Artykuł przeglądowy

Funkcjonalne role niekodujących RNA w chorobach panvaskularnych

337 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/69356

⸱

23 grudnia 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

W tym artykule

Podsumowanie

Celem tego badania jest szczegółowy przegląd postępów w badaniach ncRNA w chorobach panvaskularnych w ostatnich latach, z perspektywy badań podstawowych, klinicznych i translacyjnych.

Streszczenie

Choroba naczyniowa to rodzaj wieloostrojowego zaburzenia naczyniowego, charakteryzującego się przede wszystkim miażdżycowo-naczyniowymi zmianami jako powszechną cechą patologiczną, obejmującą choroby sercowo-naczyniowe, choroby mózgu oraz obwodowe choroby naczyń krwionośnych, między innymi. Kluczowe zaangażowanie niekodującego RNA (ncRNA), szczególnie mikroRNA, długiego niekodującego RNA i okrągłego RNA, w różnych typach chorób panvaskularnych zostało dokładnie zbadane. Najnowsze badania wykazały, że te regulatorowe cząsteczki RNA biorą udział w mechanizmach leżących u podstaw chorób panvaskularnych poprzez modulację procesów patofizjologicznych, takich jak funkcja śródbłonka naczyniowego, reakcja zapalna, apoptoza i proliferacja. Obecnie jednak nie istnieje systematyczny przegląd postępów badań nad ncRNA w chorobach naczyniowych. Dlatego aby zapewnić kompleksową i systematyczną dyskusję na temat znaczenia ncRNA w chorobach panvaskularnych. Niniejsze badanie stanowi kompleksową syntezę najnowszych badań nad ncRNA w chorobach panvaskularnych z perspektywy podstawowej, klinicznej i translacyjnej, mając na celu wyjaśnienie jej specyficznych ról biologicznych oraz mechanizmów patogennych. Ten przegląd sprzyja lepszemu opracowaniu celowanych terapii ukierunkowanych na ncRNA w chorobach panvaskularnych.

Wprowadzenie

Choroba panvaskularna (PVD) to ogólnoustrojowa choroba naczyniowa charakteryzująca się dysfunkcją śródbłonka, która obejmuje narządy życiowe, w tym serce, mózg, nerki, kończyny oraz aortę1. Ta kompleksowa definicja obejmuje choroby małych naczyń, mikronaczyniowych i żylnych, a także schorzenia naczyniowe związane z guzami, cukrzycą i zaburzeniami odporności1. W zależności od dotkniętego obszaru, PVD może objawiać się chorobą wieńcową (CAD), chorobą mózgowo-naczyniową, obwodową chorobą tętnic lub chorobą wielonaczyniową, która dotyka dwa lub więcej łóżek naczyniowych (Rysunek 1). Biorąc pod uwagę powszechne czynniki ryzyka związane ze stylem życia, w tym niezdrową dietę, siedzący tryb życia i palenie, częstość występowania nadciśnienia, dyslipidemii, cukrzycy i otyłości rośnie, co przyczynia się do corocznego wzrostu częstości występowania PVD.

Obecnie systemy zapobiegania i zarządzania PVD są nieoptymalne. Diagnoza i metody leczenia opierają się głównie na wynikach badań nad chorobami pojedynczych naczyń. Ze względu na niewystarczające badania nad schorzeniami wielonaczyniowymi, leczenie często opiera się na strategiach profilaktyki wtórnej oraz celach zarządzania ryzykiem stosowanych w miejscowych chorobach miażdżycowych. W warunkach klinicznych leczenie PVD jest podzielone na różne specjalizacje, w tym kardiologię, neurologię, chirurgię naczyniową i medycynę interwencyjną, które stosują specjalistyczne podejście, pozbawione zintegrowanej, multidyscyplinarnej współpracy przez cały cykl choroby. Patogeniczne mechanizmy PVD obejmują dysfunkcję śródbłonka, przewlekłe zapalenie oraz migrację i proliferację komórek mięśni gładkich (VSMC) (Rysunek 2). Naukowcy aktywnie poszukują szlaków lub czynników, które mogą interweniować w tych mechanizmach i spowolnić postęp choroby. Ostatnio pojawienie się bioinformatyki podkreśliło niekodujące RNA (ncRNA) jako kluczowe detektory i regulatory w chorobach sercowo-naczyniowych2. W PVD ncRNA odgrywa kluczową rolę poprzez różne mechanizmy.

W porównaniu z tradycyjnymi biomarkerami białek czy analizami DNA genomowego, ncRNA oferują wyraźne zalety w badaniu chorób panvaskularnych. Ich ekspresja jest często bardzo specyficzna dla tkanek i może być dynamicznie zmieniana w odpowiedzi na stany chorobowe, co zapewnia dokładniejszy wgląd w procesy patologiczne. Ponadto ich niezwykła stabilność w płynach zewnątrzkomórkowych, takich jak krew i osoczo, czyni je wyjątkowo odpowiednimi jako minimalnie inwazyjne biomarkery diagnostyczne i prognostyczne, oferując potencjalne narzędzie do zintegrowanej oceny ryzyka w całym drzewie naczyniowym. Potencjał translacyjny ncRNA szybko się rozwija, szczególnie w rozwijających się obszarach, takich jak edycja RNA. Inżynieryjne ncRNA mogą pełnić funkcję zarówno przewodników RNA, jak i komponentów systemu dostarczania edytorów, synergicznie zwiększając efektywność, stabilność i precyzję edycji. Jednak większość programów pozostaje na etapie przedklinicznym lub wczesnym klinicznym, a wyzwania takie jak podanie in vivo , optymalizacja dawkowania oraz kompleksowa ocena wydajności i bezpieczeństwa montażu wymagają dalszego rozwiązania.

