Skuteczność i bezpieczeństwo dożylnej esketaminy u starszych pacjentów poddawanych laparoskopowej radykalnej prostatektomii

Podsumowanie

Niniejsze badanie ocenia skuteczność i bezpieczeństwo dożylnego podawania esketaminy u starszych pacjentów z rakiem prostaty poddawanych laparoskopowej radykalnej prostatektomii, koncentrując się na stabilności hemodynamicznej, pooperacyjnej rekonwalescencji oraz zdarzeniach niepożądanych.

Streszczenie

Chociaż stosowanie esketaminy okołooperacyjnej staje się coraz powszechniejsze, dowody na jej skuteczność i bezpieczeństwo u starszych pacjentów poddawanych laparoskopowej operacji raka prostaty pozostają ograniczone. To retrospektywne badanie oceniało skuteczność dożylnej esketaminy w tej populacji, analizując 186 starszych pacjentów leczonych w latach 2021–2024, podzielonych na grupę kontrolną (n = 91; znieczulenie konwencjonalne) oraz grupę esketaminową (n = 95; znieczulenie konwencjonalne plus esketamina). Wlew esketaminy został przerwany na 30 minut przed zakończeniem operacji. Parametry hemodynamiczne – tętno (HR) i średnie ciśnienie tętnicze (MAP) – były rejestrowane w pięciu punktach czasowych: przed intubacją (T1), 1 minutę po intubacji (T2), 1 godzinę śródoperacyjnie (T3), zamknięcie skóry (T4) oraz 5 minut po ekstubacji (T5). Wyniki wtórne obejmowały czas trwania znieczulenia, czas ekstubacji, czas przebudzenia, stosowanie środków przeciwbólowych, wyniki Skali sedacji i pobudzenia Rikera, wyniki bólu na skali analogowej wzroku (VAS) (natychmiast oraz po 6 i 24 godzinach po operacji), wyniki badania stanu psychicznego (MMSE), dysfunkcje poznawcze po operacji (POCD) oraz zdarzenia niepożądane.

W porównaniu z grupą kontrolną, grupa z esketaminą wymagała znacząco mniej remifentanylu, propofolu i środków rozluźniających mięśnie (P < 0,05). Hemodynamicznie tętno i MAP były wyższe w T2, a niższe w T3 w grupie esketaminowej (P < 0,05). Po operacji esketamina nieco wydłużyła czas budzenia, ale zmniejszyła pobudzenie i silny kaszel (P < 0,05), skróciła czas pobytu na oddziale opieki postanestezji (PACU) (P < 0,05) oraz poprawiła wyniki bólu VAS (P < 0,05). Wyniki MMSE po 1 i 7 dniach po operacji były wyższe, a zachorowalność na POCD niższa (P < 0,05). Jedyną zauważalną różnicą w działaniach niepożądanych był wyższy wskaźnik łagodnej senności (P < 0,05); Inne działania niepożądane nie różniły się.

Wyniki te sugerują, że esketamina może pomagać w utrzymaniu stabilności hemodynamicznej i poprawiać pooperacyjną rekonwalescencję u starszych pacjentów poddawanych laparoskopowej radykalnej prostatektomii, zmniejszając zapotrzebowanie na znieczulenie i poprawiając wyniki poznawcze przy minimalnym dodatkowym ryzyku.

