Artykuł badawczy

Ocena związku między wiekiem w chwili pierwszego aktu seksualnego a ryzykiem zakażenia HIV przy użyciu ram Mendelowskiej Randomizacji Dwupróbkowej

DOI:

10.3791/69992

⸱

10 lipca 2026

 ,  , 
1Nursing Apartment, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Badanie to zastosowało randomizację Mendelowską, aby ocenić potencjalną korelację między wiekiem pierwszego stosunku płciowego a ryzykiem zakażenia HIV, wykorzystując genetyczne zmienne instrumentalne, aby zmniejszyć wpływ czynników mylących i wzmocnić wnioski przyczynowe.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To badanie zastosowało ramy randomizacji mendelowskiej dla dwóch prób w celu zbadania potencjalnego związku między wiekiem w chwili pierwszego stosunku seksualnego (AFS) a ryzykiem zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Przeanalizowane zostały dane z badań Genome-Wide Association Study (GWAS) na poziomie podsumowania z populacji europejskich, w tym 214 547 osób w badaniu AFS i 357 przypadków HIV z 218 435 kontrolami z zestawu danych FinnGen R5. Niezależne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu znacząco związane z AFS zostały wybrane jako zmienne instrumentalne po skupiającym równowagi wiązania i ocenie siły instrumentu. Szacunki przyczynowe zostały oceniane za pomocą odwrotnego ważenia wariancji (IVW), regresji MR-Egger, ważonego mediany, ważonego trybu i prostego trybu. Test Cochrana Q, analiza przechwytu MR-Egger, ocena MR-PRESSO i analizy wrażliwości typu leave-one-out zostały przeprowadzone w celu oceny niejednorodności, pleotropii i odporności. Analiza IVW sugeruje, że genetycznie przewidywana późniejsza AFS była związana ze zmniejszonym ryzykiem zakażenia HIV (OR = 0,192, 95% CI = 0,062–0,592, P = 0,004), podczas gdy wcześniejszy początek aktywności seksualnej odpowiadał zwiększonej podatności na HIV. Zgodne kierunkowo wyniki uzyskano za pomocą wielu metod randomizacji mendelowskiej, co potwierdza stabilność obserwowanego związku. Jednak wyniki należy interpretować ostrożnie, ponieważ analiza wyników HIV opierała się na pojedynczym zbiorze danych z ograniczoną liczbą przypadków HIV. Wyniki te potwierdzają potencjalny związek między wcześniejszym początkiem aktywności seksualnej a podatnością na HIV i demonstrują przydatność randomizacji mendelowskiej w badaniu czynników ryzyka behawioralnego związanych z wynikami chorób zakaźnych.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Zachowania reprodukcyjne ludzi, w tym wiek w chwili pierwszego stosunku (AFS), liczba partnerów seksualnych i wiek w chwili pierwszego narodzin dziecka, są ściśle związane z wynikami społecznymi, behawioralnymi i zdrowotnymi1,2. Poprzednie badania wykazały tendencję do wcześniejszego AFS wśród nastolatków3. Na przykład w Wielkiej Brytanii średni wiek pierwszego heteroseksualnego stosunku wynosi około 17 lat, a rosnąca proporcja nastolatków deklaruje pierwszy stosunek płciowy przed ukończeniem 16 lat2. Wcześniejszy debiut seksualny był również związany z większym prawdopodobieństwem wysokiego ryzyka zachowań seksualnych, używania substancji, niekorzystnych wyników zdrowia psychicznego i infekcji przenoszonych drogą płciową w badaniach obserwacyjnych4.

Wirus Niedoboru Odpowiedzi Immunologicznej Człowieka (HIV), czyli czynnik sprawczy syndromu nabytego niedoboru odporności (AIDS), pozostaje głównym wyzwaniem dla zdrowia publicznego na świecie5. Ostatnie globalne szacunki wskazują, że na całym świecie z HIV żyje prawie 39 milionów osób6. W Chinach liczba nowo rozpoznanych przypadków zakażenia HIV nadal wzrasta w ostatnich latach7. Kilka badań obserwacyjnych sugeruje, że wcześniejszy debiut seksualny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia HIV i innymi infekcjami przenoszonymi drogą płciową, szczególnie wśród mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami (MSM)8,9. Doniesienia mówią również, że MSM z pozytywnym wynikiem testu na HIV doświadczają pierwszego stosunku z osobą tej samej płci w młodszym wieku w porównaniu z mężczyznami biseksualnymi10. Jednakże AFS powinno być interpretowane przede wszystkim jako wskaźnik behawioralny i społeczny, odzwierciedlający wzorce ekspozycji seksualnej i zachowań ryzykownych, a nie jako bezpośredni biologiczny czynnik decydujący o zakażeniu HIV.