Przegląd i perspektywa

1. Struktura i funkcja ncRNA

Projekt genomu ludzkiego wykazał, że tylko 1,5% ludzkiego genomu koduje białka, z których większość kiedyś uważana była za "niefunkcjonalną"1. Kolejne projekty, takie jak ENCODE, wykazały, że duża część tego niekodującego DNA jest transkrybowana do RNA niekodujących białek (ncRNA), takich jak miRNA, lncRNA i cyrcRNA. Postępy w sekwencjonowaniu o wysokiej przepustowości przyczyniły się do odkrycia tych funkcjonalnych ncRNA, rozpoczynając nową erę w ich badaniach. Badania nad ncRNA i chorobami sercowo-naczyniowymi koncentrują się głównie na miRNA, lncRNA i cyrcRNA1. Ponadto ncRNA jest klasyfikowane według długości na długie ncRNA (lncRNA, ponad 200 nukleotydów) i krótkie ncRNA. Synteza lncRNA, proces pośredniczony przez polimerazę RNA II poprzez transkrypcję i splicowanie podobne do mRNA (mRNA), jest zasadniczo regulowana na poziomie transkrypcyjnym. LNCRNNA regulują strukturę i funkcję chromatyny, transkrypcję genów oraz łączenie i translację RNA poprzez interakcje z DNA, RNA lub białkami. Dodatkowo lncRNA uczestniczą w tworzeniu i regulacji funkcjonalnej organelli oraz kondensatów jądrowych3. Dojrzałe miRNA, liczące od 21 do 25 nukleotydów, powstają przez Dicera podczas przetwarzania ich prekursorów, które mają około 70 do 90 nukleotydów długości i charakteryzują się strukturą przypominającą spinkę. MiRNA, które nie kodują białek, regulują ekspresję genów na poziomie posttranskrypcyjnym poprzez wpływ na stabilność i translację mRNA, co zazwyczaj prowadzi do degradacji mRNA lub hamowania translacji4. Jednak większość cyrcRNA pochodzi z mRNA kodujących białka, a mniejszość pochodzi z ncRNA. Produkcja CircRNA jest zazwyczaj postrzegana jako dodatkowa modyfikacja w przetwarzaniu mRNA. W tym procesie pre-mRNA splicing przez typowy mechanizm spliceosomowy skutkuje powstawaniem liniowych mRNA, podczas gdy cyrcRNA powstają poprzez back-splicing przez cis-elementy lub transczynniki (np. ZC3H14). Egzonowe circRNA występują głównie w cytoplazmie, natomiast cyrcRNA zawierające introny lub eksony znajdują się głównie w jądrze5. CircRNA funkcjonują poprzez działanie gąbek miRNA, gąbek białkowych lub tworząc kompleksy białkowe circRNA (circRNP), wpływając tym samym na szlaki sygnalizacyjne. Dodatkowo, jądrowe circRNA mogą wzmacniać wiązanie polimerazy RNA II, regulując transkrypcję genów gospodarza, wpływając na późniejsze odpowiedzi biologiczne i funkcje6.

Pomimo szeroko zakrojonych badań nad ncRNA w różnych kategoriach PVD, w tym CAD, chorobach mózgowo-naczyniowych i chorobie tętnic obwodowych, przeglądy systematyczne analizujące związek między ncRNA a PVD są niewystarczające. Przeprowadzenie kompleksowego przeglądu zastosowań ncRNA w badaniach PVD jest kluczowe, ponieważ pomaga podsumować istniejące badania oraz dostarcza nowych wniosków i kierunków dla przyszłych badań (Rysunek 3).

2. NcRNA i miażdżyca

Miażdżyca jest najczęstszym i najważniejszym mechanizmem patofizjologicznym w PVD i pozostaje głównym obszarem zainteresowania badaczy. W miarę jak pojawia się znaczenie ncRNA, jego rola w powstawaniu miażdżycy stała się w ostatnich latach ważnym obszarem badań naukowych.

  1. MiRNA i miażdżyca
    Na przykład Wang i in.7stwierdzili, że poziomy miR-155 były istotnie podwyższone w zewnętrznych pęcherzykach surowicy pochodzących z monocytów palaczy. Kolejne badania komórkowe i zwierzęce potwierdziły, że miR-155 sprzyja dysfunkcji komórek śródbłonkowych (EC) i przyspiesza miażdżycę, celując w BCL2, MCL1, TIMP3 i BCL6, a także aktywując szlak NF-κB. Podobnie Guo i in.8 poinformowali, że egzosomy tkanki tłuszczowe u otyłych myszy były wzbogacone o miR-132/212, który nasila apoptozę EC indukowaną kwasem palmitowym poprzez celowanie w podjednostkę białka G alfa12 oraz zwiększa proliferację i migrację komórek mięśni gładkich (VSMC) indukowanych przez PDGF-BB poprzez tłumienie PTEN. Warto zauważyć, że leczenie melatoniną obniżyło poziom miR-132/212 i złagodziło miażdżycę. W modelu urazu intymnego aorty myszy Rawal i in. odkryli, że miR-369-3p hamuje aktywację inflammasomu indukowaną przez Ox-LDL poprzez celowanie w receptor sukcynianowy GPR91, co hamuje miażdżycę zaostrzoną przez cukrzycę9. Ponadto Blaser i in. 10 zintegrowali proteomikę pęcherzyków i sekwencjonowanie miRNA próbek ludzkiej szyi i zastawki aorty, wykazując, że zmiany białek i miRNA podczas postępu choroby uczestniczą w intrakomórkowej transdukcji sygnału i regulacji cyklu komórkowego.
