy. W przypadku zmiany ciśnienia lub deformacji matrycy wynikającej z bodźca zewnętrznego, na przykład wzrostu temperatury, składniki stałe i płynne przestawiają się. Powoduje to ruch płynu śródmiąższowego przez zewnątrzkomórkową macierz stałą16,17,21.

Z teorii porosprężystości, tensor naprężeń S (Pa) (równanie [1]) jest kombinacją terminu sprężystości opisującego zmianę objętości składnika stałego w stosunku do warunków początkowych, oraz porowatego terminu opisującego naprężenia wywołane ciśnieniem hydrostatycznym składnika płynu.

figure-introduction-1 (1)

Gdzie, λ, μ (Pa) to parametry Lamégo, E to tensor odkształcenia, e to tensor odkształcenia objętościowego, Pi (Pa) to ciśnienie płynu śródmiąższowego (I to macierz jednostkowa). Dla składnika stałego pod wpływem naprężenia poroelastycznego przyjmowane są warunki stanu ustalonego, co oznacza, że składowe tensora naprężeń są ortogonalne, figure-introduction-2.

Rysunek 2 pokazuje układ równań matematycznych zaimplementowanych w opisanym modelu poroelastycznym oraz wzajemne oddziaływanie między składnikami prezentowanego modelu wielofizycznego. Przebieg symulacji obliczeniowych obejmuje:

Równania problemów elektrycznych. Rozwiązanie równań problemu elektrycznego zapewnia uśrednione w czasie źródło ciepła RF Q (ogrzewanie dżulowe). W tym celu stosuje się quasi-statyczne przybliżenie równań Maxwella do obliczenia rozkładu uśrednionego w czasie pola elektrycznego E (V/m) (Rysunek 2, blok 1).

Równania problemów termicznych. Rozwiązanie równania biociepła Pennesa (Rysunek 2, blok 2) dostarcza przestrzennych i czasowych zmian temperatury T (°C) w wyniku źródła ciepła (Q) związanego z pochłanianą energią elektromagnetyczną, pasywnego ogrzewania związanego z przewodnictwem cieplnym tkanek (figure-introduction-3) oraz efektu radiatora tkankowej perfuzji krwi (cWb( T) (T- T b)). Termin radiatora przybliża wymianę ciepła między krwią przepływającą w mikrokrążeniu a sąsiednią tkanką, w której pochłaniana jest energia elektromagnetyczna. Równanie wymiany ciepła zawiera również człon adwekcji (figure-introduction-4), który opisuje zmianę temperatury spowodowaną ruchem płynu śródmiąższowego przez macierz zewnątrzkomórkową modelu poroelastycznego. Termin ten ma jednak znikomy wpływ na profil temperaturowy w porównaniu z innymi mechanizmami odpowiedzialnymi za zmianę temperatury.

Równania problemu dynamiki płynów. Równanie zachowania masy (Rysunek 2, blok 3) w połączeniu z prawem Darcy'ego (Rysunek 2, blok 4) daje jako wynik przestrzenną i czasową zmienność ciśnienia płynu śródmiąższowego Pi wynikającą z równowagi między źródłem (figure-introduction-5) a zlewem ( figure-introduction-6 ) płynu. Człon ciśnienia przejściowego po lewej stronie równania zachowania masy, figure-introduction-7 , opisuje przegrupowanie składników płynnych i stałych w materiale poroelastycznym. Jest to spowodowane zmianą ciśnienia płynu śródmiąższowego, Pi, napędzaną zmianą ciśnienia naczyniowego Pv w funkcji temperatury.

Różnica między ciśnieniem naczyniowym (Pv) a ciśnieniem płynu śródmiąższowego (Pi) jest źródłem płynu, który przepływa przez macierz zewnątrzkomórkową. Termin tonięcia jest związany z różnicą ciśnień między naczyniami limfatycznymi (PL) a przestrzenią śródmiąższową (Pi). W prawidłowej tkance ciśnienie w układzie limfatycznym (~ -6-0 mmHg) jest do dwóch razy niższe niż ciśnienie płynu śródmiąższowego13. Ta różnica ciśnień zapewnia skuteczność naczyń limfatycznych w odprowadzaniu nadmiaru płynu wynaczynianego ze ściany naczyń krwionośnych do śródmiąższu. W przypadku przedstawionego tutaj modelu nowotworu pominęliśmy wkład układu limfatycznego4,16,22.

