Artykuł metodologiczny

Radioembolizacja Y-90 i inhibitor PD-1 jako leczenie neoadjuwantowe w raku wątrobowokomórkowym

2.2K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/66407

⸱

24 maja 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 2Dongpu Branch, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 3Department of Vascular Intervention, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 4Department of Nuclear Medicine, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 5Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University

* These authors contributed equally

W tym artykule

Podsumowanie

To badanie ilustruje metodologiczny potencjał łączenia przeztętniczej radioembolizacji itr-90 (Y-90 TARE) z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 jako skutecznej strategii neoadiuwantowej prowadzącej do hepatektomii u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) o wysokim początkowym ryzyku nawrotu. Podkreśla bezpieczeństwo, wykonalność i wskazówki proceduralne krok po kroku dotyczące tego podejścia.

Streszczenie

To badanie prezentuje kompleksowy protokół leczenia dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym wysokiego ryzyka (HCC), koncentrując się na łącznym stosowaniu inhibitorów radioembolizacji Y-90 (TARE) i Programmed Cell Death-1 (PD-1) jako terapii neoadjuwantowej. Przedstawiony w opisie przypadku, oferuje punkt odniesienia krok po kroku dla podobnych interwencji terapeutycznych. Analizę retrospektywną przeprowadzono u pacjenta, który przeszedł hepatektomię po leczeniu Y-90 TARE i inhibitorem PD-1. Kluczowe dane demograficzne i kliniczne zostały zarejestrowane przy przyjęciu do szpitala w celu ukierunkowania wyboru terapii. Przydatność Y-90 TARE i obliczenia dawkowania oparto na testach mapowania perfuzji albuminy makrozagregowanej (MAA) technetu-99m (Tc-99m). Pokrycie zmian chorobowych przez mikrosfery Y-90 potwierdzono za pomocą obrazowania fuzyjnego metodą tomografii komputerowej z emisją pojedynczych fotonów/tomografii komputerowej (SPECT/CT), a działania niepożądane i wyniki obserwacji zostały skrupulatnie udokumentowane. Pacjent z 7,2 cm HCC w prawym płacie wątroby (T1bN0M0, BCLC A, CNLC Ib) i początkowym poziomem alfa-fetoproteiny (AFP) wynoszącym 66 840 ng/ml, zdecydował się na Y-90 TARE ze względu na wysokie ryzyko nawrotu i początkową odmowę operacji. Parametry terapii, w tym frakcja przetokowa płuc (LSF) i stosunek nienowotworowy (TNR), mieściły się w granicach terapeutycznych. Łącznie podano 1,36 GBq Y-90. Po 1 miesiącu od terapii guz zmniejszył się do 6 cm z częściową martwicą, a poziom AFP spadł do 21 155 ng / ml, pozostając stabilny przez 3 miesiące. Po 3 miesiącach leczenie inhibitorem PD-1 doprowadziło do dalszego zmniejszenia guza do 4 cm i spadku AFP do 1,84 ng/ml. Następnie pacjent został poddany hepatektomii; Histopatologia potwierdziła całkowitą martwicę guza. Po 12 miesiącach od operacji nie zaobserwowano nawrotu guza ani przerzutów w sesjach kontrolnych. Protokół ten demonstruje skuteczne połączenie Y-90 TARE i inhibitora PD-1 jako strategii pomostowej do operacji u pacjentów z HCC o wysokim ryzyku nawrotu, stanowiąc praktyczny przewodnik do wdrażania tego podejścia.

Wprowadzenie

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) stanowi 85%-90% przypadków pierwotnego raka wątroby na całym świecie i jest powszechnym nowotworem złośliwym układu pokarmowego1 . Problem jest jeszcze poważniejszy w Chinach, gdzie HCC plasuje się na czwartym miejscu pod względem częstości występowania nowotworów złośliwych i na drugim miejscu pod względem śmiertelności związanej z nowotworami2,3. Wyzwanie to potęguje wysoki odsetek nawrotów po hepatektomii, obserwowany u znacznej podgrupy pacjentów w ciągu 2 lat. Nawroty te często ewoluują w oporne terapeutycznie i agresywnie złośliwe formy, szybko prowadząc do śmiertelnych skutków. W związku z tym łagodzenie nawrotów po hepatektomii ma kluczowe znaczenie dla wydłużenia wskaźników przeżycia wśród pacjentów z HCC4,5.

Terapia neoadjuwantowa odnosi się do kompleksowego zestawu zabiegów przeprowadzanych przed operacją, mających na celu zwiększenie szybkości całkowitego usunięcia guza (resekcja R0), wyeliminowanie choroby mikroprzerzutowej niewidocznej na obrazowaniu, zmniejszenie ryzyka nawrotu pooperacyjnego i przedłużenie długoterminowego przeżycia pacjenta6. Jest szczególnie odpowiedni dla pacjentów z HCC z czynnikami wysokiego ryzyka, w tym nieanatomiczną resekcją, mikroskopijną inwazją naczyniową, podwyższonym poziomem AFP w surowicy przekraczającym 32 ng / ml, wymiarami guza większymi niż 5 cm, wieloma nowotworami i podstawową marskością wątroby7. Repertuar terapii neoadjuwantowej obejmuje różne techniki, takie jak przezcewnikowa chemoembolizacja tętnicza (TACE), chemioterapia infuzyjna wątroby (HAIC) i selektywna radioterapia wewnętrzna (SIRT). Są one często zintegrowane z celowanymi immunoterapiami, stosowanymi pojedynczo lub w połączeniu8.