    W powiązanych badaniach Chen i in.11 wykazali, że małe pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (sEV) uwalniane przez steatotyczne hepatocyty upośledzają wypływ cholesterolu wywołany ABCA1 poprzez miR-30a-3p, co sprzyja tworzeniu komórek piankowych i miażdżycy. Dlatego hamowanie wydzielania sEV lub celowanie w miR-30a-3p może stanowić strategię terapeutyczną w przypadku niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z miażdżycą. Xie i in. ustalili, że Porphyromonas gingivalis wywołuje apoptozę VSMC i aktywuje szlak TLR2, tym samym zwiększając ryzyko sercowo-naczyniowe. Zakażone VSMC wydzielają wysokie poziomy miR-143/145, które są pobierane przez makrofagi, wspierają transkrypcję Siglec-G i hamują fagocytozę. Badania na trzech genetycznych modelach myszy potwierdziły istotną rolę TLR2 i miR-143/145 w tym procesie12. Niezależnie od tego, Cimen i in. zaobserwowali, że miR-206-3p hamuje ekspresję CXCR4 w EC i VSMC, wpływając na komórkę poprzezmężwiec, proliferację i migrację, i zaproponowali, że blokada specyficzna dla komórek miR-206-3p może stanowić nowatorskie podejściedo leczenia 13. Choi i in. ujawnili, że pęcherzyki pochodzące z komórek śródbłonka wzbogacone w miR-126-5p i miR-212-3p aktywują monocyty i sprzyjają miażdżycy po uszkodzeniu promieniowania poprzez pośredniczenie sygnałów zapalnych14. Egea i in.15 wykazali dalej za pomocą modeli myszych, że miRNA let-7f zwiększa ekspresję FPR2, aktywując oś LL-37/FPR2 i promując rekrutację ludzkich komórek macierzystych mezenchymalnych do blaszek miażdżycowych, gdzie wydzielają cytokiny i proteazy wpływające na patologię chorób. Łącznie te wyniki podkreślają kluczową rolę miRNA w inicjacji i postępie miażdżycy.
  2. LncRNA i miażdżyca
    W ostatnich latach długie niekodujące RNA (lncRNA) stały się głównym obszarem badań nad miażdżycą ze względu na ich różnorodną rolę w regulacji ekspresji genów. Na przykład Li i in. wykazali w modelach myszych, że lncRNA PSMB8-AS1 sprzyja miażdżycy poprzez rekrutację czynnika transkrypcyjnego NONO do aktywacji ekspresji PSMB9 oraz zwiększanie regulacji VCAM1 i ICAM1 za pomocą ZEB1, podkreślając rolę lncRNA w zapaleniu naczyń i regulacji cząsteczek adhezji16. Podobnie Jiang i in. wykazali w modelu miażdżycy, że lncRNA NIPA1-SO wiąże czynnik transkrypcjonalny FUBP1, aby hamować ekspresję NIPA1, zmniejszając tym samym stan zapalny naczyń, nagromadzenie cholesterolu i tworzenie blaszeknazębnych 17. Ponadto Winter i współpracownicy poinformowali, że lncRNA UDT6 obniża ekspresję FGF2, hamując tym samym migrację i proliferację VSMC, jednocześnie sprzyjając apoptozie w modelach miażdżycy i tętniaka aorty brzusznej18.
    Inne lncRNA modulują miażdżycę poprzez autofagię, pirostozę i sygnalizację metaboliczną. Ding i in. odkryli, że lncARF wywołany homocysteiną wiąże RRAGD, aby zapobiec jego ubiquitynacji, aktywując szlaki PI3K/Akt i MAPIK, wspierając autofagię komórek piankowych oraz tłumiąc zmiany miażdżyce19. Z kolei Liang i in. ujawnili, że linc00657 działa jako konkurencyjne endogenne RNA dla miR-106b-5p, zwiększając ekspresję TXNIP i aktywując inflammasom NLRP3, który indukuje pianowatą pianowatą komórkę i nasila postęp choroby20. Ponadto Qu i in. zaobserwowali, że specyficzny dla serca knockout lncRNA Gpr137b-ps u myszy ApoE⁻/⁻ powodował sygnalizację mTORC1 indukowaną aminokwasami, zwiększoną autofagię makrofagów oraz zmniejszoną miażdżycę21. Razem te badania ilustrują wielopoziomowe funkcje regulacyjne lncRNA w miażdżycy, zapaleniu obejmującym, proliferacji komórek, apoptozie, dynamice komórek piankowych oraz autofagii.
  3. CyrcRNA i miażdżyca
    Okrągłe RNA (cyrcRNA), charakteryzujące się kowalencyjnie zamkniętą strukturą, wykazują wysoką stabilność wobec degradacji RNaz i odgrywają kluczową rolę w rozwoju oraz postępie miażdżycy. Na przykład Tong i in. zidentyfikowali ochronną rolę circ_0001785 w komórkach śródbłonka, wykazując, że łagodzi on uszkodzenia śródbłonka poprzez mechanizm ceRNA poprzez gąbczasze miR-513a-5p i zwiększanie ekspresji TGFBR3, zachowując tym samym funkcję śródbłonka22. W badaniu wielomechanizmowym Chen i in. wykazali, że circSQSSTM1 konkurencyjnie wiąże miR-23b-3p w cytoplazmie, zwiększając regulację Sirt1, podczas gdy w jądrze bezpośrednio oddziałuje z eIF4A3, aby zwiększyć ekspresję mRNA FOXO1. To podwójne działanie aktywuje promotor Sirt1, łagodząc zapalenie śródbłonka, stres oksydacyjny i promując autofagię, wspólnie spowalniając miażdżycę23. Ponadto Yang i in. poinformowali, że stymulacja IgE znacząco podnosi ekspresję CDR1as w cyrcRNA, co zwiększa ekspresję VCAM-1 i ICAM-1 poprzez oś CDR1as-FUS-fosfo-p65, indukując dysfunkcję śródbłonka i aktywację komórek tucznych, co nasila miażdżycę wywołaną dietą wysokotłuszczową24.
    Inne circRNA przyczyniają się do miażdżycy poprzez regulację sprzężenia zwrotnego i szlaki reakcji na stres. Zhang i in. ujawnili, że circ_0086296 sprzyja powstawaniu zmian miażdżycowych poprzez uwalnianie miR-576-3p, co zwiększa ekspresję IFIT1 i STAT1 oraz tworzy dodatnią pętlę sprzężenia zwrotnego na osi25 circ_0086296/miR-576-3p/IFIT1/STAT1. Z innej perspektywy Holdt i in. odkryli, że circANRIL wiąże PES1, hamując przetwarzanie rRNA i biogenezę rybosomów, prowadząc do stresu jądrowego i aktywacji szlaku p53. Proces ten hamuje proliferację i indukuje apoptozę w komórkach mięśni gładkich naczyń oraz makrofagach, ostatecznie łagodząc miażdżycę26. Łącznie te badania ilustrują różnorodne mechanizmy funkcjonalne cyrcRNA w miażdżycy, obejmujące sieci ceRNA, aktywację zapalną, szlaki sprzężenia zwrotnego oraz regulację reakcji stresowej.