Wyrażenia matematyczne z równań (2) do (5) są używane do opisania zależności od temperatury elektrycznej i cieplnej tkanki oraz perfuzji krwi w tkankach23,24. Do opisania zależności perfuzji krwi od temperatury odpowiednio w materii prawidłowej i tkanki nowotworowej stosuje się dwa różne modele matematyczne24,25. Modele pokazują, że perfuzja krwi wzrasta wraz z temperaturą do dziewięciu razy w porównaniu z wartością wyjściową w normalnej tkance i tylko około dwa razy w stosunku do wartości wyjściowej w domenie guza. W przypadku obu modeli wzrost perfuzji krwi jest ograniczony do temperatur w zakresie łagodnej hipertermii (poniżej 45 °C). Warto wspomnieć, że wyrażenia matematyczne, równania (4) i (5), nie opisują w pełni mechanizmów leżących u podstaw zależnych od temperatury zmian w perfuzji krwi w dwóch różnych typach tkanek. Pomagają jednak reprezentować ograniczoną perfuzję, która zwykle charakteryzuje mikrośrodowisko guza w porównaniu z normalnymi tkankami.

figure-introduction-8 (2)

figure-introduction-9 (3)

figure-introduction-10 (4)

figure-introduction-11 (5)

figure-introduction-12 (6)

figure-introduction-13 (7)

W tym badaniu użyliśmy równań (6) i (7) do modelowania ciśnienia naczyniowego jako funkcji perfuzji krwi zarówno dla modeli tkanek normalnych, jak i nowotworowych26. Z równań (4) i (5) natężenie przepływu krwi można wyrazić jako stosunek między perfuzją krwi a gęstością krwi. Związek między przepływem krwi a ciśnieniem naczyniowym jest dobrze ugruntowany w literaturze3: szybkość przepływu krwi i opór geometryczny (lub przewodność, Lp) układu krwionośnego określają różnicę ciśnień w naczyniu krwionośnym. Ciśnienie naczyniowe można wyrazić jako funkcję temperatury (równania (6) i (7)), wykorzystując tę zależność i zależny od temperatury model perfuzji krwi (równania (4) i (5)).

Implementacja obliczeniowego przepływu pracy (Rysunek 2) oraz zależne od temperatury właściwości modeli tkanek są szczegółowo opisane w następnej sekcji. Wszystkie właściwości materiału oraz ich opisy i wartości bazowe (tj. w temperaturze ciała) są wymienione w tabeli 1. Szczegółowe informacje na temat COMSOL Multiphysics zainstalowanego na komputerze używanym do implementacji tego protokołu obliczeniowego można znaleźć w Tabeli Materiałów. Problem elektryczny został zamodelowany za pomocą modułu AC/DC; Przenoszenie ciepła biologicznego modelowano przy użyciu fizyki wymiany ciepła; a problem dynamiki płynów został zamodelowany przy użyciu interfejsu matematycznego.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Zbuduj model bipolarnego systemu radiofrekwencji