Przeztętnicza radioembolizacja itr-90 (Y-90 TARE), specjalistyczna forma selektywnej radioterapii wewnętrznej (SIRT), stanowi znaczącą opcję leczenia nieoperacyjnego pierwotnego raka wątroby i przerzutów do wątroby. Znany z wyjątkowych wskaźników kontroli miejscowej, Y-90 TARE wyróżnia się dostarczaniem ukierunkowanej wysokiej dawki promieniowania β bezpośrednio do miejsca guza, podczas gdy jego ograniczona średnia odległość penetracji wynosząca zaledwie 2,5 mm pomaga chronić sąsiednie zdrowe tkanki9. Selektywna radioterapia wewnętrzna mikrosferą itru-90 (90Y-SIRT) jest klinicznie stosowana w leczeniu nowotworów złośliwych wątroby od ponad 50 lat od 1970 roku, z zastosowaniem klinicznym na dużą skalę potwierdzonym od ponad dwóch dekad10. Jego bezpieczeństwo i skuteczność zostały potwierdzone od czasu jego zatwierdzenia w Europie i Stanach Zjednoczonych w poprzednim stuleciu. Radioterapia itrem-90 jest prowadzona na całym świecie od kilkudziesięciu lat, dostarczając obfitych danych klinicznych11,12,13. Dodatkowo itr-90, syntetyczny pierwiastek promieniotwórczy znajdujący się na 39. miejscu w układzie okresowym pierwiastków, emituje promienie beta o wysokiej czystości i wysokiej energii. Ma krótki okres półtrwania (64,2 godziny) i ograniczoną odległość penetracji tkanki, co eliminuje potrzebę izolacji po operacji14,15,16. Ponadto technologia naczyniowa i produkty rozpadu są nieszkodliwe dla ludzkiego ciała15,17. Jednocześnie przeciwciała monoklonalne anty-PD-1 odmładzają potencjał cytotoksyczny komórek odpornościowych wobec komórek nowotworowych. Ze względu na bardziej solidne profile immunologiczne obserwowane u pacjentów z HCC we wczesnym stadium, inhibitory PD-1 są coraz częściej stosowane w warunkach neoadiuwantowych. Funkcjonalnie, te przeciwciała monoklonalne PD-1 zwiększają immunogenną śmierć komórek indukowaną przez Y-90 TARE, zwiększając zdolność układu odpornościowego do rozpoznawania i eliminowania komórek nowotworowych. Mechanizm Y-90 TARE polega na bezpośrednim niszczeniu komórek nowotworowych poprzez promieniowanie β, które rozwiązuje problem niejednorodności guza i unikania odporności, zwiększając w ten sposób wpływ przeciwciał monoklonalnych PD-1. Należy jednak zauważyć, że obecnie kompleksowe badania dotyczące łącznego stosowania inhibitorów Y-90 TARE i PD-1 w terapii neoadjuwantowej są stosunkowo rzadkie18,19,20.

To studium przypadku służy jako praktyczny przewodnik, demonstrując proces, bezpieczeństwo i potencjał Y-90 TARE w połączeniu z inhibitorem PD-1 jako terapii neoadjuwantowej prowadzącej do hepatektomii. Przeprowadzając retrospektywną ocenę pacjenta z HCC leczonego tą terapią neoadjuwantową, a następnie hepatektomią, szczegółowo opisujemy kroki terapeutyczne, radzimy sobie ze zdarzeniami niepożądanymi i oceniamy wyniki. Nasze odkrycia mają na celu dostarczenie klinicystom kompleksowego planu stosowania terapii Y-90 TARE i inhibitorem PD-1 w leczeniu pacjentów z HCC wysokiego ryzyka.

PREZENTACJA PRZYPADKU:
Pacjent, 49-letni mężczyzna, miał 168 cm wzrostu, ważył 62 kg i miał całkowitą objętość wątroby (VOI) 1236 ml, objętość guza 157 ml i docelową objętość perfuzji guza 246 ml. Całkowita objętość płuc wynosiła 2124 ml, przy LSF 17,17% i TNR 8,2. Miał HCC wielkości 7,2 cm w prawym płacie wątroby (T1bN0M0, BCLC A, CNLC Ib) i początkowy poziom alfa-fetoproteiny (AFP) wynoszący 66 840 ng/ml. Przedoperacyjny ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) pacjenta został oceniony na 0. Nie był leczony farmakologicznie przed wyborem szczepionki Y-90 TARE, która została wybrana ze względu na wysokie ryzyko nawrotu i początkową odmowę operacji.

Protokół

Procedura leczenia została zatwierdzona przez instytucjonalną komisję etyczną Pierwszego Szpitala Afiliowanego Uniwersytetu w Jinan. Od uczestnika włączonego do badania uzyskano świadomą zgodę.

1. Wybór pacjentów do terapii neoadjuwantowej

  1. Kryteria włączenia
    1. Wybrano pacjentów z zmianami kwalifikującymi się do całkowitego usunięcia chirurgicznego (resekcja R0).
    2. Wybrano pacjentów wykazujących czynniki wysokiego ryzyka nawrotu, w tym resekcję nieanatomiczną, naciekanie naczyniowe, podwyższony poziom AFP w surowicy przekraczający 32 ng/mL, wymiary guza większe niż 5 cm, obecność wielu guzów oraz współistniejącą marskość wątroby.
  2. Kryteria wykluczenia
    1. Wykluczono pacjentów z czynnikami wysokiego ryzyka nawrotu, którzy wymagają leczenia chirurgicznego w momencie postawienia pierwotnej diagnozy. Wykluczono pacjentów, których nie stać na leczenie Y90.