Wprowadzenie

Rak prostaty to powszechny nowotwor męskiego układu przyrządowo-naczyniowego¹, głównie dotykający starszych mężczyzn. Jego częstość wzrasta wraz z wiekiem, plasując się na drugim miejscu jedynie po raku płuc spośród nowotworów w tej populacji². W ostatnich latach postępy w technologii medycznej poprawiły podejścia diagnostyczne i terapeutyczne, a przeproszewkowa laparoskopia stała się kluczową interwencją kliniczną, która znacząco poprawia wyniki zabiegów chirurgicznych i przyspiesza pooperacyjną rekonwalescencję³. Jednak starsi pacjenci poddani tej operacji napotykają na unikalne wyzwania związane z anestezją. W okresie przebudzenia znieczulonego są one podatne na pobudzone zachowania, wywołane wieloma czynnikami: wysoką częstością występowania istniejących chorób przewlekłych i jednoczesnych leków, a także bodźcami pooperacyjnymi, takimi jak ból po nacięciu i dyskomfort związany z cewnikami ^4,5. Poza niepokojem, starsi pacjenci są również narażeni na ryzyko pooperacyjnych zaburzeń poznawczych (POCD) oraz okołooperacyjnej niestabilności hemodynamicznej, które mogą utrudniać wyniki operacji i wydłużać pobyt w szpitalu⁶. Rozwiązanie tych wyzwań jest kluczowe dla optymalizacji opieki okołooperacyjnej dla starszych pacjentów z rakiem prostaty.

Aby złagodzić te problemy, okołooperacyjne środki przeciwbólowe i adiuwanty znieczulające odgrywają kluczową rolę, ale tradycyjne środki mają swoje ograniczenia. Ketamina racemiczna, niekonkurencyjny antagonista receptorów N-metylo-D-asparaginoian (NMDA)⁷, jest szeroko stosowana w znieczuleniu śródoperacyjnym i okołooperacyjnej anestezji pomocniczej, jednak wiąże się z relatywnie wysoką częstością wystąpień niepożądanych (np. halucynacje, zawroty głowy) oraz umiarkowaną mocą⁸. Opioidy, będące kolejnym podstawowym elementem okołooperacyjnej analgezji, niosą ryzyko depresji oddechowej, zaparć oraz ryzyka hiperalgezji wywołanej opioidami, które są nasilone u starszych pacjentów z chorobami współistniejącymi⁹. Deksmedetomidyna, agonista adrenergiczny o α₂ stosowany w celu zmniejszenia pobudzenia, może powodować bradykardię i niedociśnienie, co jest szczególnie niepokojące u pacjentów z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego¹⁰. Esketamina, enancjomer S(+) ketaminy racemicznej, stała się obiecującą alternatywą dla tych leków, posiadając właściwości farmakologiczne odpowiadające ograniczeniom tradycyjnych terapii. W porównaniu z ketaminą racemiczną, esketamina wykazuje dwukrotnie do czterokrotnie większą skuteczność, szybszy i bardziej wydajny metabolizm oraz znacząco niższą częstość działań niepożądanych¹¹. Działa także jako silny środek przeciwbólowy, a badania wykazały jego zdolność do zmniejszania zapotrzebowania na opioidy w chirurgii klatki piersiowej, jednocześnie utrzymując okołooperacyjną homeostazę hemodynamiczną¹². Dodatkowo, dane przedkliniczne i wczesne kliniczne sugerują, że esketamina może mieć działanie neuroprotekcyjne, potencjalnie zmniejszając ryzyko POCD – co jest kluczowym problemem u pacjentów starszych¹³. Te cechy sprawiają, że esketamina jest atrakcyjnym kandydatem do poprawy opieki okołooperacyjnej u starszych pacjentów poddawanych laparoskopowej radykalnej prostatektomii.

Pomimo rosnącego zainteresowania esketaminą, dowody na jej skuteczność i bezpieczeństwo u starszych pacjentów poddawanych laparoskopowej operacji raka prostaty pozostają ograniczone. Chociaż wcześniejsze badania dotyczyły stosowania esketaminy^w otoczeniu ^14,15, jej specyficzny wpływ na tę populację pacjentów – z ich unikalnymi fizjologicznymi podatnościami i czynnikami stresującymi – nie został potwierdzony. To retrospektywne badanie ma zatem na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa dożylnej esketaminy z konwencjonalną anestezją u starszych pacjentów poddawanych laparoskopowej radykalnej prostatektomii. Poprzez ocenę stabilności hemodynamicznej, wymagań dotyczących leków znieczulonych, pobudzenia wykrzykowego, POCD oraz działań niepożądanych, badania te mają na celu optymalizację leczenia znieczulenia i poprawę jakości pooperacyjnej rekonwalescencji w tej grupie wysokiego ryzyka. Warto zauważyć, że badanie koncentruje się na pacjentach o stopniach I-II według American Society of Anestesiologists (ASA), ponieważ osoby z ASA III lub ciężką dysfunkcją narządów (np. zaawansowaną chorobą serca lub nerek) zostały wykluczone ze względu na potencjalnie zakłócające efekty hemodynamiki i rekonwalescencji.