  1. Wstępne kroki w celu ustawienia interfejsu
    1. Uruchom COMSOL Multiphysics i kliknij na Model Wizard.
    2. Wybierz 3D jako wymiar pomieszczenia.
    3. Wybierz moduł fizyki AC/DC | Pola i prądy elektryczne | Prądy elektryczne.
    4. Wybierz moduł wymiany ciepła | Przenikanie ciepła w ciałach stałych.
    5. Wybierz moduł Matematyka | Interfejsy PDE | Współczynnik z PDE.
    6. Wybierz badanie | Zależne od czasu. Kliknij Gotowe.
    7. Gdy pojawi się przestrzeń robocza Comsol:
      1. Wybierz opcję Multifizyka | Ogrzewanie elektromagnetyczne. Na tym etapie gęstość strat mocy elektromagnetycznej jest automatycznie sprzężona jako źródło ciepła dla równania wymiany biociepła.
        UWAGA: Jeśli opcja Multiphysics nie pojawi się automatycznie, ręcznie określ elektromagnetyczne źródło ciepła (pokazane w COMSOL jako Volumetric loss density). Aby uzyskać więcej informacji na temat dodawania źródła ciepła, zobacz sekcję "Fizyka", krok 2 "Konfiguracja problemu termicznego".
      2. Wybierz pozycję Badanie z górnej wstążki | Etapy nauki | Częstotliwość przejściowa.
  2. Określ geometrie. Na górnej wstążce wybierz pozycję Geometria, a następnie:
    1. Zdefiniuj dwa stożki o wymiarach podanych w tabeli 2.
    2. Ustawić stożki w odległości wskazanej w tabeli 2 (w odstępach międzynimi). Te dwa stożki będą modelować dwie igły podskórne używane do budowy bipolarnego systemu RF.
    3. Zduplikować dwa poprzednie stożki, aby zamodelować izolację igieł; zmodyfikować rozmiar stożka zgodnie z wymiarami podanymi w Tabeli 2.
    4. Wybierz cylinder (wysokość, hm i średnica dm), aby modelować masę mięśni umieszczoną na z = - 9 mm (x = 0, y = 0). Wartości każdego wymiaru są wymienione w tabeli 2.
    5. Wybierz walec (wysokość, hs i średnica ds), aby zamodelować cienką warstwę skóry umieszczoną na wysokości z = 4 mm (x = 0, y = 0). Wartości każdego wymiaru są wymienione w tabeli 2.
    6. Wybierz kulę (średnica, dt) do modelowania guza podskórnego umieszczonego na z = -0,5 mm (x = 0, y = 0). Wielkość guza podano w tabeli 2.
    7. Aby ułatwić wybór geometrii w kolejnych krokach protokołu, zalecamy, co następuje:
      1. Na wstążce Geometria wybierz pozycję Operacje wirtualne | Tworzenie domen złożonych.
      2. Wybierz wszystkie domeny związane z przewodzącą elektrycznie częścią igieł, aby utworzyć geometrię kompozytową.
      3. Powtórz tę samą procedurę, aby utworzyć domeny kompozytowe dla geometrii izolacji igieł.
  3. Definiowanie właściwości biologicznych modeli tkanek.
    UWAGA: Poniższe kroki opisują procedurę implementacji wyrażeń matematycznych opisanych w równaniach (2)-(7).
    1. W węźle komponentu kliknij prawym przyciskiem myszy, aby wybrać opcję Definicje.
    2. W obszarze Funkcje wybierz pozycję Analityczne.
      1. Określ nazwę funkcji (np. k_muscle lub sigma_muscle) i wpisz wyrażenie matematyczne zgodne z równaniem 2).
      2. Określ temperaturę (T) jako argument.
      3. Określ jednostki funkcji: S/m w przypadku przewodności elektrycznej.
      4. Powtórz poprzednie kroki od 1 do 3, aby zaimplementować równanie 3, odpowiednio modyfikując jednostkę (tj. W/(m·K) dla przewodności cieplnej).
      5. Określ jednostkę argumentu: K (kelwin) dla temperatury. W polu Parametry wykresu określ zakres wartości argumentu funkcji (tj. temperatury). Aby postępować zgodnie z tym protokołem, użyj zakresu 33-100 °C (306.15-373.15 K).