2. Wskazania do zastosowania Y-90 i ocena dawki

  1. Angiografia DSA w celu określenia unaczynienia guza
    1. Poprosić pacjenta o położenie się na plecach do zabiegu. Przeprowadzić rutynową dezynfekcję i odizolować pole operacyjne. W miejscu nakłucia tętnicy udowej zastosować miejscowo 4% roztwór lidokainy w celu znieczulenia.
    2. Przestrzegać rutynowych procedur mycia rąk, założyć odzież chirurgiczną oraz sterylne rękawiczki.
    3. Wprowadzić igłę do mikronakłuć do prawej tętnicy udowej wspólnej, stosując technikę Seldingera. Następnie umieścić wprowadzkę połączoną z systemem płukania solą fizjologiczną.
    4. Po udanym nakłuciu tętnicy udowej i wprowadzeniu cewnika (zaobserwowaniu jasnoczerwonej krwi tętniczej), przesunąć cewnik angiograficzny do pnia trzewnego. Jeśli obrazowanie sugeruje obecność naczyń zasilających guz innych niż tętnica wątrobowa, przeprowadzić angiografię tętnicy krezkowej górnej, tętnicy podprzeponowej itp., aby zidentyfikować wszelkie naczynia zasilające guz.
    5. Przeprowadzić angiografię u ujścia pnia trzewnego, aby ustalić, czy guz wątroby jest zasilany wyłącznie przez pojedynczą gałąź prawej tętnicy wątrobowej.
    6. Wykorzystać technikę mikrocewnika współosiowego do superselektywnej kaniulacji prawej dolnej gałęzi prawej tętnicy wątrobowej. Wykonać angiografię w celu potwierdzenia lokalizacji naczynia zasilającego.
  2. Wtryskiwanie i obrazowanie albumin makroagregowanych (MAA) znakowanych technetem-99m (Tc-99m)
    1. Wstrzyknąć 2 mCi Tc-99m MAA przez mikrocewnik do naczyń zasilających.
      UWAGA: Procedura ta jest przeprowadzana zgodnie z zaleceniami American Association of Physicists in Medicine dotyczącymi procedur dozymetrycznych, obrazowania i zapewnienia jakości dla brachyterapii mikrosferami 90Y w leczeniu nowotworów wątroby. Zalecana dawka Tc-99m MAA wynosi 2-4 mCi (74-148 MBq)16. Należy zauważyć, że dawka Tc-99m MAA jest stała i nie zmienia się w zależności od masy ciała pacjenta, powierzchni ciała ani wielkości zmiany.
    2. Wykonć tomografię komputerową w wiązce stożkowej (CBCT), aby wyznaczyć docelowy obszar guza z rozkładem wewnątrzwątrobowym Tc-99m MAA. Ręcznie obrysować obszar w rzutach strzałkowym, czołowym i osiowym podczas fazy tętniczej.
    3. Obliczyć objętość docelowego obszaru guza, korzystając z opcji SEG4 Properties w CBCT.
  3. Obliczenia LSF, TNR oraz dozymetria mikrosfer Y90
    1. Skonfigurować parametry trybów skanowania (SPECT i CT) w skanerze i wykonać obrazowanie SPECT/CT u pacjenta w ciągu 1-2 h po infuzji Tc-99m MAA. Wybrać funkcję Fusion, aby połączyć obrazy SPECT i CT w celu określenia rozkładu Tc-99m MAA w wątrobie, płucach i innych organach.
    2. Obliczyć frakcję przecieku do płuc (LSF) przy użyciu obrazowania planarnego.
      1. Ręcznie wyznaczyć obszary zainteresowania (ROI), zaznaczając wyraźne strefy w wątrobie i płucach, w których rozkład Tc-99m MAA jest widoczny w rzutach przednim i tylnym wątroby, prawego płuca i lewego płuca na obrazach planarnych. Krok ten jest wykonywany przez technika medycyny nuklearnej.
        UWAGA: Frakcja przecieku do płuc (LSF) reprezentuje część 99mTc-MAA, która przedostaje się z wątroby do obu płuc. Wykorzystując obrazowanie planarne, technik medycyny nuklearnej ręcznie obrysowuje ROI wokół wątroby i płuc (osobno dla lewego i prawego płuca) w rzutach przednim i tylnym. Wynik zliczania dla każdej części jest następnie pobierany z tej stacji roboczej.
      2. Obliczyć liczbę zliczeń dla każdego ROI przy użyciu standardowej stacji roboczej medycyny nuklearnej. Zastosować wzór:
        Zliczenia płuc = Wzór na zliczenia płuc, \( \sqrt{\text{Zliczenia płuc przednie} \times \text{Zliczenia płuc tylne}} \), równanie.
        Równanie zliczeń wątroby: sqrt(Zliczenia przednie × tylne). Wzór do analizy danych medycznych.
      3. Obliczyć LSF za pomocą równania:
        Wzór obliczeniowy frakcji przecieku do płuc, oparty na anatomii, równanie do analizy obrazowania medycznego.
    3. Obliczyć stosunek guza do normalnej wątroby (TNR), korzystając z aplikacji segmentacji trójwymiarowej (3D) obrazowania SPECT/CT.
      1. Ręcznie wyznaczyć oddzielne ROI tej samej wielkości, obejmujące zarówno obszar guza, jak i obszar zdrowej wątroby, w oparciu o przekroje tomografii komputerowej.
      2. Obliczyć średnią liczbę zliczeń na komórkę jednostkową guza w stosunku do średniej liczby zliczeń na komórkę jednostkową zdrowej wątroby w każdym ROI przy użyciu stacji roboczej.
      3. Obliczyć stosunek TNR, korzystając z następującego równania:
        Równowaga statyczna, wzór na stosunek TNR=Zliczenia guza/Zliczenia normalnej wątroby, analiza badawcza.
    4. Użyć równania modelu Partition w wizualizatorze dawki i aktywności dla aplikacji Y-90 RE (DAVYR) na podstawie wyników obliczeń, aby uzyskać zaleconą aktywność (Gbq) i dawkę (Gy).

3. Leczenie metodą TARE z użyciem Y-90

  1. Należy zastosować podejście opisane w kroku 2, a następnie wykonać angiografię bezpośrednio w tętnicach doprowadzających krew zidentyfikowanych w kroku 2.1.
  2. Obraz angiograficzny należy porównać z obrazem z kroku 2, aby dokładniej potwierdzić lokalizację tętnic doprowadzających.
  3. Po superselektywnym cewnikowaniu należy wprowadzić cewnik do tętnic doprowadzających, a następnie wstrzyknąć do nich mikrosfery Y90 o wcześniej obliczonej dawce i aktywności.
  4. W przypadku TARE z użyciem Y-90 należy wykonać dedykowane skany PET/CT całego ciała, od klatki piersiowej do obszaru powyżej miednicy. Badanie PET-CT należy przeprowadzić przy użyciu następujących parametrów: 80 s do 110 s, 120 kVp, 40 mA, czas obrotu lampy 1 s, kolimacja warstw 4 mm oraz prędkość przesuwania stołu 8 mm/s (tj. pitch 2).
  5. Wartość TNR należy ocenić na podstawie objętościowego ROI wyznaczonego na obrazach PET/CT, a następnie porównać ją z wartością TNR uzyskaną z obrazów SPECT/CT rozkładu Tc-99m MAA, aby potwierdzić rozkład Y-90.
  6. Podczas przygotowania i wstrzykiwania mikrosfer Tc-99m MAA oraz Y-90 należy stosować odpowiedni sprzęt ochronny, taki jak fartuchy ołowiane, osłony oczu i rękawice ołowiane.
  7. Po zabiegu TARE z użyciem Y-90 nie należy stosować żadnego specjalnego leczenia; pacjentów po terapii Y-90 należy poprosić o unikanie bliskiego kontaktu z innymi osobami przez 7 dni w celu zminimalizowania ryzyka napromieniowania.