Chociaż badania obserwacyjne dostarczają ważnych dowodów epidemiologicznych, te powiązania mogą być pod wpływem pozostałego czynnika mylącego, czynników socjoekonomicznych, heterogeniczności behawioralnej i odwrotnego przyczynowości. Analiza randomizacji Mendelowskiej (MR) wykorzystuje warianty genetyczne jako zmienne instrumentalne, aby wzmocnić wnioski przyczynowe poprzez zmniejszenie skutków ubocznych i odwrotnego wpływu przyczynowego11. MR jest szczególnie przydatna do oceny behawioralnych ekspozycji związanych z wynikami chorób zakaźnych, ponieważ randomizowane badania kontrolne dotyczące zachowań seksualnych są generalnie niewykonalne lub nieetyczne. Poprzednie badania nad związkiem między AFS a ryzykiem HIV były przede wszystkim obserwacyjne, a stosunkowo niewiele badań zastosowało genetyczne podejście epidemiologiczne, aby określić, czy obserwowana asocjacja odzwierciedla przyczynowy związek niezależny od szerszych wpływów behawioralnych lub socjoekonomicznych.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wszystkie oryginalne badania Genome-Wide Association Study (GWAS) zawarte w tej analizie uzyskały pisemną zgodę świadomie wyrażoną przez uczestników i otrzymały aprobatę odpowiednich komitetów etycznych instytucji. Ponieważ niniejsze badanie wykorzystało publicznie dostępne, anonimizowane statystyki z podsumowania GWAS, dodatkowa aprobata komitetu nadzorczego instytucjonalnego nie była wymagana. Narzędzia badawcze użyte w tym protokole są wymienione w Tabeli Materiałów.

1. Dane

Podsumowanie statystyk polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) zostało uzyskane z publicznie dostępnych baz danych GWAS dla zarówno zestawów danych ekspozycji jak i wyniku. Statystyki podsumowujące GWAS dla wieku w chwili pierwszego stosunku płciowego (AFS) zostały uzyskane z metaanalizy GWAS z 2021 roku obejmującej 214 547 osób pochodzenia europejskiego z UK Biobank (UKB)12. AFS zostało traktowane jako ciągła zmienna ekspozycyjna. Dane dotyczące zachowań seksualnych zgłaszanych przez uczestników zebrane poprzez anonimowe wywiady były wykorzystywane, wyłączając osoby w wieku poniżej 12 lat. Odpowiedzi dotyczące historii stosunków płciowych i wieku w chwili pierwszego stosunku płciowego zostały wyodrębnione zgodnie z opisem w oryginalnym badaniu GWAS12.

Statystyki podsumowujące GWAS dla zakażenia wirusem immunodeficjencji ludzkiej (HIV) zostały uzyskane z konsorcjum FinnGen wersja R5, która obejmowała 357 przypadków HIV i 218 435 kontroli13. AFS zostało wyznaczone jako zmienna ekspozycyjna, a zakażenie HIV zdefiniowano jako zmienną wynikową. Włączono tylko zestawy danych dotyczące osób pochodzenia europejskiego, aby zminimalizować stronniczość wynikającą z podziału populacji. Ogólny przepływ analityczny dla ekstrakcji danych GWAS, filtrowania SNP, harmonizacji, analiz randomizacji mendelowskiej, testów czułości i interpretacji wyników jest podsumowany w Rysunku 1.

2. Projekt badania

Zastosowano dwuwarstwową ramę randomizacji mendelowskiej (MR) opartą na losowym przydziale chromosomów podczas mejozy14. Warianty genetyczne związane z AFS zostały użyte jako zmienne instrumentalne do oszacowania związku między AFS a ryzykiem zakażenia HIV. Analiza MR przeprowadzona została w oparciu o trzy założenia rdzeniowe: wybrane SNP były silnie związane z AFS, zgodnie z założeniem istotności; SNP były niezależne od potencjalnych zmiennych zakłócających związanych z ryzykiem zakażenia HIV, zgodnie z założeniem niezależności; a SNP wpływały na zakażenie HIV wyłącznie poprzez AFS bez alternatywnych ścieżek przyczynowych, zgodnie z założeniem wykluczenia restrykcji (Rysunek 2)14.

Moc instrumentu oceniono za pomocą progów znaczącości genomowej i statystyk F. Genomowo znaczące SNP związane z AFS wybrano używając surowych progów skupienia dysrówny równowagi wiązania i SNP o statystykach F < 10 wykluczono, aby zminimalizować stronniczość słabego instrumentu i wzmocnić założenie istotności. Potencjalne efekty plejotropii i zakłóceń oceniono za pomocą analiz czułości. Założenia niezależności i wykluczenia restrykcji oceniono dodatkowo poprzez procedury harmonizacji, przesiewanie zmienne zakłócające, testowanie przechwytu MR-Egger, analizy heterogeniczności Cochrana Q, ocenę wybiegających wartości MR-PRESSO i analizy czułości typu leave-one-out w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa plejotropii poziomej i resztkowego zakłócenia. Dodatkowe analizy czułości przeprowadzono, aby zidentyfikować efekty plejotropii i zweryfikować założenia MR15. Analizy MR przeprowadzono, aby ocenić, czy genetycznie przewidziane wcześniejsze AFS było związane z ryzykiem zakażenia HIV.