      6. Powtórz poprzednie kroki od 1 do 5, aby dodać zależne od temperatury funkcje przewodnictwa elektrycznego (Równanie 2) i ciepła (Równanie 3) dla każdego modelu tkanki (tj. mięśni, skóry i guza) przy użyciu wartości nominalnych podanych w Tabeli 1 (normalna tkanka odnosi się zarówno do mięśni, jak i skóry).
    3. W obszarze Funkcje wybierz opcję Odcinkowo, aby zaimplementować równania (4)-(7):
      1. Określ nazwę funkcji.
      2. Określ temperaturę (T) jako argument funkcji.
      3. Wpisz wyrażenie matematyczne dla każdego przedziału temperatur zgodnego z równaniami (4)-(7).
      4. Powtórz poprzednie kroki od 1 do 3, aby dodać zależne od temperatury funkcje perfuzji krwi i ciśnienia naczyniowego dla każdego modelu tkanki, używając wartości nominalnych wymienionych w tabeli 1 (normalna tkanka odnosi się zarówno do mięśni, jak i skóry).
  4. Przypisz właściwości materiału do komponentów geometrii.
    1. W węźle komponentu wybierz opcję Materiały.
    2. Wybierz puste materiały, aby uwzględnić normalną tkankę, tkankę nowotworową, krew, PTFE i stal nierdzewną.
    3. Włącz wybór ręczny i wybierz element geometryczny odpowiadający określonemu materiałowi.
      1. Normalna tkanka jest związana z geometriami modelującymi mięśnie i skórę.
      2. Guz i tkanki krwi są związane z geometrią guza.
      3. Materiał PTFE jest związany z geometriami modelującymi izolator igłowy.
      4. Materiał ze stali nierdzewnej jest związany z geometrią stożka modelującą podłoże i aktywnymi igłami.
    4. W polu Przewodność elektryczna i cieplna zależna od temperatury23 wpisz wybraną nazwę funkcji i powiązany argument (tj. T), który pojawi się w węźle Definicje.
    5. Aby uzyskać informacje o właściwościach materiału, które nie są zależne od temperatury, należy zapoznać się z wartościami bazowymi27 podanymi w tabeli 1.
      UWAGA: Opieramy się na teorii poroelastycznej, aby obliczyć ciśnienie16,17,26. Poniższe kroki pokazują, w jaki sposób właściwości materiału porowatego można przypisać do określonej domeny.
    6. W obszarze Materiały wybierz pozycję Więcej materiałów | Porowaty materiał.
    7. Kliknij prawym przyciskiem myszy Materiał porowaty, aby wybrać Komponenty płynne i bryłowe. Wybierz węzeł Płyn, a następnie w obszarze Właściwości płynu wybierz pozycję Krew (zdefiniowana w poprzednich krokach). Wybierz opcję Węzeł bryły, a następnie w obszarze Właściwości bryły wybierz pozycję Guz (zdefiniowany w poprzednich krokach). W węźle Bryła określ ułamek objętościowy zdefiniowany jako θS (Tabela 1).
    8. Włącz wybór ręczny i wybierz element geometryczny odpowiadający określonemu materiałowi. Aby postępować zgodnie z tym protokołem, załóżmy, że tylko obszar guza jest domeną poroelastyczną.
  5. Tworzenie siatki
    1. W obszarze Węzeł siatki wybierz opcję Rozmiar i wybierz wstępnie zdefiniowaną drobniejszą siatkę.
    2. Dodaj funkcję Dowolny czworościan w obszarze Węzeł siatki. Ten krok pozwala na uzyskanie dopracowanej siatki w krytycznych obszarach.
      UWAGA: W przypadku tego modelu zidentyfikowaliśmy krawędzie guza i dystalny koniec modeli igieł podskórnych jako obszary krytyczne.
    3. Wybierz interesujące Cię geometrie i dostosuj maksymalny (0,25 mm) i minimalny rozmiar elementu w taki sposób, aby najmniejszy komponent (np. końcówka igły) był dyskretyzowany przez co najmniej cztery elementy siatki (cała siatka składa się z 1 487 828 elementów).

