Artykuł metodologiczny

Granule Bawei Aiguning w przerzutach do kości w raku płuc: Protokół z randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania placebo z przypadkiem reprezentatywnym

DOI:

10.3791/69906

⸱

12 czerwca 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, 2Key Laboratory of Theory and Therapy of Muscles and Bones, Ministry of Education, 3Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ten protokół opisuje prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepą, kontrolowane placebo badanie kliniczne, które ma na celu ocenę Granulek Bawei Aiguning jako interwencji uzupełniającej w przypadku zdarzeń związanych ze szkieletem u pacjentów z przerzutami do kości z raka płuca. Przedstawia również obecnie dostępne opisowe obserwacje od reprezentatywnego uczestnika.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nowotwory przerzutowe do kości (BM) często prowadzą do związanych z szkieletem zdarzeń (SRE) i znacznego bólu u pacjentów z rakiem płuc, co wymaga bardziej skutecznych strategii wsparcia. Zaprojektowaliśmy prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepą, kontrolowane badanie placebo, aby ocenić Granulaty Bawei Aiguning (BWAGN) w połączeniu ze standardową terapią ukierunkowaną na kości. Łącznie 156 pacjentów zostanie zrandomizowanych w sześciu ośrodkach. Głównym punktem końcowym jest 1-roczna incydencja SRE. Wtórne punkty końcowe obejmują czas do pierwszego SRE, ocenę bólu, jakość życia, przeżycie, wynik symptomów medycyny tradycyjnej chińskiej oraz markery obrotu kostnego. Bezpieczeństwo zostanie ocenione zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0. Oprócz protokołu badania, niniejszy rękopis przedstawia obecnie dostępne opisowe obserwacje od reprezentatywnego uczestnika. Podczas obserwacji nie odnotowano żadnych SRE, a kolejne badania Elektronowej Tomografii Komputerowej (ECT) nie wykazały wyraźnych nowych nieprawidłowości obrazu sugerujących progresję kostną lub zmianę związaną z SRE. Stan funkcjonalny, obciążenie objawami i markery nowotworowe wykazywały korzystne zmiany w czasie, podczas gdy rutynowe oceny bezpieczeństwa pozostały ogólnie stabilne, bez zgłaszanych zdarzeń niepożądanych ani poważnych zdarzeń niepożądanych. Te obserwacje są jedynie opisowe i powinny być interpretowane z ostrożnością. Ostateczne wnioski dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa będą wymagały zakończenia określonego w protokole okresu obserwacji oraz formalnej analizy całej kohorty badania.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Rak płuc jest najczęstszym nowotworem złośliwym na świecie i pozostaje główną przyczyną zgonów związanych z rakiem, z około 2,5 miliona nowych przypadków i 1,8 miliona zgonów rocznie1,2. Jego wysoka śmiertelność jest przede wszystkim spowodowana przerzutami odległymi3, przy czym kości są jednym z najczęstszych miejsc przerzutów. Około 30–40% pacjentów rozwija przerzuty do kości (BM) w trakcie przewlekłej choroby4,5,6. Gdy wystąpią przerzuty do kości, mediana przeżycia pacjentów wynosi około 9 miesięcy4,7,8. Wystąpienie zdarzeń związanych z przerzutami do kości, w tym ciężkiego bólu kości, złamań patologicznych, stłoczenia rdzenia kręgowego i nadkalectwa, dalsze zmniejsza przeżycie do około 7 miesięcy, jednocześnie poważnie pogarszając jakość życia pacjentów (QoL) i ich przywiązanie do leczenia9,10,11.

Obecne strategie terapeutyczne dotyczące przerzutów do kości z raka płuc obejmują głównie bisfosfoniany, denosumab, radioterapię, leczenie chirurgiczne i leczenie wspomagające12. Chociaż obecne leki przeciwkostne zmniejszają powikłania szkieletowe, mają ograniczenia w niekompletnej kontroli objawów, z potencjalnymi skutkami ubocznymi oraz wysokim obciążeniem ekonomicznym13,14,15,16. W konsekwencji nadal istnieje pilna potrzeba nowych, skutecznych i dobrze tolerowanych leków uzupełniających, aby poprawić wyniki leczenia pacjentów.

