Identyfikacja i lokalizacja funkcjonujących guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowo-żołądkowo-niejednoskórowych z wykorzystaniem [18F]f-nota-oktreotydowych PET/CT

Summary

Te dwa opisy przypadków pokazują zastosowanie [¹⁸F]F-nota-oktreotydowej tomografii emisyjnej/tomografii komputerowej (PET/CT) do identyfikacji i lokalizacji funkcjonujących guzów nerwowych w gastroenteropankreacie (F-GEP-NET) oraz podkreślają jej rolę w kierowaniu diagnozą kliniczną i planowaniem leczenia.

Abstract

Dokładna identyfikacja i lokalizacja są kluczowe dla określenia strategii chirurgicznych u pacjentów z F-GEP-NET, ponieważ guzy te często powodują specyficzne zespoły kliniczne spowodowane nadprodukcją hormonów. Jednak konwencjonalne techniki obrazowania anatomicznego, takie jak tomografia komputerowa (CT) i rezonans magnetyczny (MRI), wykazują niską czułość i dokładność w wykrywaniu i lokalizacji F-GEP-NET. To ograniczenie wynika z częstego niewielkiego rozmiaru i niejednorodności obrazowania takich guzów, co często prowadzi do niejednoznacznych lub fałszywie negatywnych wyników. Przedstawiamy tutaj dwa ilustracyjne przypadki F-GEP-NET (jeden gastrinoma i jeden VIPoma), które albo nie zostały zobrazowane, albo dały nieokreślone wyniki dotyczące kontrastowego CT (ce-ct). W obu przypadkach [¹⁸F]F-NOTA-oktreotydowy PET/CT umożliwił precyzyjną identyfikację i anatomiczną lokalizację pierwotnych guzów. Ta technika obrazowania molekularnego wykorzystuje nadekspresję receptorów somatostatynowych na powierzchni większości komórek nowotworowych neuroendokrynnych, zapewniając lepszą charakterystykę funkcjonalną. Przypadki te podkreślają potencjalną wartość diagnostyczną [¹⁸F]F-nota-oktreotydowego PET/CT w badaniach klinicznych pacjentów z biochemicznie potwierdzonymi F-GEP-NET, u których konwencjonalne obrazowanie nie jest diagnostyczne, co pomaga w opracowaniu optymalnych strategii leczenia i spersonalizowanych planów leczenia.

Introduction

Guzy neuroendokrynne (NET) to zróżnicowana grupa nowotworów powstających w komórkach neuroendokrynnych w całym ciele, szczególnie w przewodzie pokarmowym, trzustce i płucach¹. GEP-NET-y gastroenteropankreastyczne (GEP-NET) znajdują się w całym przewodzie pokarmowym (GI) lub trzustce, stanowiąc 55-70% NET-ów². Na podstawie zdolności do wydzielania hormonów i aminow biogennych, GEP-NET klasyfikuje się na funkcjonalne i niefunkcjonalne GEP-NET. Chociaż niefunkcjonalne GEP-NET-y (NF-GEP-NET) stanowią około 60% GEP-NET, częstość występowania F-GEP-NET gwałtownie wzrosła w ciągu ostatnich 10 lat². N-GEP-NET-y często nie wykazują objawów lub nie wykazują specyficznych objawów, takich jak ból brzucha, z powodu efektu masy wywołanego przez powolny wzrost³. F-GEP-NET objawia się jako spektrum specyficznych zespołów klinicznych związanych z wydzielanymi przez nie hormonami, takich jak insulinomy, gastrinomy, VIPoma i glukagonomy. Resekcja chirurgiczna jest podstawowym leczeniem F-GEP-NET, niezależnie od rozmiaru guza⁴. Aby zapewnić skuteczny wynik leczenia, niezbędne jest precyzyjne wykrywanie i lokalizacja przedoperacyjna ^4,5. Jednak guzy te często są niewielkie, wykazują powolny wzrost i mogą znajdować się w dowolnym miejscu w brzuchu lub nawet w miejscach pozamacicznych, co czyni proces diagnostyczny niezwykle trudnym⁵. W praktyce klinicznej analogi somatostatyny znakowanej galium-68 ([⁶⁸Ga]Ga-SSA), w tym [68 Ga]DOTATATE, [⁶⁸Ga]DOTATATE, [⁶⁸Ga]DOTA-NOC, były szeroko stosowane do lokalizacji NET-3,4. Niemniej jednak fluor-18 (^[18F]F) zapewnia lepszą rozdzielczość przestrzenną w obrazowaniu PET/CT niż [⁶⁸Ga]Ga, dzięki niższej energii pozytonów i krótszemu zakresowi pozytonów. Wykrywanie małych GEP-NET, zwłaszcza tych o średnicy mniejszej niż 1 cm, jest często trudne za pomocą tomografii komputerowej lub MRI ze względu na ograniczoną rozdzielczość przestrzenną. W praktyce klinicznej należy brać pod uwagę PET/CT [¹⁸F]F-NOTA-oktreotydowy PET/CT, gdy badania biochemiczne silnie sugerują funkcjonujący guz, który pozostaje ukryty na standardowym obrazowaniu. Jednak jego zastosowanie jest obecnie ograniczone przez ograniczoną dostępność śladowców oraz potrzebę większej ilości danych prospektywnych do ustalenia standaryzowanych progów diagnostycznych. Celem tego badania było zbadanie wartości klinicznej [¹⁸F]F-NOTA-oktreotydowego PET/CT w precyzyjnym leczeniu pacjentów z guzami neuroendokrynnymi.