2. Fizyka

  1. Konfiguracja problemu elektrycznego
    UWAGA: Poniższe kroki zawierają informacje o tym, jak ustawić parametry do obliczenia rozkładu pola elektrycznego ( Rysunek 2, blok 1), które zapewni źródło ciepła o częstotliwości radiowej (Q).
    1. Kliknij prawym przyciskiem myszy węzeł Prądy elektryczne.
    2. Dla elektrycznych warunków brzegowych pokazanych w Rysunek 3A, wybierz Terminal i Ground jako granice.
      1. W przypadku terminala ręcznie wybierz proksymalny koniec (na górze) jednej z dwóch igieł. Zidentyfikowana igła zapewni moc wejściową.
      2. W obszarze Terminal wybierz opcję Zasilanie i określ wartość zgodnie z żądanym protokołem energii. Aby postępować zgodnie z tym protokołem, wybierz 0,5 W dla łagodnej hipertermii na podstawie wstępnych eksperymentów ex vivo20.
      3. Wybierz Grunt i ręcznie wybierz powierzchnię proksymalną drugiej igły. Ta igła będzie działać jako elektroda powrotna dla ścieżki powrotnej prądu elektrycznego.
      4. Nałożyć izolację elektryczną na pozostałą powierzchnię zewnętrzną modelu.
  2. Konfiguracja problemu termicznego
    UWAGA: Poniższe kroki pokazują, jak uwzględnić zależne od temperatury funkcje perfuzji krwi (równania 4 i 5) w równaniu wymiany biociepła w celu modelowania radiatora spowodowanego przepływem krwi.
    1. Wybierz węzeł Przenikanie ciepła w bryłach i określ 33 °C jako początkową wartość temperatury.
    2. Aby zamodelować efekt radiatora spowodowany przepływem krwi, kliknij prawym przyciskiem myszy Przenikanie ciepła w ciałach stałych, dodaj domenę Źródło ciepła i wybierz geometrię, w której należy uwzględnić efekt radiatora (tj. guz i normalna tkanka). Wybierz pozycję Ogólne źródło | Zdefiniowane przez użytkownika miejsce, w którym można wpisać wyrażenie dla radiatora.
    3. Dla termicznych warunków brzegowych pokazanych w Rysunek 3B, kliknij prawym przyciskiem myszy na Wymiana ciepła, dodaj Strumień ciepła jako warunek brzegowy i określ powierzchnie zewnętrzne, do których stosowany jest strumień ciepła. Wybierz Konwekcyjne strumienie ciepła jako typ strumienia. Dla współczynnika przenikania ciepła należy użyć h = 15 W/(m2 ·K) do modelowania mechanizmu naturalnej wymiany ciepła między skórą a powietrzem28. Określ temperaturę zewnętrzną. Użyć T = 20 °C do modelowania temperatury otoczenia w środowisku laboratoryjnym.
  3. Konfiguracja dla problemu z dynamiką płynów
    UWAGA: Poniższe kroki opisują, jak zaimplementować równanie zachowania masy zilustrowane w Rysunek 2 (Blok 3) i jak można je powiązać ze zmianami temperatury.
    1. Wybierz węzeł Współczynnik formy PDE i określ ciśnienie jako zmienną zależną. Na tym etapie automatycznie przypisywana jest jednostka Pascal (Pa).
      UWAGA: Po obliczeniu symulacji wyniki można wyświetlić i/lub wyeksportować przy użyciu wybranej jednostki. W celu zachowania spójności z literaturą przedstawiamy wyniki za pomocą jednostki mmHg (patrz sekcja dotycząca reprezentatywnych wyników).
    2. Określ jednostkę przewodności płynu 1/s jako wielkość terminu źródłowego.
    3. Zdefiniuj nazwę, aby zidentyfikować zmienną (Pi, ciśnienie płynu śródmiąższowego w tym badaniu).
    4. Kliknij prawym przyciskiem myszy węzeł PDE Formularz współczynnika i wybierz domenę Formularz współczynnika. Określ jednostkę geometryczną, do której odnosi się równanie (guz). Powtórz te same kroki i wybierz pozostałą tkankę (normalną tkankę), do której zostanie zastosowany inny PDE.
    5. Dla modelu guza określ następujące współczynniki i warunki, aby uzyskać równanie zachowania masy (Rysunek 2 blok 3): współczynnik dyfuzji Ki guza (Tabela 1); współczynnik tłumienia figure-protocol-1 ); termin źródłowy figure-protocol-2 . W przypadku modelu guza należy pominąć wkład układu limfatycznego. Ustaw wszystkie inne współczynniki na wartość równą zero.
    6. Dla modelu tkanki normalnej określ następujące współczynniki i warunki, aby uzyskać równanie zachowania masy (Rysunek 2 blok 3): współczynnik dyfuzji Ki normalnej tkanki (Tabela 1); współczynnik tłumienia figure-protocol-3 ; termin źródłowy figure-protocol-4 . Aby uznać normalną tkankę za normalnie funkcjonującą tkankę, należy wziąć pod uwagę wkład układu limfatycznego. Ustaw wszystkie inne współczynniki na wartość równą zero.
    7. Aby utworzyć powiązanie z symulacją elektromagnetyczno-termiczną, należy wyrazić ciśnienie naczyniowe Pv jako funkcję temperatury (za pomocą zmiennej perfuzji krwi, patrz równania 6 i 7).
    8. Kliknij prawym przyciskiem myszy Współczynnik z PDE i wybierz Wartości początkowe. Wybierz domenę geometryczną (guz) i powtórz ten sam krok dla normalnego modelu tkankowego (normalna tkanka). Określić Pi0 dla guza i prawidłowej tkanki zgodnie z wartościami wymienionymi w tabeli 1.
    9. Aby zapoznać się z warunkami brzegowymi związanymi z badaniem dynamiki płynów, pokazanymi w Rysunek 3C, kliknij prawym przyciskiem myszy na Współczynnik PDE i wybierz Warunki brzegowe Dirichleta. Wybrać zewnętrzną powierzchnię normalnej domeny tkankowej i przypisać wartość Pi0 odpowiadającą normalnej tkance (Tabela 1).