Medycyna chińska (TCM) od dawna jest stosowana jako terapia uzupełniająca w leczeniu raka, a jej rola w kontroli objawów i modulacjach odporności jest coraz bardziej wspierana dowodami17,18,19,20. Granulki Bawei Aiguning (BWAGN) składają się z ośmiu roślinnych leków: Astragali Radix (Huang-qi), Notoginseng Radix et Rhizoma (San-qi), Drynariae Rhizoma (Gu-sui-bu), Ligustri Lucidi Fructus (Nv-zhen-zi), Moutan Cortex (Mu-dan-pi), Clematidis Radix et Rhizoma (Wei-ling-xian), Spatholobi Caulis (Ji-xue-teng) i Phellodendri Chinensis Cortex (Huang-bai). Zgodnie z zasadami terapeutycznymi TCM, ta kombinacja ziół wywiera synergistyczne działanie poprzez tonizowanie nerki, wzmacnianie śledziony, poprawę krążenia w merydianach i łagodzenie bólu. Zatem formuła jest przeznaczona do przywrócenia równowagi metabolicznej kości i modulacja mikrośrodowiska nowotworu oraz łagodzenie bólu związanego z rakiem.

W porównaniu z istniejącymi alternatywami terapeutycznymi, które głównie działają na aktywność osteoklastów12, przewiduje się, że aktywne związki w ziołowej formule BWAGN wywierają wielokierunkowe korzyści poprzez przywracanie równowagi metabolicznej kości i jednoczesne modulacja mikrośrodowiska nowotworu21,22. Ponadto, w przeciwieństwie do innych interwencji TCM, takich jak akupunktura czy rehabilitacja, które wymagają częstych wizyt i brak standaryzacji, stosowanie standaryzowanego BWAGN umożliwia wieloośrodkowe wdrożenie i zapewnia rygorystyczną kontrolę dawkowania23,24,25.

Jednakże wysokiej jakości randomizowane badania kontrolne (RCT) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo interwencji TCM dla pacjentów z rakiem płuc z przerzutami do kości są rzadkie26,27. Aby zapełnić tę lukę, zaprojektowaliśmy prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepą, placebo-kontrolowane badanie, aby systematycznie ocenić, czy BWAGN może zmniejszyć częstość występowania zdarzeń związanych z przerzutami do kości w ciągu jednego roku, opóźnić czas do pierwszego zdarzenia związanego z przerzutami do kości, złagodzić ból związany z kośćmi i poprawić jakość życia pacjentów, zachowując jednocześnie korzystny profil bezpieczeństwa. To badanie ma również na celu dostarczenie solidnych dowodów klinicznych na rzecz integracji BWAGN jako terapii uzupełniającej w leczeniu przerzutów do kości z raka płuca, promując tym samym standaryzowane stosowanie TCM w tej dziedzinie i zwiększając świadomość jej wartości wśród lekarzy i społeczeństwa.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To studium przestrzega Deklaracji Helsińskiej (wersja 2024) oraz wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). Zgodę etyczną wydał Komitet Etyczny Longhua Hospital, Shanghai University of TCM (numer zgody: 2023LCSY099), a badanie zostało zarejestrowane w Chińskim Rejestrze Badań Klinicznych (numer rejestracji: ChiCTR2400080798). Pisemną, poinformowaną zgodę uzyskaono od wszystkich uczestników, a ich prawa i prywatność były w pełni chronione.

Zaprojektowano prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne. Do udziału w badaniu zaproszono Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Longhua Hospital, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Pulmonary Hospital, Putuo District Central Hospital oraz Shanghai Seventh People’s Hospital. W sumie zostanie włączonych 156 uczestników za pomocą konkurencyjnego rekrutacji. Schemat przedstawiono na Rysunku 1.