3. NcRNA i CHD

Wrodzone schorzenia serca są główną przyczyną zgonów na świecie i najczęściej występującym typem chorób sercowo-naczyniowych. Główną cechą jest gromadzenie się blaszek nazębnych w tętnicach wieńcowych, które blokuje przepływ krwi, powodując objawy takie jak ból w klatce piersiowej i duszność. Badania wskazują, że ncRNA odgrywa kluczową rolę w rozwoju i postępie CHD poprzez regulację ekspresji genów oraz wpływanie na odpowiedzi zapalne i funkcje komórkowe (Tabela 1).

  1. LncRNA i choroba wieńcowa serca
    Wraz z postępem badań nad ncRNA, coraz więcej lncRNA zostało zidentyfikowanych jako ściśle związane z początkiem i postępem CHD27, 28, 29. Te lncRNA odgrywają istotną rolę w patologii CHD, regulując ekspresję genów, wpływając na odpowiedzi zapalne oraz wpływając na funkcje komórkowe. Na przykład badanie Zhang i in. wykazało istotną wyregulację jądrowego transkryptu 1 (NEAT1) wzbogaconego jądrowym lncRNA w próbkach krwi pacjentów z CAD. Eksperymenty wykazały, że NEAT1 celuje negatywnie w miR-140-3p i może wzmacniać komórkę poprzezżółć oraz zmniejszać apoptozę EC poprzez aktywację szlaku miR-140-3p/mitogenem aktywowanej kinazy białkowej 1 (MAPK1), co nasila CHD30. W badaniach nad niedokrwieniem mięśnia sercowego i uszkodzeniami reperfuzyjnymi Xiao i in. wykorzystali model myszy, aby wykazać, że lncRNA CIRKIL, w interakcji z Ku70, może pogorszyć apoptozę komórek mięśnia sercowego i dysfunkcję serca, zwiększyć rozmiar zawału serca oraz odgrywać szkodliwą rolę31. Różne lncRNA mogą wspierać lub hamować postęp choroby, dostarczając nowych informacji na temat patogenezy CHD.
  2. MiRNA i choroba wieńcowa serca
    MiRNA odgrywają kluczową rolę w rozwoju i postępie wrodzenia serca, wpływając na reakcje zapalne, metabolizm lipidów oraz funkcje komórkowe. Na przykład Qi i in. zastosowali bioinformatykę i badania przesiewowe eksperymentalne, aby zasugerować oś miR-338-3p/RPS23 jako kluczową dla postępu CHD, oferując nową drogę diagnozy i leczenia32. Równocześnie Flinn i in. ustalili, że rodzina has-miR-320 była istotnie wyrażana w tłuszczu episercowym pacjentów z CHD, ujawniając różnice zależne od płci w miRNA związanych z CHD oraz lncRNA33. Kolejne badania analizujące ekspresję miRNA w monocytach pacjentów z CAD wykazały, że nadekspresja miR-21-5p i miR-221-5p wiąże się ze zwiększonym ryzykiem CHD, a badania sugerują metforminę jako potencjalny środek zmniejszający to ryzyko poprzez normalizację ekspresji miRNA34.
    W odniesieniu do mechanizmów funkcjonalnych Kumar i in. odkryli, że miR-133b i miR-21 regulują fosfatazę sfingozyno-1-fosforanową 1 (SGPP1), autofagią powiązaną z 5 (ATG5) oraz białko 6 (LRP6), co wiąże miRNA z złożoności szlaków sygnalizacyjnych35. Torres-Paz i in. zauważyli spadek miR-33a-5p w związku ze wzrostem poziomu ABCA1, co sugeruje potencjalną modulację wypływu cholesterolu jako czynnik zmniejszający ryzyko dla CHD36. Badane były także interakcje środowiskowe, a Shen i in. zidentyfikowali synergiczny efekt między ekspozycją na aluminium a zmianami poziomu miR-4286, zwiększając ryzyko ostrego zespołu wieńcowego37. W badaniach nad miażdżycą Liu i in. podkreślili, że poziom miR-127-3p jest istotnie zwiększony w zaawansowanych stadiach, co nasila postęp zmian przez szlak38 miR-127-3p/stearoyl-CoA desaturazy-1 (SCD1)/nienasyconych kwasów tłuszczowych (UFA). Na koniec, Mo i in., na podstawie badań przypadków i kontroli, stwierdzili, że poziomy miR-140-3p były wyraźnie obniżone u pacjentów z CHD, co wskazuje na potencjalny biomarker39. Ponadto suplementacja egzogennym MecciND2 zachowuje potencjał błony mitochondrialnej i ogranicza produkcję ROS w obciążonych kardiomiocytach, a także jego podanie in vivo allepoprzezremodelację komory tes i poprawia funkcję serca zarówno w modelach niewydolności serca wywołanej lekami, jak i przeciążenia ciśnieniową, co potwierdzają najnowsze dowody40. Podsumowując, miRNA odgrywają kluczową rolę w rozwoju i progresji CHD poprzez regulację odpowiedzi zapalnych, metabolizmu lipidów, funkcji śródbłonka oraz szlaków sygnałowych.
  3. CircRNA i choroba wieńcowa serca
    CyrcRNA odgrywają kluczową rolę w patofizjologii choroby wieńcowej serca (CHD) ze względu na swoją unikalną strukturę kołową i stabilność. Najnowsze badania pokazują, że cyrcRNA uczestniczą w patogenezie CHD poprzez regulację ekspresji genów, konkurencyjne wiązanie miRNA, modulację stanu zapalnego oraz wpływ na funkcje komórkowe. Na przykład Rodríguez-Esparragón i in. stwierdzili, że podczas gdy liniowy transkrypt ANRIL koreluje ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, jego izoforma kołowa wiąże się ze zmniejszonym stresem oksydacyjnym, co podkreśla funkcjonalną dywergencję między wariantami circRNA41. Fu i in. zidentyfikowali istotne podwyższenie hsa_circHECTD1 i hsa_circZBTB46 u pacjentów z CHD, przy czym ta druga wykazuje silną korelację z częstością występowania chorób42. Dla porównania, Hou i in. zaobserwowali wyraźnie zmniejszoną ekspresję hsa_circ_0000563 w komórkach monojądrowych krwi obwodowej u pacjentów z CHD, gdzie wykazano, że oddziałuje on z białkami zaangażowanymi w autofagię mitochondrialną i naprawę DNA, co sugeruje ochronną rolę w progresji CHD43. Pan i in. wykazali, że circARCN1 pogarsza miażdżycę poprzez zakłócanie stabilności mRNA USP31 wywoływanej przez HuR, tłumiąc tym samym zależną od USP31 inhibicję aktywacji NF-κB44. Dodatkowo Gao i in. ujawnili, że circ-MBOAT2 sprzyja powstawaniu i migracji drążka śródbłonkowego wzdłuż osi miR-495/NOTCH1, co potwierdza jego rolę w angiogenezie przy przewlekłym całkowitym zamknięciu wieńcowym45,46.
    Inne kręgowe RNA przyczyniają się do wrodzenia serca poprzez modulację odpowiedzi zapalnych i przebudowę naczyń. Z perspektywy diagnostycznej Liu i in. zidentyfikowali hsa_circ_0075269 i hsa_circ_0000284 egzosomalne jako potencjalne biomarkery przewlekłego zespołu wieńcowego poprzez wysokoprzepustowe sekwencjonowanie plazmowego RNA47. W utlenionych makrofagach stymulowanych LDL Ye i in. wykazali, że hsa_circ_007478 konkurencyjnie wiąże miR-765, zwiększając aktywność EFNA3, zwiększając aktywność NLRP3 inflamasomów oraz produkcję IL-1β, a tym samym pogłębiając stan zapalny naczyń48. Holme i in. wskazały ponadto, że dysregulacja cyrcRNA w zawale mięśnia sercowego z uniesieniem segmentu ST może pogarszać wyniki poprzez zaburzenia odpowiedzi immunologiczne, apoptozy i funkcji mitochondrialnych49. W remodelowaniu naczyń Wang i in. poinformowali, że hsa_circ_000280 tłumi hiperplazję intymną poprzez zakłócanie interakcji między mRNA ELAVL1 a CDKN1AmRNA 50. Razem te wyniki podkreślają wieloaspektową rolę cyrcRNA w CHD, obejmując modulację zapalną, autofagię, hiperplazję intymną oraz stres oksydacyjny.

4. NcRNA i choroby naczynia mózgowego

Jako kluczowy element PVD, choroby naczynia mózgowego charakteryzują się złożoną etiologią i wieloma czynnikami ryzyka. Ten rozdział rozpocznie się od różnych typów i mechanizmów ncRNA, systematycznie badając ich rolę w chorobach mózgowo-naczyniowych, pogłębiając tym samym zrozumienie patogenezy i oferując nowe kierunki przyszłych badań nad diagnostyką i leczeniem (Tabela 2).