Protokół

Badanie to zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi etyki badań na ludziach i zatwierdzone przez Komisję Etyczną Pierwszego Szpitala Ludowego w mieście Yongkang, prowincja Zhejiang (ID zatwierdzenia: YZ--20200657). Uzyskaliśmy podpisany formularz świadomej zgody od każdego uczestnika.

Projekt badania

To retrospektywne badanie kliniczne analizowało skuteczność i bezpieczeństwo dożylnej infuzji esketaminy u starszych pacjentów poddawanych laparoskopowej operacji raka prostaty. Łącznie 186 starszych pacjentów przyjętych w latach 2021–2024 zostało podzielonych na grupę z esketaminą (n = 95) oraz grupę kontrolną (n = 91) zgodnie z metodą interwencji. Grupa kontrolna otrzymywała konwencjonalne znieczulenie przez cały czas trwania operacji, natomiast grupa esketaminowa otrzymywała dożylną esketaminę oprócz tego samego schematu znieczulenia. Ten projekt zapewniał spójność w strukturze znieczulenia, jednocześnie izolując działanie esketaminy (Rysunek 1).

Kryteria włączenia i wykluczenia

Kryteria włączenia to: (1) wiek ≥ 65 lat, spełniający definicję WHO jako osoby starsze; (2) poddawaniu się laparoskopowej operacji raka prostaty; (3) klasyfikacja stanu fizycznego I-II według Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA); (4) normalny stan umysłowy i skuteczna zdolność komunikacji; oraz (5) pełne dane kliniczne.

Kryteria wykluczenia obejmowały: (1) alergię na badany lek; (2) obecność guzów innych narządów lub nieprawidłową funkcję narządów życiowych; (3) historię alkoholizmu, długotrwałe stosowanie antydepresantów lub pokrewne schorzenia; (4) ciężka arytmia serca lub niekontrolowane nadciśnienie; oraz (5) dysfunkcje krążeniowo-oddechowej.

Obliczanie wielkości próby

Do analizy danych zastosowano test t z niezależnymi próbami i oszacowanie wielkości próby. Na podstawie wcześniejszych badań nad ocenami bólu pooperacyjnego¹⁶, wielkość efektu ustalono na 0,5, poziom istotności (α) na 0,05 (dwustronny), a moc statystyczną (1 - β) na 0,8. Obliczona minimalna wymagana wielkość próby na grupę wynosiła 64 uczestników. Łącznie włączono łącznie 186 pacjentów, spełniając wymagania statystyczne badania.

Protokół znieczulenia

Wszystkie zabiegi chirurgiczne i znieczulające wykonywane były przez stały, standaryzowany zespół składający się z dwóch anestezjologów prowadzących (każdy z co najmniej 5-letnim doświadczeniem w urologicznej laparoskopowej anestezjologii) oraz jednego specjalistycznego zespołu pielęgniarskiego. Zapewniało to spójność w monitorowaniu śródoperacyjnym, podawaniu leków oraz reagowaniu na zdarzenia niepożądane.

Wszyscy pacjenci przechodzili standaryzowany post przed operacją, bez pokarmu stałego przez 8 godzin i bez przezroczystych płynów przez 2 godziny. Nie podano żadnej premedykacji. Po wejściu na salę operacyjną pacjenci byli podłączani do wieloparametrowego monitora, aby nieprzerwanie rejestrować nieinwazyjne ciśnienie krwi (NIBP), elektrokardiogram (EKG), nasycenie tlenem pulsacyjnym (SpO₂), dwutlenek węgla na końcu pływów (ETCO₂) oraz indeks bispektralny (BIS).