1. Projekt badania

  1. Obliczenie wielkości próby
    1. Oblicz wymaganą wielkość próby wynoszącą 71 uczestników na grupę, używając oprogramowania PASS 11.0, ustawiając poziom istotności na α = 0,05 i moc 1−β = 0,80.
    2. Zakłada się, że BWAGN zmniejsza częstość występowania SRE u pacjentów z przerzutami do kości z raka płuc o 46% do 26%28,29,30,31 i ustala końcową liczbę uczestników na 156 po uwzględnieniu 10% odpadów.
  2. Implementacja randomizacji i ślepoty
    1. Użyj centralnego algorytmu dynamicznej minimalizacji randomizacji poprzez Clinical Research Integrated Service Platform (CRISP) z Shanghai Clinical Research Center.
    2. Stratyfikuj randomizację na podstawie leczenia ogólnoustrojowego (chemioterapia/terapia celowana/immunoterapia), czasu trwania przerzutów do kości (nowo rozpoznane/≤3 miesięcy/>3 miesięcy) oraz terapii ukierunkowanej na kości (kwas zoledronowy/denosumab).
    3. Przyjmij podwójnie ślepą konstrukcję, w której niezależni statystycy zapewniają, że leki badawcze i placebo są identycznie zapakowane i maskują numery pakietów. Wygeneruj kody leków za pomocą systemu CRISP i przydzielaj je niezależnemu personelowi dyżurującemu, aby zapewnić, że pacjenci, badacze, monitorzy i osoby oceniające wyniki są zasłonięci przez cały czas trwania badania.
    4. Wykonuj natychmiastowe odsłonięcie tylko w przypadku ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAEs) lub powikłań, a odsłonięcie z powodu zagrożeń dla skuteczności jest surowo zabronione. Przeprowadzaj odsłonięcie w systemie CRISP, aby zachować ślad audytu i powiadom sponsorów w ciągu 24 godzin po zatwierdzeniu przez głównego badacza w danym ośrodku.

2. Rekrutacja pacjentów

  1. Ocenić pacjentów z przerzutami do kości z raka płuc na oddziałach onkologicznych i salach szpitalnych we wszystkich uczestniczących ośrodkach przez lekarzy badaczy lub koordynatorów badań klinicznych (CRC).
  2. Zarejestrować wykwalifikowanych pacjentów, którzy spełniają kryteria dopuszczenia i wyrazili zgodę na udział w badaniu podczas wizyty wstępnej, aby zapewnić zgodność z protokołem badania.

3. Kryteria kwalifikacyjne

  1. Zidentyfikuj potencjalnych uczestników poprzez bazy danych szpitalnych i konsultacje kliniczne w sześciu uczestniczących ośrodkach.
  2. Aby zapewnić reprezentatywną i bezpieczną populację badawczą, lekarz badacz lub CRC zapisze wykwalifikowanych pacjentów, którzy spełniają następujące kryteria dopuszczenia.
    1. Potwierdzona histologiczna lub cytologiczna diagnoza raka płuc z radiologicznymi dowodami przerzutów do kości.
    2. Wiek między 18 a 80 rokiem życia.
    3. Poziom wapnia w surowicy pomiędzy 2,26 a 2,9 mmol/L, wskaźnik działania ECOG od 0 do 2 i zróżnicowanie syndromu TCM zgodne z niedoborem śledziony i nerek.
    4. Pisemną, poinformowaną zgodę uzyskaną przed jakimikolwiek procedurą specyficzną dla badania.
  3. Z kolei badanie wykluczy pacjentów, którzy spełniają którekolwiek z następujących kryteriów
    1. Obecność wielokrotnych pierwotnych nowotworów lub ciężkich współistniejących chorób układu krążenia, układu nerwowego, wątroby, nerek lub układu krwiotwórczego.
    2. Nizagojone rany chirurgiczne w jamie ustnej lub historia leczenia strontem-89.
    3. Znane alergie na badany lek (BWAGN) lub jego składniki lub plany przyjęcia innych leków TCM lub niezależnych od protokołu terapii ukierunkowanych na kości w trakcie badania.

4. Interwencja badawcza

  1. Grupa eksperymentalna
    1. Podawać standardową terapię ukierunkowaną na kości przy użyciu kwasu zoledronowego dożylnie (4 mg rozcieńczone w 100 mL roztworu, wlewane przez >

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Obecnie badanie znajduje się w fazie następczej. Chociaż pełne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa nie mogą być jeszcze formalnie przeanalizowane bez naruszenia podwójnie ślepej integralności badania i standardów GCP, przedstawiamy opisowe obserwacje reprezentatywnego uczestnika, aby zilustrować obecnie dostępne dane określone w protokołach. Oficjalne, pełne wyniki zostaną przedstawione po zablokowaniu danych i statystycznym odsłonięciu.