3. Uruchom symulacje i wyświetl wyniki

UWAGA: Jako ostatni krok przed obliczeniami, określ czas (symulując czas trwania procedury) i częstotliwość działania:

  1. Wybierz opcję Częstotliwość-Transient z węzła Badanie.
    1. Określ jednostkę (jednostki) czasu.
    2. W polu Czasy wyjściowe wybierz zakres (po prawej stronie) i określ 0 s jako początek, 5 s jako krok i 900 s jako koniec.
    3. Ustaw częstotliwość na 500e3 Hz.
  2. Wybierz pozycję Obliczenia, aby uruchomić symulacje.
  3. Aby wyświetlić wyniki, wybierz pozycję Zestawy danych w obszarze węzła Wyniki.
    1. Kliknij prawym przyciskiem myszy, aby wybrać płaszczyznę przekroju w celu zdefiniowania płaszczyzny, która ma być używana do wizualizacji rozkładów 2D (np. płaszczyzna zx przy y = 0).
    2. Kliknij prawym przyciskiem myszy, aby wybrać punkt przekroju w objętości 3D, aby wyświetlić zmienność parametru w czasie.
  4. Z pozycji Wyniki na górnej wstążce
    1. Wybierz grupę wydruku 2D, aby zobrazować dwuwymiarowy rozkład zmiennej (np. temperatury) na jednej z płaszczyzn określonych w powyższych krokach.
    2. Wybierz grupę wykresów 1D, aby zwizualizować wyniki 1D (np. ciśnienie w czasie) w punkcie lub wielu punktach zidentyfikowanych w powyższych krokach.
      UWAGA: Czas uruchomienia symulacji z ustawieniami opisanymi w tym protokole wynosi około 2,5 godziny.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Jednorodny rozkład wysokiego ciśnienia płynu śródmiąższowego w obrębie guza i spadek do normalnych wartości (0-3 mmHg) na obrzeżach to cechy charakterystyczne TME. Rysunek 4 i Rysunek 5 pokazuje warunki początkowe (t = 0 min) temperatury (A), ciśnienia płynu śródmiąższowego (B) i prędkości płynu (C). Przed rozpoczęciem ogrzewania, gdy temperatura początkowa wynosi 33 °C, wartość ciśnienia płynu śródmiąższowego w obrębie guza wynosi około 9 mmHg i spada do 3 mmHg na obrzeż...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Przedstawiamy protokół modelowania obliczeniowego w celu połączenia przejściowych symulacji elektryczno-termicznych z symulacjami dynamiki płynów w celu zbadania wpływu hipertermii RF na profile ciśnienia płynu termicznego i śródmiąższowego w nowotworach. Kluczowym aspektem jest zbudowanie numerycznego przepływu pracy zdolnego do uchwycenia zależności istniejącej między temperaturą a ciśnieniem naczyniowym, co z kolei napędza zmiany ciśnienia płynu śródmiąższowego.