W grupie esketaminowej pacjenci otrzymywali dożylnie esketaminę (25 mg/mL) w dawce 0,2 mg/kg, następnie propofol (10 mg/mL, Fresenius) w dawce 1,5 mg/kg, sufentanyl (50 μg/mL) w dawce 0,3 μg/kg oraz cis-atracurium (5 mg/fiolka) w dawce 0,2 mg/kg. Grupa kontrolna otrzymała te same dawki propofolu, sufentanylu i cis-atracurium bez esketaminy.

Znieczulenie było utrzymywane przy jednoczesnym dostosowaniu infuzji propofolu, aby utrzymać wartość BIS między 40 a 60 (4-8 mg/(kg·h)). Remifentanyl (1 mg/fiolka) został podany w dawce 6-12 μg/(kg·h), aby utrzymać indeks entropii spektralnej (SPI) w zakresie od 20 do 50. Sufentanyl (0,15 μg/kg) podawano dożylnie 5 minut przed nacięciem skóry oraz ponownie 30 minut przed zakończeniem operacji. Cis-atracurium (0,1 mg/kg) było uzupełniane dożylnie, jeśli rozluźnienie mięśni wewnątrzoperacyjne było niewystarczające, co oceniano poprzez stymulację train-of-four.

W grupie esketaminowej esketamina była podawana nieprzerwanie w dawce 0,2 mg/(kg·h) za pomocą pompy dożylnej podczas operacji, a infuzję przerwano na 30 minut przed zakończeniem zabiegu. W grupie kontrolnej wszystkie leki podtrzymujące (z wyjątkiem suplementów cis-atracurium) zostały odstawione na 30 minut przed zakończeniem operacji.

Pooperacyjna analgezja kontrolowana przez pacjenta (PCA) została wprowadzona za pomocą pompy zawierającej sufentanyl (2 μg/kg) i granisetron (0,15 mg/kg; 1 mg/mL). Szybkość wlewu tła została ustalona na 2 mL/h, a pacjenci mogli podawać bolus 0,5 mL z 15-minutowym odstępem blokady.

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem nerek [szacowana szybkość przessawania kłębuszkowego (eGFR) 60-89 mL/min/1,73 m²] dawka cis-atracurium została zmniejszona o 20%, aby uniknąć długotrwałego rozluźnienia mięśni. Nie dokonano żadnych zmian dawki dla esketaminy, propofolu, sufentanylu ani remifentanylu. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat początkowa dawka propofolu podczas indukcji została zmniejszona o 10% (z 1,5 mg/kg do 1,35 mg/kg), aby zminimalizować ryzyko niedociśnienia.

Obsługa esketaminy odbywała się w dobrze wentylowanym miejscu, z rękawicami noszonymi przez cały czas. Wszelkie rozlania były natychmiast wycierane roztworem podchlorynu sodu o stężeniu 0,5%. Ostre przedmioty były wyrzucane do pojemników odpornych na przebicia, a resztki leków lub materiały skażone krwią usuwano zgodnie z protokołami instytucjonalnymi dotyczącymi odpadów cytotoksycznych i zakaźnych.

Wskaźniki obserwacji

Główne wyniki obejmowały tętno (HR) i średnie ciśnienie tętnicze (MAP) mierzone przed intubacją (T1), 1 minutę po intubacji (T2), 1 godzinę śródoperacyjnie (T3), zamknięcie skóry (T4) oraz 5 minut po ekstubacji (T5). Dodatkowe parametry obejmowały czas trwania operacji, utratę krwi, czas znieczulenia, czas przebudzenia, czas ekstubacji oraz dawki remifentanylu, propofolu, sufentanylu i środków rozluźniających mięśnie.

Wyniki wtórne obejmowały występowanie pobudzenia, silnego kaszlu oraz powrót do samoistnego oddychania. Wyniki bólu na skali analogowej wzroku (VAS) były rejestrowane bezpośrednio po operacji oraz po 6 i 24 godzinach po operacji (0 = brak bólu, 10 = najgorszy ból)¹⁷. Oceniono wyniki Mini-Mental State Examination (MMSE) oraz pooperacyjnych zaburzeń poznawczych (POCD), a także częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności, dreszcze i depresja oddechowa.