Status rekrutacja do badania

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To badanie zastosowało prospektywny, multicentrum, randomizowany, podwójnie ślepej próby, kontrolowany za pomocą placebo projekt, z wystąpieniem zdarzeń związanych z chorobą kostną (SRE) w ciągu jednego roku jako głównym punktem końcowym. Wtórne punkty końcowe obejmowały wiele wymiarów, w tym jakość życia, kontrolę bólu, objawy związane z rakiem płuca, wyniki przeżycia oraz markery obrotu kości. Taki projekt miał na celu minimalizowanie błędów wyboru i obserwacji oraz zapewnienie rygorystycznej metodologicznej ramy dla o...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To badanie zostało wspierane przez granty z projektu budowy szanghajskiego priorytetowego centrum badawczego (2022ZZ01009) oraz Narodowej Fundacji Nauk Przyrodniczych (82174408, 82374477 i 82474535).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Bawei Aiguning GranulesJiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd2312306
Bawei Aiguning Granules PlaceboJiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd230368
Bone-Specific Alkaline Phosphatase (sBAP)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-16329
CRISP (Clinical Research Integrated Service Platform)Shanghai Clinical Research Center2022ZZ01009
Dickkopf-related protein 1 (DKK1)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10124
Human Parathyroid Hormone Related Protein (PTHrP)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-14237
Interleukin-11(IL-11)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10335
Osteocalcin/R-hydroxy glutamic acid protein (sBGP;OCN)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10658
Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand (RANKL)AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTDED-10694