4. Sekwencyjna terapia inhibitorem PD-1 po terapii Y90

  1. Obserwować stabilność zmian przez co najmniej 2 miesiące po leczeniu Y90. Do regularnego monitorowania należy wykorzystać odpowiednie metody obrazowania. Ponownie ocenić pacjenta w celu ustalenia obecności czynników wysokiego ryzyka nawrotu.
  2. W przypadku zidentyfikowania czynników wysokiego ryzyka ocenić przydatność pacjenta do immunoterapii, upewniając się, że nie występują przeciwwskazania. Wybrać odpowiedni inhibitor PD-1, taki jak Niwolumab lub Pembrolizumab, biorąc pod uwagę sytuację finansową pacjenta.
  3. Podawać wybrany inhibitor w 1-2 cyklach, z przerwą 21 dni między nimi. Inhibitor PD-1, przygotowany w 100 mL soli fizjologicznej w stężeniu 2 mg/mL, podawać za pomocą obwodowego wlewu dożylnego w ciągu 1 h, co kończy jeden cykl terapii inhibitorem PD-1.
  4. Ocena po leczeniu i kontrola
    1. Po zakończeniu terapii inhibitorem PD-1 przeprowadzić badania obrazowe oraz badania markerów nowotworowych identyczne z tymi stosowanymi przed leczeniem.
    2. Miesięcznie oceniać odpowiedź pacjenta na terapię inhibitorem PD-1 zgodnie ze standardowymi kryteriami oceny21.

5. Hepatektomia po TARE z użyciem Y90 i inhibitora PD-1

  1. Decyzja o hepatektomii: Ocena miejsca leczenia przy użyciu tych samych technik radiologicznych, które stosowano wcześniej do oceny stabilności zmiany przez minimum 2 miesiące po terapii inhibitorem PD-1, aby upewnić się, że nie występują czynniki wysokiego ryzyka nawrotu.
  2. Przygotowania przedoperacyjne do hepatektomii: W celu dokładnego określenia marginesów resekcji guza i sprawdzenia obecności ewentualnych zmian przerzutowych, należy podać pacjentowi ziele indocyjaninowe na 3 dni przed operacją.
  3. Procedura chirurgiczna
    1. Wykonanie intubacji tchawicy w celu znieczulenia ogólnego u pacjenta w pozycji na plecach. Przeprowadzenie dezynfekcji chirurgicznej górnego obszaru brzucha, obejmującej obszar od linii sutków w górę, do spojenia łonowego w dół oraz do linii średnio-pachowej bocznie.
    2. Po wejściu do jamy otrzewnowej, przy użyciu laparoskopu, należy przeprowadzić dokładną inspekcję wątroby i struktur otaczających w celu wykrycia wszelkich nieprawidłowości lub ognisk przerzutowych.
    3. Uniesienie dolnej krawędzi prawej części wątroby za pomocą chwytaków w celu odsłonięcia guza zlokalizowanego w segmencie 6 (S6) wątroby.
    4. Po dożylnym podaniu zieleni indocyjaninowej, należy przełączyć na tryb obrazowania fluorescencyjnego, aby dokładnie ocenić zasięg guza, upewniając się, że nie doszło do naciekania sąsiednich tkanek ani nie występują istotne zrosty.
    5. Wypreparowanie tkanek łącznych między dolną krawędzią prawej części wątroby, otrzewną tylną a prawą nerką przy użyciu skalpela harmonicznego. Postępowanie w kierunku górnym poprzez preparowanie więzadła trójkątnego prawego i więzadła wieńczącego, co odsłania drugą wrotę wątrobową.
    6. Użycie kleszczyków typu duckbill do odciągnięcia wątroby w lewo w celu pełnego odsłonięcia prawego płata.
    7. Wykorzystanie trybu obrazowania fluorescencyjnego do wyraźnego wyznaczenia granicy między guzem a sąsiednią zdrową tkanką.
    8. Zaznaczenie linii prowadzących resekcję w odległości około 1-2 cm od marginesu guza przy użyciu monopolarnego haka koagulacyjnego.
    9. Tymczasowe przerwanie dopływu naczyniowego z żyły wrotnej i tętnicy wątrobowej w celu zmniejszenia krwawienia śródoperacyjnego. Zacieśnianie staz w cyklach: 15 min okluzji, a następnie 5 min reperfuzji.
    10. Ostrożne przecięcie miąższu wątroby wzdłuż linii prowadzących za pomocą skalpela harmonicznego. Koagulacja małych przewodów żółciowych i naczyń skalpelem; większe struktury należy najpierw zacisnąć, a następnie przeciąć.
    11. Po wycięciu preparatu guza, należy przekazać go do oceny histopatologicznej.
    12. Przepłukanie powierzchni cięcia wątroby ciepłą solą fizjologiczną, a następnie uzyskanie hemostazy za pomocą koagulacji bipolarnej. Zamknięcie wszystkich nacięć szwem wchłanialnym. Pacjent przebywał w szpitalu po operacji przez 10 dni. W celu opanowania bólu pooperacyjnego należy podać Tramadol w formie zastrzyku domięśniowego.
  4. Obserwacja po hepatektomii
    1. W celu szybkiego wykrycia ewentualnego pooperacyjnego nawrotu lub zmian przerzutowych, należy przeprowadzać badania kontrolne co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące po operacji. Po tym okresie badania należy zaplanować co 3 miesiące przez następne 2 lata, a następnie co 6 miesięcy przez kolejne 3 lata, aż do całkowitego okresu 5 lat po operacji.