  1. LncRNA i choroby naczynia mózgowego
    Udar niedokrwienny, najczęstsza forma chorób mózgu mózgowego, obejmuje złożone interakcje molekularne i komórkowe, które prowadzą do uszkodzenia tkanki mózgowej i zaburzeń neurologicznych. Zidentyfikowano kilka długich, niekodujących RNA (lncRNA) jako kluczowe czynniki patogenezy udaru. Na przykład Chen i in. wykazali, że lncRNA NEAT1 sprzyja polaryzacji mikrogleju typu M1, hamuje angiogenezę w komórkach śródbłonka tętnic mózgowych oraz pogarsza niedokrwienne uszkodzenie mózgu w modelumysim 51. Podobnie, lncRNA H19, przenoszone z neuronów do astrocytów za pomocą egzosomów, obniża poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1) przez oś H19/let-7a/IGF-1, co ułatwia postęp udaru52. Yu i in. poinformowali również, że podwyższona ekspresja KCNQ1OT1 lncRNA u pacjentów z nawracającymi przejściowymi atakami niedokrwiennymi pełni rolę niezależnego predyktora nawrotu niedokrwienności, podkreślając jego kliniczne zastosowanie w ocenie ryzyka53. Dodatkowo Zhou i in. potwierdzili szkodliwą rolę lncRNA DHFRL1-4 w modelu niedokrwienia mózgu i reperfuzji, gdzie zakłócała ona regulację czynników angiogennych, takich jak bFGF i VEGF, pogarszając uszkodzenia mózgu54.
    Natomiast niektóre lncRNA wykazują właściwości neuroprotekcyjne. Xie i in. ujawnili, że lncRNA KLF3-AS1, pochodząca z mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku kostnego, zwiększa poziom ubikwityno-specyficznej peptydazy 22 (USP22), co z kolei hamuje ubikwitynację Sirt1. Stabilizuje to poziom białka Sirt1, łagodzi reakcje zapalne i łagodzi uszkodzenia niedokrwienności mózgu spowodowane urazami niedokrwienno-reperfuzyjnymi zarówno w modelach in vivo , jak i in vitro 55. Łącznie te wyniki podkreślają podwójne funkcje regulacyjne lncRNA w udarze niedokrwiennym. Podczas gdy niektóre lncRNA pogłębiają uszkodzenia poprzez modulację stanu zapalnego, angiogenezy i szlaków metabolicznych, inne zapewniają ochronę, oferując obiecujące cele dla przyszłych strategii terapeutycznych.
  2. MiRNA i choroby naczynia mózgowego
    MiRNA odgrywają kluczową rolę zarówno w patologii, jak i mechanizmach ochronnych chorób mózgu i naczynia mózgowego, szczególnie udaru niedokrwiennego. Po pierwsze, Li i in. wykazali w modelu mysim udaru niedokrwiennego, że egzosomy pochodzące z mikrogleju M2 wspierają proliferację i różnicowanie komórek prekursorowych oligodendrocytów poprzez miR-23a-5p, co zwiększa naprawę i funkcjonalność istoty białej oraz znacząco zmniejsza objętość zaniku mózgu56. Podobnie Pan i in. odkryli, że pęcherzyki zewnątrzkomórkowe mikrogleju M2 wzmacniają ekspresję białek styku ciasnego śródbłonka poprzez transfer miR-23a-5p, co zachowuje integralność bariery krew-mózg po niedokrwieniu, co dodatkowo podkreśla ochronne działanie miR-23a-5p57. W zakresie innowacyjnych terapii Li i in. zidentyfikowali nietoksyczny peptyd (NP1), który zapewniał istotną neuroochronę dzięki osi miR-6328/inhibitor kappa B kinazeβ (IKKβ)/NF-κB. NP1 przekraczał barierę krew-mózg, obniżał poziom IKKβ i hamował aktywację szlaku NF-κB, obniżając poziom czynników zapalnych (takich jak IL-1β i czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α)), skutecznie zmniejszając objętość zawału mózgu i poprawiając funkcje neurologiczne58. Na koniec Gao i in. ujawnili, że pęcherzyki zewnętrzne pochodzące z EC regulują szlak proto-onkogenu fos (c-Fos)/białka aktywującego 1 (AP-1) za pośrednictwem miRNA-155-5p, znacząco zmniejszając stan zapalny i apoptozę, jednocześnie sprzyjając proliferacji komórek, pełniąc tym samym rolę ochronną w modelach udaru niedokrwiennego. Badanie to dodatkowo wyjaśniło potencjalną funkcję miRNA EC w udarze59. Badania te pokazują, że miRNA mogą działać zarówno jako czynniki wspierające patologię, jak i środki ochronne w chorobach mózgu mózgowego, regulując kluczowe szlaki sygnalizacyjne.
  3. CircRNA i choroby naczynia mózgowego
    Nowe dowody podkreślają ważną rolę okrągłych RNA (cyrcRNA) w neuroprotekcji, modulacji stanu zapalnego oraz naczyń po udarze niedokrwiennym. Podczas gdy niektóre kręgowe RNA przyczyniają się do progresji patologicznej, inne ułatwiają procesy rekonwalescencji. Na przykład Liu i in. poinformowali, że circOGDH był wyraźnie podwyższony zarówno u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, jak i u myszich modeli, gdzie gąbkował miR-5112, aby zwiększyć ekspresję kolagenu typu IV alfa-4 łańcucha (COL4A4), co pogarsza uszkodzenie neuronów60. To wskazuje circOGDH jako potencjalne RNA sprzyjające chorobie. Z kolei Li i in. ujawnili, że circSCMH1 sprzyja nawadze naczyniowej poprzez pośrednictwo w translokacji jądrowej demetylonazy m6A FTO, która ułatwia demetylację mRNA fosfolipidazy 3 mRNA m6A oraz wspiera regenerację naczyń po udarze61.
    Dodatkowe cyrkRNA zostały powiązane z neuroprotekcją i funkcjonalnym powrotem do zdrowia. Yang i in. zaobserwowali istotnie obniżone poziomy hsa_circ_0045932 we krwi obwodowej u pacjentów po udarze niedokrwiennym. Badania funkcjonalne wykazały, że to kręgowe RNA działa jak gąbka molekularna dla miR-139-3p, tłumiąc ekspresję SMAD3 i tłumiąc uszkodzenia niedokrwienne62. W modelu zamknięcia tętnicy środkowej mózgowej myszy Zhao i in. wykazali, że mmu_circ_0001113 wzmacnia interakcję między mRNA enolazy 1 (ENO1) a czynnikiem Krüppela 2 (Klf2), co prowadzi do wzrostu poziomu białka Klf2. Mechanizm ten tłumi apoptozę wywołaną inflammasomem NLRP3, zmniejsza objętość zawału i poprawia powrót do zdrowia neurologicznego63. Podsumowując, cyrcRNA pełnią podwójną rolę w patologii mózgowo-naczyniowej: mogą albo nasilać uszkodzenia poprzez zaburzenia regulacji kluczowych szlaków, albo zapewniać ochronę poprzez modulację ekspresji genów i kaskady sygnalizacyjne.

5. NcRNA i obwodowe choroby naczyń

Wykazano, że niekodujące RNA (ncRNA) odgrywają kluczową rolę nie tylko w rozwoju miażdżycy, ale także w patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych i mózgowych poprzez różnorodne mechanizmy biologiczne. Chen i in. stworzyli konkurencyjną sieć endogennego RNA (ceRNA) powiązaną z immunologią na podstawie profili ekspresji GEO, ujawniając, że sieć składająca się z LINC00221, miR-17-5p, miR-20b-5p i CREB1 może promować obwodową chorobę okluzyjną tętnic poprzez modulację infiltracji monocytów i makrofagów typu M164. W modelu mysim niedokrwienia kończyn Huang i in. stwierdzili, że lncRNA H19 konkurencyjnie wiąże się z miR-107, zwiększając poziom FADD, aktywując tym samym szlak piroapoptozy, jednocześnie sprzyjając proliferacji komórek, migracji, angiogenezie i odnowieniu przepływu krwi65.