Bibliografia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Siegel, R. L., Kratzer, T. B., Giaquinto, A. N., Sung, H., Jemal, A. Cancer statistics, 2025. CA Cancer J Clin. 75 (1), 10-45 (2025).
  3. Altorki, N. K., et al. The lung microenvironment: an important regulator of tumour growth and metastasis. Nat Rev Cancer. 19 (1), 9-31 (2019).
  4. Santini, D., et al. Natural history of non-small-cell lung cancer with bone metastases. Sci Rep. 5 (1), 18670(2015).
  5. Coleman, R. E. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 80 (8 Suppl), 1588-1594 (1997).
  6. Quint, L. E., et al. Distribution of distant metastases from newly diagnosed non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 62 (1), 246-250 (1996).
  7. Tsuya, A., Kurata, T., Tamura, K., Fukuoka, M. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study. Lung Cancer. 57 (2), 229-232 (2007).
  8. Kuchuk, M., et al. The incidence and clinical impact of bone metastases in non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 89 (2), 197-202 (2015).
  9. Di Maio, M., et al. Prevalence and management of pain in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 90 (12), 2288-2296 (2004).
  10. Pockett, R. D., et al. The hospital burden of disease associated with bone metastases and skeletal-related events. Eur J Cancer Care. 19 (6), 755-760 (2010).
  11. Brodowicz, T., et al. Bone matters in lung cancer. Ann Oncol. 23 (9), 2215-2222 (2012).
  12. Coleman, R., et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 31 (12), 1650-1663 (2020).
  13. Fizazi, K., et al. Denosumab versus zoledronic acid for bone metastases. Lancet. 377 (9768), 813-822 (2011).
  14. Stopeck, A. T., et al. Denosumab vs zoledronic acid in breast cancer. J Clin Oncol. 28 (35), 5132-5139 (2010).
  15. Snedecor, S. J., et al. Cost-effectiveness of denosumab vs zoledronic acid. J Med Econ. 16 (1), 19-29 (2013).
  16. Qin, A., et al. Bone metastases and SREs in NSCLC treated with immunotherapy. J Natl Compr Canc Netw. 19 (8), 915-921 (2021).
  17. Xiang, Y., et al. Traditional Chinese medicine as a cancer treatment. Cancer Med. 8 (5), 1958-1975 (2019).
  18. Hershman, D. L., et al. Effect of acupuncture vs sham acupuncture. JAMA. 320 (2), 167-176 (2018).
  19. Miao, K., et al. Traditional Chinese medicine and cancer immunotherapy. Front Immunol. 14, 1277243(2023).
  20. Jiao, C., et al. TCM in advanced cancer symptom management. Pain Res Manag. 2026, 7197339(2026).
  21. Cai, W., et al. Omics technologies in TCM for bone diseases. Front Pharmacol. 16, (2025).
  22. An, Z., et al. TCM therapeutics for osteoporosis. Front Endocrinol. 16, 1638629(2025).
  23. Hu, Y., et al. Challenges in TCM clinical trials. Ther Clin Risk Manag. 21, 1085-1094 (2025).
  24. Zhao, J., et al. Quality consistency evaluation of TCM granules. Chin Herb Med. 17 (3), 575-583 (2024).
  25. Zhao, F. Y., et al. TRIPLE-TCM trial framework. Ther Clin Risk Manag. 21, 1521-1534 (2025).
  26. Yang, J., et al. TCM with chemotherapy in NSCLC: meta-analysis. Support Care Cancer. 28 (8), 3571-3579 (2020).
  27. Rui, Z., et al. Research trends on bone metastases in lung cancer. Front Oncol. 14, 1429194(2024).
  28. Hong, S., et al. Bone metastasis and SREs: Korean study. PLoS One. 15 (7), e0234927(2020).
  29. Husaini, H. A., et al. Management of bone metastases in lung cancer. J Thorac Oncol. 4 (2), 251-259 (2009).
  30. Theriault, R. L., et al. Pamidronate reduces skeletal morbidity. J Clin Oncol. 17 (3), 846-854 (1999).
  31. Hortobagyi, G. N., et al. Pamidronate in breast cancer bone metastases. N Engl J Med. 335 (24), 1785-1791 (1996).
  32. Hopewell, S., et al. CONSORT 2025 explanation and elaboration. BMJ. 389, e081124(2025).
  33. Schulz, K. F., et al. Empirical evidence of bias. JAMA. 273 (5), 408-412 (1995).
  34. Altman, D. G., Bland, J. M. Treatment allocation in trials. BMJ. 318 (7192), 1209(1999).
  35. Beca, J. M., et al. Impact of limited sample size on survival extrapolation. BMC Med Res Methodol. 21, 282(2021).
  36. Latimer, N. R., Adler, A. I. Extrapolation beyond trials. BMJ Med. 1 (1), (2022).
  37. Fitzpatrick, T., et al. Long-term follow-up of randomized trials. JAMA Netw Open. 1 (8), e186019(2018).
  38. Chen, Y., et al. Participation in clinical research training. BMC Med Educ. 25, 1226(2025).
  39. Laursen, D. R. T., et al. Impact of placebo controls in trials. J Clin Epidemiol. 188, 111998(2025).
  40. Song, S., et al. Flavonoids from Drynariae Rhizoma prevent bone loss. Bone Rep. 5, 262-273 (2016).
  41. Xu, T., et al. Drynariae Rhizoma and OPG/RANKL axis. Front Pharmacol. 13, (2022).
  42. Qin, X. Y., et al. Bone and fat balance regulation. Aging. 13, (2024).
  43. Wang, X., et al. Astragaloside IV and macrophage polarization. Mol Immunol. 130, 113-121 (2021).
  44. Zhou, J., et al. Astragaloside IV inhibits cancer metastasis. Heliyon. 10 (10), e31450(2024).
  45. Thorpe, E. M., et al. Anti-cancer effects of Panax notoginseng. Genes Dis. 10 (6), 2229-2232 (2023).
  46. Peng, C., et al. Anti-inflammatory effects of Clematis chinensis. Rheumatol Int. 32 (10), 3119-3125 (2012).
  47. Xiong, Y., et al. Protective effects of Clematichinenoside AR. Int Immunopharmacol. 75, 105563(2019).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

badanie z randomizacjbadanie z podw jnie lep pr bterapia celowana w ko cizdarzenia zwi zane z uk adem kostnymocena b lujako ycia

Powiązane artykuły