3. Wybór zmiennych instrumentalnych

Przed wyborem SNP zastosowano rygorystyczne procedury kontroli jakości. SNP istotnie związane z AFS na poziomie znaczącości genomowej (P < 5 × 10⁻8) wyodrębniono używając funkcji extract_instruments() w pakiecie TwoSampleMR z progami dysrówny równowagi wiązania r2 < 0,001 i odległością skupienia > 10 000 kb16. Statystyki F obliczono dla wszystkich wybranych SNP, a słabe zmienne instrumentalne z F < 10 wykluczono17.

Statystykę F obliczono następująco:

                                                       figure-protocol-1

          

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Analizy randomizacji mendelowskiej (MR) sugerowały potencjalne powiązanie między genetycznie przewidywanym wiekiem pierwszego stosunku płciowego (AFS) a ryzykiem zakażenia HIV. Stwierdzona asocjacja pozostała jednokierunkowo spójna po przeprowadzeniu analiz wrażliwości i oceny wartości odchylonych za pomocą podejścia MR-PRESSO. Analiza ważenia odwrotnej wariancji (IVW) wykazała, że genetycznie przewidywany późniejszy AFS był związany z niższym ryzykiem zakażenia HIV (OR = 0,192, 95% CI = 0,062–0,592, P = 0,004)....

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

To badanie wykorzystało publicznie dostępne statystyki z GWAS oraz zastosowało ramy Mendelowskiej randomizacji (MR) na dwóch próbach, aby ocenić potencjalne związki między genetycznie przewidywanym wiekiem pierwszego stosunku seksualnego (AFS) a ryzykiem zakażenia HIV. Wyniki sugerują, że genetycznie przewidywaną wcześniejszą AFS była związana ze zwiększoną podatnością na HIV, wskazując na potencjalną odwrotną relację między AFS a ryzykiem zakażenia HIV. Jednoznaczne wyniki analizy odwrotnego ważenia wariancji (IVW), med...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy deklarują brak konfliktów interesów.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie potwierdzają żadnych dodatkowych źródeł finansowania ani wsparcia instytucjonalnego dla tego badania.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
devtools PackageFundacja R dla Statystyki Komputerowej, Wiedeń, AustriaPakiet RUżywany do instalacji pakietów, przetwarzania danych i przygotowania przepływu pracy randomizacji mendelowskiej.
Zestaw danych GWAS FinnGenFinnGen ConsortiumN/AŹródło danych GWAS dla statystyk podsumowujących infekcję HIV.
Podsumowanie danych GWASUK Biobank Consortium, FinnGen ConsortiumPubliczne zestawy danych GWASPublicznie dostępne statystyki sumaryczne GWAS używane do ekstrakcji SNP i analiz randomizacji mendelowskiej.
Pakiet LDlinkRNational Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH), USAPakiet RUżywany do oceny dyslinkwii i walidacji SNP.
Kalkulator mRndNarzędzie internetowehttps://shiny.cnsgenomics.com/mRnd/Używany do obliczania mocy statystycznej w analizie randomizacji mendelowskiej.
Pakiet MR-PRESSORepozytorium GitHubN/AUżywany do oceny pleiotropii i korekcji wartości skrajnych w analizie randomizacji mendelowskiej.
Oprogramowanie RFundacja R dla Statystyki Komputerowej, Wiedeń, AustriaWersja 4.1.0; RRID:SCR_001905Używane do analizy statystycznej i wykonywania przepływu pracy randomizacji mendelowskiej.
Dane SNPUK Biobank Consortium, FinnGen ConsortiumPubliczne zestawy danych SNPSNP używane jako zmienne instrumentalne w analizie randomizacji mendelowskiej.
Pakiet TwoSampleMRPlatforma MR-BaseRRID:SCR_018317Używany do dwupróbkowej analizy randomizacji mendelowskiej, harmonizacji i testowania wrażliwości.
Zestaw danych GWAS UK BiobankUK Biobank ConsortiumN/AŹródło danych GWAS dla statystyk podsumowujących wiek pierwszego stosunku płciowego (AFS).

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

MedycynaWydanie 233Wydanie 233Warto pustaWydaniebadanie randomizacji mendlowskiejAIDS

Powiązane artykuły