Analiza statystyczna

Zmienne ciągłe następujące po rozkładzie normalnym zostały wyrażone jako średnia ± SD i porównane między grupami stosującymi dwustronne testy Studenta po weryfikacji normalności testem Shapiro-Wilka oraz jednorodności wariancji testem Levene'a. Dane o rozkładzie nienormalnym przedstawiono jako medianę (Q₁, Q₃) i porównano za pomocą testu Mann-Whitney U . Zmienne kategoryczne wyrażono jako n (%) i porównano za pomocą testu χ². Powtarzane pomiary hemodynamiczne analizowano za pomocą dwukierunkowych powtarzalnych pomiarów ANOVA, z testami post hoc Bonferroniego oraz testem kulistości Mauchly'ego. Istotność statystyczna została ustalona na P < 0,05.

Wyniki

Tabela 1 przedstawia porównanie cech wyjściowych i danych przedoperacyjnych między grupą esketaminową (n = 95) a grupą kontrolną (n = 91). Zmienne obejmowały wiek, wskaźnik masy ciała (BMI), stadium raka TNM, klasyfikację stanu fizycznego według Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA) oraz częstość występowania chorób współistniejących, takich jak nadciśnienie, historia palenia i alkoholu, cukrzyca, choroba wieńcowa, astma oraz nieprawidłowa funkcja wątroby lub nerek. Oryginalne dane dla obu grup...

Dyskusja

Rak prostaty to powszechny nowotwor urologiczny wśród mężczyzn w średnim i starszym wieku, o wysokiej częstości występowania. W Chinach zarówno częstość, jak i śmiertelność z powodu raka prostaty nadal rosną rocznie –¹⁸. W przypadkach we wczesnym stadium resekcja chirurgiczna pozostaje podstawowym podejściem do wydłużenia życia pacjentów. Laparoskopowa radykalna prostatektomia jest szeroko stosowana klinicznie ze względu na minimalną inwazjność, mniej powikłań, szybszy powrót do zdrowia i niższy p...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
BIS Vista Monitor	Medtronic	185-0151	Stosowany do monitorowania BIS, kierując tempem infuzji propofolu do utrzymania BIS na poziomie 40-60
Cis-atracurium	Hengrui Pharmaceutical	0594502	Stosowany w obu grupach do indukcji (0,2 mg/kg); W razie potrzeby podczas pracy dodawano 0,1 mg/kg
Esketamina	Medycyna Hengrui	KH080601	Stosowane w grupie eksperymentalnej: 0,2 mg/kg do indukcji; 0,2 mg/(kg· h) za pomocą pompy dożylnej w celu utrzymania (przerwana 30 minut przed końcem operacji)
G*Power			Oprogramowanie do szacowania wielkości próby
Urządzenie monitorujące pacjenta	Heal Force Bio-meditech Holdings Limited	ZD120	Monitoruj ciśnienie krwi, elektrokardiogram, saturację tlenu we krwi i dwutlenek węgla na końcu wydechu itd
Propofol	Fresenius	4463021	Stosowany w obu grupach do indukcji (1,5 mg/kg) i utrzymania. Wskaźnik utrzymania skorygowany przez BIS (4-8 mg/(kg· h)), utrzymując BIS na poziomie 40-60
Remifentanyl	Yichang Renfu	H20030197	Używany w obu grupach do konserwacji na 6-12 i mu; g/(kg· h), utrzymując SPI na poziomie 20-50
SPSS 26.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA
Sufentanyl	Yichang Renfu	1170118	Stosowane w obu grupach do indukcji (0,3 μ g/kg). Dodatkowe 0,15 μ G/kg podano 5 minut przed skórowaniem i 30 minut przed zakończeniem operacji. Uwzględnione w pompie przeciwbólowej (2 &m; g/kg)
Tolansetron	Hengrui Pharmaceuticals	H20061193	Zawarta w pompie przeciwbólowej (0,15 mg/kg)