Wyniki

Badanie MRI u pacjentów w niniejszym badaniu wykazało zmniejszenie objętości wątroby, pofalowaną powierzchnię wątroby oraz poszerzenie szczelin wątrobowych. W prawym tylnym płacie wątroby zidentyfikowano masę o niemal sferycznym kształcie, o wymiarach około 7,2 cm x 5,6 cm x 6,6 cm. Masa wykazywała mieszane niskie sygnały w obrazowaniu T1-zależnym (T1WI), mieszane wysokie sygnały w obrazowaniu T2-zależnym (T2WI) oraz wysokie sygnały w obrazowaniu dyfuzyjnym (DWI). Charakteryzowała się wyraźnymi granicami i heterogennym wzmocnieniem w fazie tętniczej, co sugerowało możliwość wystąpienia marskości wątroby i HCC (Rycina 1).

Podczas manewrowania cewnikiem wykonano ocenę angiograficzną w celu potwierdzenia braku naczyń odżywiających guz wywodzących się z aorty brzusznej, tętnic przeponowych oraz tętnicy krezkowej górnej. W angiografii u ujścia pnia trzewnego segmentowa gałąź prawej tętnicy wątrobowej (S6 lub prawa gałąź dolna) wykazywała wyraźną krętość i poszerzenie. Obserwacja ta wykazała, że guz wątroby był odżywiany wyłącznie przez tę jedną gałąź tętniczą (Rysunek 2A). Podstawowa ocena przedzabiegowa dla TARE z użyciem Y-90 obejmuje testy mapowania z wykorzystaniem perfuzji Tc-99m MAA, wykorzystujące zbliżony rozkład dawki między Tc-99m MAA a mikrosferami Y-90. Po wstrzyknięciu Tc-99m MAA wyznaczono strefę perfuzji dla Tc-99m MAA, a obliczona objętość perfuzji dla guza docelowego wyniosła 246,27 mL (Rysunek 2A). Pacjenci z LSF powyżej 20% są narażeni na zwiększone ryzyko popromiennego uszkodzenia płuc, co zazwyczaj czyni ich nieodpowiednimi kandydatami do leczenia Y-9022. Wyższy TNR oznacza silniejszy efekt przeciwnowotworowy przy zachowaniu maksymalnej dopuszczalnej dawki promieniowania dla wątroby. Obliczona wartość LSF wyniosła 17,17%, a wartość TNR została odnotowana na poziomie 8,2 (Rysunek 2B).

Model partycji, w porównaniu z metodami Medical Internal Radiation Dose (MIRD) oraz powierzchnią ciała (BSA), zapewnia lepszą spersonalizowaną ocenę dawki promieniowania poprzez uwzględnienie TNR, co usprawnia indywidualne planowanie leczenia. Wyniki modelu partycji wskazują na dawki promieniowania wynoszące 36,6 Gy dla zdrowej tkanki wątroby (poniżej progu 40 Gy), 17,6 Gy dla tkanki płuc (w granicach limitu 20 Gy) oraz dawkę szczytową 300 Gy dla guza, co wymaga aktywności mikrosfer Y-90 na poziomie 1,36 GBq (Rycina 3A). Po terapii TARE z użyciem Y-90 (Rycina 3B) wykonano badanie PET/CT, które nie wykazało rozprzestrzeniania się poza cel ani rozbieżności w pokryciu (Rycina 3C).

Miesiąc po zastosowaniu zabiegu TARE z Y-90 wielkość guza zmniejszyła się do 6 cm, a poziom AFP spadł do 21 155 ng/mL. W 3. miesiącu po leczeniu w obrębie guza nie stwierdzono istotnych zmian. Ze względu na utrzymujące się wysokie ryzyko nawrotu rozpoczęto leczenie inhibitorem PD-1. W 5. miesiącu po terapii Y-90 TARE (2 miesiące po rozpoczęciu leczenia inhibitorem PD-1) zmiana uległa dalszej redukcji do 4 cm, a poziom AFP gwałtownie spadł do 1,84 ng/mL (Rysunek 4 i Tabela 1).

Przedstawiono obrazy guza podczas hepatektomii uzyskane zarówno w świetle białym, jak i fluorescencyjnym (Rycina 5A). Wycięte podczas hepatektomii preparaty guza przekształcono w skrawki mrożone do badania patomorfologicznego. Badanie mikroskopowe nie wykazało obecności komórek nowotworowych, stwierdzono natomiast osad mikrosfer Y-90, znaczną infiltrację limfocytarną oraz zmiany marskości w przyległej, prawidłowej tkance wątroby23 (Rycina 5B). W 12. miesiącu po operacji przeprowadzono obserwację i ocenę pod kątem nawrotu; obrazowanie MRI nie wykazało oznak wznowy ani przerzutów (Rycina 5C).

Przekroje MRI: koronalne i poprzeczne T1WI, T2WI, DWI przedstawiające obrazowanie anatomiczne w diagnostyce medycznej.
Rysunek 1: Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w chwili początkowej diagnozy. (A) Przekrój koronalny sygnału MRI w obrazowaniu T1-zależnym (T1WI), (B) przekroje poprzeczne sygnałów MRI w obrazowaniu T1-zależnym (T1WI), obrazowaniu T2-zależnym (T2WI) oraz obrazowaniu dyfuzyjnemu (DWI). Kliknij tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tego rysunku.