Wiele miRNA zostało również zidentyfikowanych jako kluczowe regulatory w chorobach tętnic obwodowych. Lee i in. zaobserwowali, że krążenie miR-548j-5p było istotnie obniżone u pacjentów z PAD. To miRNA ułatwia migrację komórek progenitorowych śródbłonka oraz tworzenie rurek poprzez modulację sygnalizacji NOS i SDF-1, co sprzyja angiogenezie66. W diabetycznym PAD Cheng i in. zidentyfikowali miR-181a/b jako krytyczny mediator klinicznego niedokrwienia kończyn; jego ablacja zmniejszała rekrutację monocytów i zaburzała regenerację naczyń w kończynach niedokrwiennych67. Ahmed i in. zgłosili podwyższone poziomy miR-210 w mięśniach szkieletowych pacjentów z PAD, gdzie reguluje on oddychanie mitochondrialne oraz adaptację komórek do niedotlenienia68. Dodatkowo Cheng i in. wykazali, że miR-130b-3p sprzyja angiogenezie poprzez tłumienie szlaku BMP/TGF-β, co sugeruje jego potencjał jako terapeutycznego celu do łagodzenia martwicy kończyn i ryzyka amputacji69. Zaied i in. wykazali dalej, że miR-93 zwiększa angiogenezę poprzez aktywację G6PD oraz szlaku fosforanu pentozowego, co prowadzi do bardziej solidnego przywrócenia przepływu krwi niż VEGF165a70. McCoy i in. ujawnili, że miR-375, obniżony w krytycznym niedokrwieniu kończyny, celuje w KLF5, aby modulować sygnalizację NF-κB i wpływać na odpowiedzi angiogenne71.

W przeciwieństwie do lncRNA i miRNA, badania nad circRNA w obwodowych chorobach naczyń obwodowych pozostają ograniczone. Jednak ze względu na dobrze ugruntowaną rolę w patologiach układów sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, kręgowe RNA prawdopodobnie przyczyniają się również do patogenezy i leczenia obwodowych schorzeń naczyń, co wymaga dalszych badań mechanistycznych i translacyjnych.

Wnioski

Jako klasa cząsteczek RNA, które nie kodują bezpośrednio białek, ncRNA stało się obiecującym obszarem badań nad PVD. Do tych chorób należą miażdżyca, wrodzone wrodzenia, choroby naczynia mózgowego oraz obwodowe choroby naczyń obwodowych, charakteryzujące się dysfunkcją śródbłonka naczyniowego. ncRNA znacząco wpływają na rozwój i leczenie tych chorób poprzez regulację ekspresji genów, modulację odpowiedzi zapalnych oraz regulację proliferacji i apoptozy komórek. W miażdżycy miRNA wpływają na postęp choroby poprzez mechanizmy takie jak stan zapalny, stres oksydacyjny i tworzenie się komórek piankowych, podczas gdy lncRNA i circRNA modulują migrację komórek, autofagię i szlaki sygnalizacyjne, oferując nowe kierunki wczesnej diagnozy i interwencji. W CHD ncRNA stanowią potencjalne cele precyzyjnego leczenia, wpływając na stabilność płytki, apoptozę kardiomiocytów oraz reakcje zapalne. Badania nad chorobami mózgu mózgowego zidentyfikowały rolę ncRNA w regeneracji naczyń, neuroprotekcji oraz odpowiedzi zapalnej po uszkodzeniu mózgu niedokrwiennym, otwierając nowe możliwości leczenia takich schorzeń jak udar. W chorobach naczyń obwodowych, choć badania są w stanie zawsze, dowody sugerują, że ncRNA regulują angiogenezę, metabolizm energii i włóknienie, wykazując potencjalną wartość terapeutyczną.

Patrząc w przyszłość, badania ncRNA stoją przed wieloma wyzwaniami. Po pierwsze, wspólne cechy i specyfika ról ncRNA w różnych chorobach wymagają dogłębnej analizy, aby odkryć ich podstawowe sieci regulacyjne. Po drugie, wiele badań pozostaje na poziomie podstawowym mechanizmu; Przełożenie tych odkryć na zastosowania kliniczne to kluczowy kierunek na przyszłość. Ponadto, wraz z postępem w technologiach sekwencjonowania o wysokiej przepustowości i bioinformatyce, rozwój metod wykrywania klinicznego, markerów diagnostycznych i celów terapeutycznych dla ncRNA stanie się znaczącym wyzwaniem. Szczególnie w kontekście medycyny precyzyjnej i spersonalizowanego leczenia, ncRNA ma szansę stać się podstawowym elementem diagnozowania i leczenia PVD.

Podsumowując, rola ncRNA w PVD jest powszechnie uznawana. Dzięki współpracy interdyscyplinarnej, prowadzeniu większych badań klinicznych oraz integracji ncRNA z tradycyjnymi podejściami terapeutycznymi, dziedzina ta ma szansę znacząco się rozwijać, oferując wcześniejszą diagnozę, dokładniejsze leczenie i lepsze wyniki w przypadku PVD.

figure-results-1
Rysunek 1: Choroba naczyniowa. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-2
Rysunek 2: Mechanizm miażdżycy. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

figure-results-3
Rysunek 3: Niekodujące RNA w chorobach panvaskularnych. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Tabela 1: Niekodujące RNA i choroby wieńcowe. Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Tabela 2: Niekodujące RNA i choroby naczynia mózgowego. Prosimy kliknąć tutaj, aby pobrać tę tabelę.

Oświadczenia

Autorzy twierdzą, że nie ma konfliktu interesów.

Podziękowania

Prace te zostały wsparte przez Projekt Planu Nauki i Technologii Zhanjiang (2021A1003-1), projekt badawczy Prowincjonalnego Biura Medycyny Chińskiej Guangdong (20221441) oraz Fundację Podstawowych Badań Podstawowych i Stosowanych w Guangdong (nr 2023A1515010482). Weiyan Li: Koncepcja, Pisanie – oryginalny szkic. Lingyan Fang, Fengya Zeng i Jian Cao: Konceptualizacja, Pisanie – recenzja i redakcja; Can Chen: Pisanie – przegląd i redakcja, Nadzór, zarządzanie projektami, pozyskiwanie funduszy. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczny manuskrypt.