Wykorzystaliśmy związek międ...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają do ujawnienia żadnych konfliktów interesów.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Badanie było wspierane przez granty z National Science Foundation (nr 2039014) i National Cancer Institute (R37CA269622).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
COMSOL Multiphysics (v. 6.0)COMSOL AB, Sztokholm, SzwecjaOprogramowanie służące do realizacji obliczeniowego przepływu pracy opisanego w protokole
Dell 1.8.0, 11th Gen Intel(R) Core(TM) i7-11850H @ 2.50GHz, 2496 Mhz, 8 Core(s), 16 Procesor(y) logiczny(e), 32 GB RAMDell Inc. Laptop używany do przeprowadzania symulacji obliczeniowych

Bibliografia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Nia, H. T., Munn, L. L., Jain, R. K. Physical traits of cancer. Science. 370 (6516), 546-556 (2020).
  2. Heldin, C. -H., Rubin, K., Pietras, K., Östman, A. High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 4 (10), 806-813 (2004).
  3. Jain, R. K. Determinants of tumor blood flow: a review. Cancer Research. 48, 2641-2658 (1988).
  4. Stylianopoulos, T., Munn, L. L., Jain, R. K. Reengineering the physical microenvironment of tumors to improve drug delivery and efficacy: from mathematical modeling to bench to bedside. Trends in Cancer. 4 (4), 292-319 (2018).
  5. Sheth, R. A., Hesketh, R., Kong, D. S., Wicky, S., Oklu, R. Barriers to drug delivery in interventional oncology. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 24 (8), 1201-1207 (2013).
  6. Chauhan, V. P., Stylianopoulos, T., Boucher, Y., Jain, R. K. Delivery of molecular and nanoscale medicine to tumors: transport barriers and strategies. Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. 2 (1), 281-298 (2011).
  7. Li, R., et al. Interstitial flow promotes macrophage polarization toward an M2 phenotype. Molecular Biology of the Cell. 29 (16), 1927-1940 (2018).
  8. Stine, C. A., Munson, J. M. Autologous gradient formation under differential interstitial fluid flow environments. Biophysica. 2 (1), 16-33 (2022).
  9. Provenzano, P. P., et al. Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell. 21 (3), 418-429 (2012).
  10. Pal, K., Sheth, R. A. Engineering the tumor immune microenvironment through minimally invasive interventions. Cancers. 15 (1), 196(2022).
  11. Dunne, M., Regenold, M., Allen, C. Hyperthermia can alter tumor physiology and improve chemo- and radio-therapy efficacy. Advanced Drug Delivery Reviews. 163-164, 98-124 (2020).
  12. Vaupel, P., et al. From localized mild hyperthermia to improved tumor oxygenation: physiological mechanisms critically involved in oncologic thermo-radio-immunotherapy. Cancers. 15 (5), 1394(2023).
  13. Stapleton, S., et al. Radiation and heat improve the delivery and efficacy of nanotherapeutics by modulating intratumoral fluid dynamics. ACS Nano. 12 (8), 7583-7600 (2018).
  14. Li, Q., Zhou, Y., Zhang, F., McGregor, H., Yang, X. Radiofrequency hyperthermia enhances locally delivered oncolytic immuno-virotherapy for pancreatic adenocarcinoma. CardioVascular and Interventional Radiology. 45 (12), 1812-1821 (2022).
  15. Mpekris, F., et al. Combining microenvironment normalization strategies to improve cancer immunotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 117 (7), 3728-3737 (2020).
  16. Netti, P. A., Baxter, L. T., Boucher, Y., Skalak, R., Jam, R. K. Time-dependent behavior of interstitial fluid pressure in solid tumors: implications for drug delivery. Cancer Research. 15 (55), 5451-5458 (1995).
  17. Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. Effects of pulsating heat source on interstitial fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 17 (170), 612-626 (2020).