Lokalizacja cewnika dla wstrzyknięcia Tc-99m MAA; w wynikach skanowania zaobserwowano rozkład w wątrobie i płucach.
Rysunek 2: Wstrzyknięcie i rozkład makroagregowanej albuminy z Technetem-99m (Tc-99m MAA). (A) Ilustracja procesu wstrzykiwania makroagregowanej albuminy z Technetem-99m (Tc-99m MAA). (B) Przedstawienie rozkładu dawki 99mTc MAA w wątrobie. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Model partycji, zestaw do podawania mikrosfer Y90 i obrazy z wstrzyknięcia; skany rozkładu Y90 w wątrobie, wyniki.
Rysunek 3: Proces leczenia metodą przezcewnikowej radioembolizacji z użyciem itru-90 (Y-90 TARE). (A) Przedstawienie danych obliczonych przy użyciu modelu partycji. (B) Przygotowanie i wstrzyknięcie mikrosfer Y-90. (C) Tomografia emisyjna pojedynczego fotonu sprzężona z tomografią komputerową (SPECT/CT) w celu walidacji rozkładu dawki mikrosfer Y-90. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Diagnostyka wątroby MRI i leczenie Y-90 TARE w czasie; wyniki po inhibitorze PD-1; analiza medyczna.
Rysunek 4: Porównanie guzów. (A) Prezentacja obrazu MRI w momencie wstępnej diagnozy, podczas gdy (B) przedstawia obrazy MRI w 1., 3. i 5. miesiącu po leczeniu Y-90 TARE. Leczenie inhibitorem Programmed Cell Death-1 (PD-1) przeprowadzono 3 miesiące po Y-90 TARE. Pacjent został poddany leczeniu inhibitorem PD-1 3 miesiące po procedurze Y-90 TARE. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Wykrywanie guza w świetle białym i fluorescencji, histologia, wyniki MRI przed i po hepatektomii.
Rycina 5: Hepatektomia i późniejsza obserwacja. (A) Prezentacja guza zaobserwowanego śródoperacyjnie. (B) Ilustracja pooperacyjnego preparatu guza oraz barwienie hematoksyliną i eozyną (H&E). (C) Obrazy MRI w 2. i 12. miesiącu po operacji. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Postępowanie po terapii TARE z użyciem Y-90
Rozpoznanie wstępne1 miesiąc3 miesiące5 miesięcy
AFP (ng/ml)6684021155195351.84

Tabela 1: Pomiar poziomu AFP po leczeniu.

Dyskusja

W przypadku pacjentów z HCC, u których występują czynniki wysokiego ryzyka nawrotu, niekorzystne rokowanie utrzymuje się nawet po wyleczonej hepatektomii, co podkreśla znaczenie skutecznej terapii neoadjuwantowej w celu zwiększenia wskaźników przeżycia24,25. W porównaniu z leczeniem interwencyjnym, Y-90 TARE może pochwalić się lepszym wskaźnikiem kontroli miejscowej26. Podczas gdy Y-90 TARE może aktywować odpowiedź przeciwnowotworową organizmu22, łączne stosowanie Y-90 z inhibitorami PD-1 w terapii neoadjuwantowej raka wątroby nie zostało jeszcze zgłoszone. W niniejszym badaniu dokonano retrospektywnego przeglądu przypadku neoadiuwantowego Y-90 TARE, po którym nastąpiło leczenie przeciwciałami monoklonalnymi anty-PD-1 u pacjenta z HCC z czynnikami wysokiego ryzyka nawrotu, który osiągnął całkowitą remisję. Przedstawiono w nim szczegółowy protokół leczenia w celach informacyjnych.

Warto zwrócić uwagę na kilka kluczowych punktów w protokole tego badania. Po pierwsze, biorąc pod uwagę potencjał degradacji i redystrybucji MAA99, obrazowanie SPECT/CT należy wykonać w ciągu 1-2 godzin po wstrzyknięciu MA99. Po drugie, konieczne jest skrupulatne obliczenie dawki mikrosfer Y-90, aby zapobiec ektopowemu rozmieszczeniu i nadmiernemu dawkowaniu, które może prowadzić do uszkodzenia wątroby i płuc. Wreszcie, biorąc pod uwagę operację po leczeniu neoadjuwantowym, preferowana może być nieanatomiczna resekcja zapewniająca wyraźne marginesy, aby skrócić czas trwania operacji i zminimalizować immunosupresję związaną z operacją.

W niniejszym badaniu pacjent wykazywał objawy zaburzeń snu i zaparć po leczeniu neoadjuwantowym. Leczono je za pomocą eszopiklonu w zaburzeniach snu i bisakodylu w tabletkach powlekanych dojelitowo w przypadku zaparć. Sugeruje to, że działania niepożądane związane z Y-90 TARE i inhibitorem PD-1 są minimalne i mogą być leczone farmakologicznie. Ponadto Y-90 TARE i inhibitor PD-1 nie indukowały obrzęku tkanki wątroby ani zmian chorobowych, ciężkiego zrostu lub zwiększonej kruchości, co mogłoby spowodować znaczne krwawienie lub niepełną resekcję podczas późniejszego usunięcia chirurgicznego. W związku z tym Y-90 TARE nie zakłócał ani nie wpływał na późniejsze zabiegi chirurgiczne.

Na podstawie poziomów AFP i zmian w zmianie, sekwencyjnie podaliśmy terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-PD-1 po Y-90 TARE. Po 5 miesiącach zmiana uzyskała patologiczną całkowitą odpowiedź (pCR), co wskazuje, że czas i wybór leczenia były odpowiednie. Dostosowanie strategii leczenia przed medianą okresu odpowiedzi w Y-90 TARE może skutecznie zmniejszyć ryzyko progresji choroby27. Jednakże, chociaż stopień ustąpienia zmian jest wyraźnie skorelowany z przeżyciem po resekcji raka wątroby28, to, czy późniejsza interwencja chirurgiczna jest uzasadniona w przypadkach pCR indukowanego przez Y-90 TARE, pozostaje przedmiotem dalszych badań. Poza tym optymalny czas i dawkowanie Y-90 TARE i leczenie przeciwciałami monoklonalnymi anty-PD-1, a także najlepszy czas i podejście do późniejszej operacji, pozostają do dalszej walidacji. Dodatkowo wysoki koszt całego procesu leczenia może stanowić znaczne obciążenie finansowe dla pacjentów.