Bibliografia

  1. Zhou, X., Yu, L., Zhao, Y., Ge, J. Panvascular medicine: an emerging discipline focusing on atherosclerotic diseases. Eur Heart J. 43 (43), 4528-4531 (2022).
  2. Zhu, L., Li, N., Sun, L., Zheng, D., Shao, G. Non-coding RNAs: the key detectors and regulators in cardiovascular disease. Genomics. 113, 1233-1246 (2021).
  3. Chen, L. L., Kim, V. N. Small and long non-coding RNAs: past, present, and future. Cell. 187 (23), 6451-6485 (2024).
  4. Diener, C., Keller, A., Meese, E. The miRNA-target interactions: an underestimated intricacy. Nucleic Acids Res. 52 (4), 1544-1557 (2024).
  5. Saaoud, F., et al. Circular RNAs are a novel type of non-coding RNAs in ROS regulation, cardiovascular metabolic inflammations and cancers. Pharmacol Ther. 220, 107715(2021).
  6. Liu, C. X., Chen, L. L. Circular RNAs: characterization, cellular roles, and applications. Cell. 185 (12), 2016-2034 (2022).
  7. Wang, C., et al. Nicotine exacerbates endothelial dysfunction and drives atherosclerosis via extracellular vesicle-miRNA. Cardiovasc Res. 119 (3), 729-742 (2023).
  8. Guo, B., et al. MiRNA-132/212 encapsulated by adipose tissue-derived exosomes worsen atherosclerosis progression. Cardiovasc Diabetol. 23 (1), 331(2024).
  9. Rawal, S., et al. miR-369-3p ameliorates diabetes-associated atherosclerosis by regulating macrophage succinate-GPR91 signaling. Cardiovasc Res. 120 (14), 1693-1712 (2024).
  10. Blaser, M. C., et al. Multiomics of tissue extracellular vesicles identifies unique modulators of atherosclerosis and calcific aortic valve stenosis. Circulation. 148 (8), 661-678 (2023).
  11. Chen, X., et al. Hepatic steatosis aggravates atherosclerosis via small extracellular vesicle-mediated inhibition of cellular cholesterol efflux. J Hepatol. 79 (6), 1491-1501 (2023).
  12. Xie, H., et al. Oral pathogen aggravates atherosclerosis by inducing smooth muscle cell apoptosis and repressing macrophage efferocytosis. Int J Oral Sci. 15 (1), 26(2023).
  13. Cimen, I., et al. Targeting a cell-specific microRNA repressor of CXCR4 ameliorates atherosclerosis in mice. Sci Transl Med. 15 (720), eadf3357(2023).
  14. Choi, Y. Y., et al. The miR-126-5p and miR-212-3p in the extracellular vesicles activate monocytes in the early stage of radiation-induced vascular inflammation implicated in atherosclerosis. J Extracell Vesicles. 12 (5), e12325(2023).
  15. Egea, V., et al. Properties and fate of human mesenchymal stem cells upon miRNA let-7f-promoted recruitment to atherosclerotic plaques. Cardiovasc Res. 119 (1), 155-166 (2023).
  16. Li, S., et al. LncRNA PSMB8-AS1 instigates vascular inflammation to aggravate atherosclerosis. Circ Res. 134 (1), 60-80 (2024).
  17. Jiang, M., et al. LncRNA NIPA1-SO confers atherosclerotic protection by suppressing the transmembrane protein NIPA1. J Adv Res. 54, 29-42 (2023).
  18. Winter, H., et al. Targeting long non-coding RNA NUDT6 enhances smooth muscle cell survival and limits vascular disease progression. Mol Ther. 31 (6), 1775-1790 (2023).
  19. Ding, N., et al. Novel long non-coding lncARF mediated hyperhomocysteinemia-induced atherosclerosis via autophagy inhibition in foam cells. J Adv Res. 73, 311-328 (2024).
  20. Liang, Y., et al. Linc00657 promoted pyroptosis in THP-1-derived macrophages and exacerbated atherosclerosis via the miR-106b-5p/TXNIP/NLRP3 axis. Int J Biol Macromol. 253 (Pt 4), 126953(2023).
  21. Qu, W., et al. Long non-coding RNA Gpr137b-ps promotes advanced atherosclerosis via the regulation of autophagy in macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 43 (11), e468-e489 (2023).
  22. Tong, X., et al. Exosome-derived circ_0001785 delays atherogenesis through the ceRNA network mechanism of miR-513a-5p/TGFBR3. J Nanobiotechnology. 21 (1), 362(2023).
  23. Chen, Z., et al. A novel circular RNA, circSQSTM1, protects the endothelial function in atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 209 (Pt 2), 301-319 (2023).
  24. Yang, H., et al. Exosomes from IgE-stimulated mast cells aggravate asthma-mediated atherosclerosis through circRNA CDR1as-mediated endothelial cell dysfunction in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 44 (3), e99-e115 (2024).
  25. Zhang, M., et al. circ_0086296 induced atherosclerotic lesions via the IFIT1/STAT1 feedback loop by sponging miR-576-3p. Cell Mol Biol Lett. 27 (1), 576-573 (2022).
  26. Holdt, L. M., et al. Circular non-coding RNA ANRIL modulates ribosomal RNA maturation and atherosclerosis in humans. Nat Commun. 7, 12429(2016).
  27. Zhang, Y. H., Pan, X., Zeng, T., Chen, L., Huang, T., Cai, Y. D. Identifying the RNA signatures of coronary artery disease from combined lncRNA and mRNA expression profiles. Genomics. 112 (6), 4945-4958 (2020).
  28. Zareba, L., et al. MicroRNAs and long non-coding RNAs in coronary artery disease: new and potential therapeutic targets. Cardiol Clin. 38 (4), 601-617 (2020).
  29. Ebadi, N., Ghafouri-Fard, S., Taheri, M., Arsang-Jang, S., Parsa, S. A., Omrani, M. D. Dysregulation of autophagy-related lncRNAs in peripheral blood of coronary artery disease patients. Eur J Pharmacol. 867, 172852(2020).
  30. Zhang, H., Ji, N., Gong, X., Ni, S., Wang, Y. NEAT1/miR-140-3p/MAPK1 mediates the viability and survival of coronary endothelial cells and affects coronary atherosclerotic heart disease. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 52 (9), 967-974 (2020).
  31. Xiao, H., et al. CIRKIL exacerbates cardiac ischemia/reperfusion injury by interacting with Ku70. Circ Res. 130 (5), e3-e17 (2022).
  32. Qi, J., Han, W., Zhong, N., Gou, Q., Sun, C. Integrated analysis of miRNA-mRNA regulatory network and functional verification of miR-338-3p in coronary heart disease. Funct Integr Genomics. 23 (1), 16(2022).
  33. Flinn, B., Adams, C., Chowdhury, N., Gress, T., Santanam, N. Profiling of non-coding regulators and their targets in epicardial fat from patients with coronary artery disease. Int J Mol Sci. 23 (10), 5297(2022).
  34. Torres-Paz, Y. E., et al. Overexpression of microRNA-21-5p and microRNA-221-5p in monocytes increases the risk of developing coronary artery disease. Int J Mol Sci. 24 (10), 221-225 (2023).
  35. Kumar, D., Narang, R., Saluja, D., Srivastava, K. Functional association of miR-133b and miR-21 through novel gene targets ATG5, LRP6 and SGPP1 in coronary artery disease. Mol Diagn Ther. 26 (6), 655-664 (2022).
  36. Torres-Paz, Y. E., Flores-Rivera, J., Martínez-Aguilar, E., et al. Involvement of expression of miR33-5p and ABCA1 in human peripheral blood mononuclear cells in coronary artery disease. Int J Mol Sci. 25 (16), 8605(2024).
  37. Shen, M., et al. Prospective findings from the Dongfeng-Tongji cohort: Exposure to various metals, the expression of microRNA-4286, and the incidence of acute coronary syndrome. Environ Res. 250, 118322(2024).