  18. Leunig, M., Goetz, A. E., Messmer, K. Interstitial fluid pressure in solid tumors following hyperthermia: possible correlation with therapeutic response. Cancer Research. 52, 487-490 (1992).
  19. Muñoz, N. M., et al. Immune modulation by molecularly targeted photothermal ablation in a mouse model of advanced hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Scientific Reports. 12 (1), 14449(2022).
  20. Bottiglieri, A., et al. RF-hyperthermia to modulate tumor interstitial fluid pressure: an in vivo pilot study. 38th Annual Society for Thermal Medicine Meeting. , (2023).
  21. Baxter, L. T., Jain, R. K. Transport of fluid and macromolecules in tumors. I. Role of interstitial pressure and convection. Microvascular Research. 37 (1), 77-104 (1989).
  22. Stapleton, S., et al. A mathematical model of the enhanced permeability and retention effect for liposome transport in solid tumors. PLoS ONE. 8 (12), 1-10 (2013).
  23. Rossmann, C., Haemmerich, D. Review of temperature dependence of thermal properties, dielectric properties, and perfusion of biological tissues at hyperthermic and ablation temperatures. Critical Reviews in Biomedical Engineering. 42 (6), 467-492 (2014).
  24. Song, C. W., Lokshina, A., Rhee, J. G., Patten, M., Levitt, S. H. Implication of blood flow in hyperthermic treatment of tumors. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 31 (1), 9-16 (1984).
  25. Tompkins, D. T., et al. Temperature-dependent versus constant-rate blood perfusion modelling in ferromagnetic thermoseed hyperthermia: results with a model of the human prostate. International Journal of Hyperthermia. 10 (4), 517-536 (1994).
  26. Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. A thermoporoelastic model for fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 16 (154), 0030-0046 (2019).
  27. Hasgall, P. A., et al. IT'IS Database for thermal and electromagnetic parameters of biological tissues. , (2022).
  28. Cavagnaro, M., et al. Influence of the target tissue size on the shape of ex vivo microwave ablation zones. International Journal of Hyperthermia. 31 (1), 48-57 (2015).
  29. Munson, J., Shieh, A. Interstitial fluid flow in cancer: implications for disease progression and treatment. Cancer Management and Research. 19 (6), 317-328 (2014).
  30. Muñoz, N. M., et al. Influence of injection technique, drug formulation and tumor microenvironment on intratumoral immunotherapy delivery and efficacy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 9 (2), 0018-0027 (2021).
  31. Swartz, M. A., Lund, A. W. Lymphatic and interstitial flow in the tumour microenvironment: linking mechanobiology with immunity. Nature Reviews Cancer. 12 (3), 210-219 (2012).
  32. Mehta, A., Oklu, R., Sheth, R. A. Thermal ablative therapies and immune checkpoint modulation: can locoregional approaches effect a systemic response. Gastroenterology Research and Practice. 2016, 1-11 (2016).
  33. Song, C. W., Park, H., Griffin, R. J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiation Research. 155 (4), 515-528 (2001).
  34. Dewhirst, M. W., Oleson, J. R., Kirkpatrick, J., Secomb, T. W. Accurate three-dimensional thermal dosimetry and assessment of physiologic response are essential for optimizing thermoradiotherapy. Cancers. 14 (7), 1701(2022).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

Leczenie hipertermici nienie p ynu r dmi szowegotransport ciep a biologicznegohipertermia radiacyjnadynamika p yn wperfuzja krwir wnania r niczkowe cz stkoweurz dzenie do dwubiegunowej radiofrekwencji

Powiązane artykuły