Postuluje się, że wystąpienie pCR po leczeniu Y-90 TARE i inhibitorem PD-1 w naszym przypadku koreluje z kilkoma czynnikami w obecnym badaniu. Początkowo bierze się pod uwagę dawkę promieniowania donowotworowego; zastosowaliśmy konwencjonalną metodologię opartą na Tc-99m MAA (model partycji) do oceny dawki leczenia Y-9024. Warto zauważyć, że ze względu na wysoki TNR pacjenta, dawka promieniowania przenikająca zmianę w tym badaniu była podwyższona, a mikrosfery Y-90 kompleksowo pokryły guz, osiągając w ten sposób efekt leczniczy. Po drugie, nie można pominąć znaczącej infiltracji komórek odpornościowych w obrębie guza, co wskazuje na kluczową rolę odporności przeciwnowotworowej pacjenta wobec pCR. Biorąc pod uwagę, że była to wstępna diagnoza pacjenta, a guz nie był w zaawansowanym stadium, wewnętrzna odporność przeciwnowotworowa utrzymywała się. Po śmierci komórki nowotworowej indukowanej przez Y-90 TARE i inhibitor PD-1 może zostać wywołana reakcja zapalna, zwiększająca ekspozycję na antygen nowotworowy, aktywująca odporność przeciwnowotworową gospodarza i kulminująca w infiltracji komórek odpornościowych i wynikającym z niej działaniu rakobójczym29. Ponadto nasze wcześniejsze badania wykazały korelację między okołonowotworowym zapaleniem wątroby a opornością guza, co może potencjalnie zaostrzyć wątrobową tolerancję immunologiczną30,31. Chociaż zmiany w marskości wątroby były obecne w tkance okołonowotworowej pacjenta w tym badaniu, nie zaobserwowano znaczącej odpowiedzi zapalnej, a wszystkie badania związane z wirusowym zapaleniem wątroby typu B nie były niezwykłe. Sugeruje to, że mikrośrodowisko immunologiczne wątroby pacjenta należy do potencjalnie modyfikowalnej podgrupy, dla której Y-90 TARE i inhibitor PD-1 stanowią kluczową strategię wzmacniania mikrośrodowiska immunologicznego wątroby.

Wdrożenie leczenia Y-90 TARE wymaga rygorystycznych warunków i wspólnych wysiłków na wielu oddziałach, w tym w medycynie nuklearnej, radiologii interwencyjnej, chirurgii wątroby i dróg żółciowych, obrazowaniu i onkologii. Możliwość wystąpienia powikłań wywołanych promieniowaniem, takich jak zapalenie płuc, wrzody żołądka i ostre zapalenie trzustki, podkreśla potrzebę skrupulatnych obliczeń dawki. Przedoperacyjne oceny symulacyjne i oszacowanie dawki przeprowadzone przez oddział medycyny nuklearnej mogą wydłużyć cykl leczenia Y90 TARE, potencjalnie prowadząc do progresji guza. Y90 TARE może nie być odpowiedni dla wszystkich nowotworów wątroby, szczególnie tych z mnogimi przerzutami do wątroby i rozlanymi lub małymi średnicami (<0,5 cm) rakami wątroby, ze względu na trudności w odróżnianiu obszarów guza od normalnej tkanki wątroby, co może prowadzić do błędnego oszacowania dawki. Doniesienia dotyczące stosowania Y90 w skojarzeniu z inhibitorami PD-1 w leczeniu neoadjuwantowym w raku wątrobowokomórkowym są ograniczone. Nadal potrzebne są badania kliniczne na dużą skalę, aby potwierdzić jego skuteczność i szczegóły terapeutyczne.

Podsumowując, połączenie Y-90 TARE i inhibitora PD-1 stanowi bezpieczne i skuteczne podejście do leczenia neoadjuwantowego pacjentów z HCC. Strategia ta nie tylko łagodzi miejscowe obciążenie nowotworem i minimalizuje mikroprzerzuty w największym możliwym stopniu, ale także robi to bez zwiększania ryzyka progresji choroby. W związku z tym ma potencjał do wydłużenia okresu wolnego od nawrotów pooperacyjnych dla pacjentów. Oferujemy powtarzalny i wykonalny protokół leczenia neoadjuwantowego pacjentów z HCC wysokiego ryzyka.

Oświadczenia

Autorzy deklarują, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Podziękowania

To badanie zostało sfinansowane przez Narodową Fundację Nauk Przyrodniczych Chin (82303287), Fundację Podstawowych i Stosowanych Badań Podstawowych Guangdong (2021A1515110083), Projekty Naukowe i Technologiczne w Kantonie (202201010267), Fundusze Badań Podstawowych dla Uniwersytetów Centralnych (21621058).

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
ARTIS pheno Najnowocześniejszy zrobotyzowany system obrazowaniaSIEMENS HEALTHINEERS10849000
JEDNORAZOWY INSTRUMENT LAPAROSKOPOWYHangzhou Kangji Medical Instruments Seria108Y
Endoskopowy system kamer fluorescencyjnychStrykerPC9000
ENSEAL G2 Zakrzywiony uszczelniacz tkanekEthicon firmy JohnsonNSLG2C14
Fluorescencyjne soczewki laparoskopoweStrykerSC9534
Ethicon firmy JohnsonPCEE45A
Optima NM/CT 640 SPECT/CTGEhealthcare 200439
SURGICEL FIBRILLAR HemostatEthicon firmy Johnson1962
Tc-99m makrozagregowana albumina [MAA](DAXIMAGE-MAA)jubilant RADIOPHARMA877003-93-5
Tislelizumab do wstrzykiwań (inhibitor PD-1)BeiGene, Ltd10-848
nóż ultradźwiękowyEthicon firmy JohnsonHARHD36
Stacja robocza do obrazowania funkcjonalnego XelerisGE healthcare5436592-22
  Mikrosfery żywiczne Y-90 (SIR-Spheres)Sirtex Medical LimitedSIR-Y001
Zszywacz laparoskopowy