  38. Liu, Y., et al. MiR-127-3p enhances macrophagic proliferation via disturbing fatty acid profiles and oxidative phosphorylation in atherosclerosis. J Mol Cell Cardiol. 193, 36-52 (2024).
  39. Mo, P., et al. Decreased plasma miR-140-3p is associated with coronary artery disease. Heliyon. 10 (5), e26960(2024).
  40. Liu, X., et al. Fast degradation of meccirnas by supv3l1/elac2 provides a novel opportunity to tackle heart failure with exogenous meccirna. Circulation. 151 (17), 1272-1290 (2025).
  41. Rodríguez-Esparragón, F., de la Rosa, D. A., Santana, A., et al. Analysis of ANRIL isoforms and key genes in patients with severe coronary artery disease. Int J Mol Sci. 24 (22), 16127(2023).
  42. Fu, Y., et al. Detailed profiling of m6A modified circRNAs and synergistic effects of circRNA and environmental risk factors for coronary artery disease. Eur J Pharmacol. 951, 175761(2023).
  43. Zhou, H., et al. Identification of circular RNA BTBD7_hsa_circ_0000563 as a novel biomarker for coronary artery disease and the functional discovery of BTBD7_hsa_circ_0000563 based on peripheral blood mononuclear cells: A case control study. Clin Proteomics. 19 (1), 37(2022).
  44. Pan, Z., et al. CircARCN1 aggravates atherosclerosis by regulating HuR-mediated USP31 mRNA in macrophages. Cardiovasc Res. 120 (13), 1531-1549 (2024).
  45. Gao, W., et al. Integrated analysis of angiogenesis related lncRNA-miRNA-mRNA in patients with coronary chronic total occlusion disease. Front Genet. 13, 855549(2022).
  46. Gao, W., Huang, Y., Yuan, J. Circ-MBOAT2 regulates angiogenesis via the miR-495/NOTCH1 axis and associates with myocardial perfusion in patients with coronary chronic total occlusion. Int J Mol Sci. 25 (2), 793(2024).
  47. Liu, X., Yang, H., Zhang, H. Circulating exosomal circRNAs as diagnostic biomarkers for chronic coronary syndrome. Metabolites. 13 (10), 1066(2023).
  48. Ye, B., et al. Hsa_circ_0007478 aggravates NLRP3 inflammasome activation and lipid metabolism imbalance in ox-LDL-stimulated macrophage via miR-765/EFNA3 axis. Chem Biol Interact. 368, 110195(2022).
  49. Holme, F. A., et al. Circular RNA profile in atherosclerotic disease: Regulation during ST-elevated myocardial infarction. Int J Mol Sci. 25 (16), 9014(2024).
  50. Wang, Z., et al. Role of hsa_circ_0000280 in regulating vascular smooth muscle cell function and attenuating neointimal hyperplasia via ELAVL1. Cell Mol Life Sci. 80 (1), 3(2022).
  51. Chen, T., Huang, X., Zhao, Y. X., Zhou, Z. W., Zhou, W. S. NEAT1 inhibits the angiogenic activity of cerebral arterial endothelial cells by inducing the M1 polarization of microglia through the AMPK signaling pathway. Cell Mol Biol Lett. 29 (1), 62(2024).
  52. Wang, J., Cao, B., Gao, Y., Chen, Y. H., Feng, J. Exosome-transported lncRNA H19 regulates insulin-like growth factor-1 via the H19/let-7a/insulin-like growth factor-1 receptor axis in ischemic stroke. Neural Regen Res. 18 (6), 1316-1320 (2023).
  53. Yu, S., An, J., Sun, R., Feng, J., Yu, M. LncRNA KCNQ1OT1 predicts further cerebral events in patients with transient ischemic attack. Front Pharmacol. 13, 961190(2022).
  54. Zhou, Y., et al. lncRNA DHFRL1-4 knockdown attenuates cerebral ischemia/reperfusion injury by upregulating the levels of angiogenesis-related genes. Int J Mol Med. 50 (2), 108(2022).
  55. Xie, X., Cao, Y., Dai, L., Zhou, D. Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomal lncRNA KLF3-AS1 stabilizes Sirt1 protein to improve cerebral ischemia/reperfusion injury via miR-206/USP22 axis. Mol Med. 29 (1), 3(2023).
  56. Li, Y., et al. M2 microglia-derived extracellular vesicles promote white matter repair and functional recovery via miR-23a-5p after cerebral ischemia in mice. Theranostics. 12 (7), 3553-3573 (2022).
  57. Pan, J. J., et al. M2 microglial extracellular vesicles attenuated blood-brain barrier disruption via miR-23a-5p in cerebral ischemic mice. Aging Dis. 15 (3), 1344-1356 (2024).
  58. Li, Y., et al. A short peptide exerts neuroprotective effects on cerebral ischemia-reperfusion injury by reducing inflammation via the miR-6328/IKKβ/NF-κB axis. J Neuroinflammation. 20 (1), 53(2023).
  59. Gao, X., et al. Observing extracellular vesicles originating from endothelial cells in vivo demonstrates improved astrocyte function following ischemic stroke via aggregation-induced emission luminogens. ACS Nano. 17 (16), 16174-16191 (2023).
  60. Liu, Y., et al. CircOGDH is a penumbra biomarker and therapeutic target in acute ischemic stroke. Circ Res. 130 (6), 907-924 (2022).
  61. Li, B., et al. FTO-dependent m6A modification of Plpp3 in circSCMH1-regulated vascular repair and functional recovery following stroke. Nat Commun. 14 (1), 489(2023).
  62. Yang, J., Li, Y., Zhou, H. CircUSP36 attenuates ischemic stroke injury through the miR-139-3p/SMAD3/Bcl2 signal axis. Clin Sci (Lond). 136 (12), 953-971 (2022).
  63. Zhao, Y., et al. CircFndc3b mediates exercise-induced neuroprotection by mitigating microglial/macrophage pyroptosis via the ENO1/KLF2 axis in stroke mice. Adv Sci (Weinh). 12 (1), 2403818(2025).
  64. Chen, Z., et al. A construction and comprehensive analysis of the immune-related core ceRNA network and infiltrating immune cells in peripheral arterial occlusive disease. Front Genet. 13, 951537(2022).
  65. Huang, L., et al. LncRNA H19/miR-107 regulates endothelial progenitor cell pyroptosis and promotes flow recovery of lower extremity ischemia through targeting FADD. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1870 (7), 167323(2024).
  66. Lee, C. Y., Lin, S. J., Wu, T. C. miR-548j-5p regulates angiogenesis in peripheral artery disease. Sci Rep. 12 (1), 838(2022).
  67. Cheng, H. S., et al. A miRNA/CXCR4 signaling axis impairs monopoiesis and angiogenesis in diabetic critical limb ischemia. JCI Insight. 8 (7), e163360(2023).
  68. Ismaeel, A., et al. Skeletal muscle miR-210 expression is associated with mitochondrial function in peripheral artery disease patients. Transl Res. 246, 66-77 (2022).
  69. Cheng, H. S., et al. Impaired angiogenesis in diabetic critical limb ischemia is mediated by a miR-130b/INHBA signaling axis. JCI Insight. 8 (10), e163041(2023).
  70. Zaied, A. A., et al. Pentose pathway activation is superior to increased glycolysis for therapeutic angiogenesis in peripheral arterial disease. J Am Heart Assoc. 12 (7), e027986(2023).
  71. McCoy, M. G., et al. MicroRNA-375 repression of Kruppel-like factor 5 improves angiogenesis in diabetic critical limb ischemia. Angiogenesis. 26 (1), 107-127 (2023).

Przedruki i uprawnienia

Tagi

Niekoduj ce RNAchoroby naczyniowefunkcja mikroRNAd ugie niekoduj ce RNAkoliste RNAfunkcja r db onka naczyniowegoodpowied zapalnaregulacja apoptozychoroby uk adu kr eniamechanizmy patogenne
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki Korzystania

Zasady

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.