Bibliografia

  1. Su, H., et al. Molecular mechanism of CK19 involved in the regulation of postoperative recurrence of HBV-associated primary hepatocellular carcinoma in Guangxi. Ann Transl Med. 9 (24), 1780(2021).
  2. Zheng, R., et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Center. 2 (1), 1-9 (2022).
  3. Sung, H., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA. 71 (3), 209-249 (2021).
  4. Heimbach, J. K., et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology (Baltimore, Md.). 67 (1), 358-380 (2018).
  5. Sato, T., et al. A prospective study of fully covered metal stents for different types of refractory benign biliary strictures. Endoscopy. 52 (5), 368-376 (2020).
  6. Zhou, H., Song, T. Conversion therapy and maintenance therapy for primary hepatocellular carcinoma. Biosci Trends. 15 (3), 155-160 (2021).
  7. Xu, X. F., et al. Risk factors, patterns, and outcomes of late recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma. JAMA Surg. 154 (3), 209-217 (2019).
  8. Song, T., Lang, M., Ren, S., Gan, L., Lu, W. The past, present, and future of conversion therapy for liver cancer. Am J Cancer Res. 11 (10), 4711-4724 (2021).
  9. Sangro, B., Salem, R., Kennedy, A., Coldwell, D., Wasan, H. Radioembolization for hepatocellular carcinoma: A review of the evidence and treatment recommendations. Am J Clin Oncol. 34 (4), 422(2011).
  10. Chinese Medical Doctor Association, Clinical Guidelines Committee of Chinese College of Interventionalists, Chinese Research Hospital Association, Society for Hepatopancreatobiliary Surgery. Expert consensus on the standardized procedure of selective internal radiation therapy with Yttrium-90 microspheres for liver malignancies (2024 edition). Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 104 (7), 486-498 (2024).
  11. Vilgrain, V., et al. Efficacy and safety of selective internal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 18 (12), 1624-1636 (2017).
  12. Villalobos, A., et al. Safety and efficacy of concurrent Atezolizumab/Bevacizumab or Nivolumab combination therapy with Yttrium-90 radioembolization of advanced unresectable hepatocellular carcinoma. Curr Oncol (Toronto, Ont.). 30 (12), 10100-10110 (2023).
  13. Kulik, L. M., et al. Safety and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis. Hepatology (Baltimore, Md.). 47 (1), 71-81 (2008).
  14. Singh, P., Anil, G. Yttrium-90 radioembolization of liver tumors: what do the images tell us. Cancer Imaging. 13 (4), 645(2013).
  15. Kim, Y. C., et al. Radiation safety issues in Y-90 microsphere selective hepatic radioembolization therapy: Possible radiation exposure from the patients. Nuc Med Mol Imag. 44 (4), 252-260 (2010).
  16. Kennedy, A., et al. Recommendations for radioembolization of hepatic malignancies using yttrium-90 microsphere brachytherapy: a consensus panel report from the radioembolization brachytherapy oncology consortium. Int J Radiation Oncol, Biol, Phys. 68 (1), 13-23 (2007).
  17. Molvar, C., Lewandowski, R. Yttrium-90 radioembolization of hepatocellular carcinoma-performance, technical advances, and future concepts. Semin Intervent Radiol. 32 (4), 388-397 (2015).
  18. Aliseda, D., et al. Liver resection and transplantation following Yttrium-90 radioembolization for primary malignant liver tumors: A 15-year single-center experience. Cancers. 15 (3), 733(2023).
  19. Wehrenberg-Klee, E., Goyal, L., Dugan, M., Zhu, A. X., Ganguli, S. Y-90 radioembolization combined with a PD-1 inhibitor for advanced hepatocellular carcinoma. Cardiovas Intervent Radiol. 41 (11), 1799-1802 (2018).
  20. Maleux, G., et al. Predictive factors for adverse event outcomes after transarterial radioembolization with Yttrium-90 resin microspheres in Europe: Results from the prospective observational CIRT study. Cardiovas Intervent Radiol. 46 (7), 852-867 (2023).
  21. Lencioni, R., Llovet, J. M. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 30 (1), 52-60 (2010).
  22. Yu, Q., Khanjyan, M., Fidelman, N., Pillai, A. Contemporary applications of Y90 for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatol Comm. 7 (10), e0288(2023).
  23. Zhou, J., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary liver cancer (2022 Edition). Liver Cancer. 12 (5), 405(2023).
  24. Pasciak, A. S., Erwin, W. D. Effect of voxel size and computation method on Tc-99m MAA SPECT/CT-based dose estimation for Y-90 microsphere therapy. IEEE Trans Med Imag. 28 (11), 1754-1758 (2009).
  25. Sun, H. C., Zhu, X. D. Downstaging conversion therapy in patients with initially unresectable advanced hepatocellular carcinoma: An overview. Front Oncol. 11, 772195(2021).
  26. Dhondt, E., et al. 90Y radioembolization versus drug-eluting bead chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: Results from the TRACE phase II randomized controlled trial. Radiology. 303 (3), 699-710 (2022).
  27. Taswell, C. S., et al. For hepatocellular carcinoma treated with Yttrium-90 microspheres, dose volumetrics on post-treatment Bremsstrahlung SPECT/CT predict clinical outcomes. Cancers. 15 (3), 645(2023).
  28. Xu, L., Chen, L., Zhang, W. Neoadjuvant treatment strategies for hepatocellular carcinoma. World J Gastrointes Surg. 13 (12), 1550-1566 (2021).
  29. Chew, V., et al. Immune activation underlies a sustained clinical response to Yttrium-90 radioembolisation in hepatocellular carcinoma. Gut. 68 (2), 335-346 (2019).
  30. Jiang, Y., et al. Inflammatory microenvironment of fibrotic liver promotes hepatocellular carcinoma growth, metastasis and sorafenib resistance through STAT3 activation. J Cell Mol Med. 25 (3), 1568-1582 (2021).
  31. Jiang, Y., et al. TANK-binding kinase 1 (TBK1) serves as a potential target for hepatocellular carcinoma by enhancing tumor immune infiltration. Front Immunol. 12, 612139(2021).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Terapia neoadjuwantowaradioembolizacja przeztętniczaobrazowanie SPECT/CTfrakcja przecieku do płucnekroza guzapoziom alfa-fetoproteinyhepatektomia
Radioembolizacja Y-90 i inhibitor PD-1 jako leczenie neoadjuwantowe w raku wątrobowokomórkowym
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.