Prezentacja sprawy

Przypadek 1
48-letnia pacjentka zgłaszała się z nawracającą biegunką wodną przez ponad 5 miesięcy (do 20 razy dziennie), utratą masy ciała o 5 kg, bez bólu brzucha ani gorączki, i została przyjęta do naszego Oddziału Endokrynologii. Miała nieistotną historię medyczną w zakresie urazów, nowotworów, gruźlicy lub operacji. Badania laboratoryjne wykazały wysoką surowicę gastryny 913 pg/mL (norma 13~115 pg/mL) oraz prawidłową liczbę komórek krwi obwodowych i poziomy biomarkerów nowotworowych. Wyniki gastroskopii wykazały refluksowe zapalenie przełyku (LA stopień B), wrzód dolnego przełyku, przewlekłe niezanikowe zapalenie żołądka oraz liczne wrzody dwunastnicy (Rysunek 1A). CE-CT nie wykazało nieprawidłowych wyników w przewodzie pokarmowym (Rysunek 1B). Na podstawie obrazu klinicznego podejrzewano u pacjenta o zespół Zollingera–Ellisona związany z gastrinomem, a do dalszej oceny planowano obrazowanie PET/CT. Endoskopowe USG (EUS) wykazało zmianę guzkową (1,15 × 0,75 cm) w brzuchu żołądka z obfitym przepływem krwi wewnętrznym i słabo określonymi granicami (Rysunek 1D). Pacjent przeszedł endoskopową biopsję igłą pod sterowaniem ultrasonograficznym, a następnie terapię ablacją z powodu zmiany w żołądku. Histopatologiczne i immunohistochemiczne badania potwierdziły diagnozę NET (G1) (Rysunek 1 E–H). Ostateczną diagnozę gastrinoma postawiono u pacjenta po uwzględnieniu danych klinicznych.

Przypadek 2
67-letni mężczyzna z uporczywą biegunką, towarzyszącą ciężką hipokaliemią, został przyjęty do naszego Oddziału Endokrynologii. Badania laboratoryjne wykazały niskie poziomy potasu 2,3 mmol/L (norma: 3,5~5,3 mmol/L), pH krwi 7,33 (7,35~7,45), stężenie wodorowęglanu (HCO₃^-) 9,6 mmol/L (22~27 mmol/L), ciśnienie cząstkowe dwutlenku węgla (PCO₂) 18,4 mmHg (35~45 mmHg), gastrynę w surowicy 9,0 pg/mL (norma: 13~115 pg/mL) oraz wysokie stężenia sodu 151 mmol/L (zakres normalny: 137~147 mmol/L), chlorku 133 mmol/L (zakres normalny: 99~107 mmol/L), jonizowanego wapnia 1,7 mmol/L (norma: 1,15~1,29 mmol/L). Z powodu braku lokalnych laboratoriów do testów na naczyniowy peptyd jelitowy (VIP), nie uzyskano poziomów VIP w surowicy. CE-CT wykazało hiper-wzmacniającą masę (5,2 x 3,9 cm) w przestrzeni między głową trzustki a jamą wrotną, co sugeruje neuroendokrynny guz (NET) lub chorobę Castlemana (Rysunek 2C). Na podstawie obrazu klinicznego podejrzewano pacjenta o VIPomę, a do dalszej oceny zaplanowano badanie [¹⁸F]f-nota-oktreotydowych PET/CT. Biopsja prowadzona USG wykazała guz neuroendokrynny. Następnie pacjent przeszedł laparoskopową pankreatykoduodenektomię, po której objawy kliniczne znacznie się poprawiły. Pooperacyjne badania patologiczne i immunohistochemiczne potwierdziły neuroendokrynny guz 2. stopnia (Rysunek 2D–F). W połączeniu z klasycznym zespołem WDHA (wodnista biegunka, hipokaliemia i achlorhydria) ustalono kliniczną diagnozę funkcjonalnego guza nerwowego gastroenteropankreatycznego (GEP-NET) zgodnego z VIPomą.

Protocol

Protokół był zgodny z wytycznymi Komitetu Etyki Instytucjonalnej Pierwszego Szpitala Afiliowanego, Wydziału Medycznego Uniwersytetu Zhejiang. Uzyskano zgodę komisji etycznej (identyfikator ClinicalTrials.gov: IIT202110004C) przed rozpoczęciem procedur badawczych. Pisemna świadoma zgoda została uzyskana od wszystkich pacjentów przed badaniem PET/CT [¹⁸F]F-NOTA-octreotyd.

1. Projekt badania i rekrutacja uczestników

1. Przeprowadzono retrospektywny przegląd pacjentów, którzy przeszli obrazowanie [¹⁸F]f-nota-oktreotydowych PET/CT w Katedrze Medycyny Nuklearnej w okresie od listopada 2024 do lutego 2025 roku.
2. Dwa przypadki zostały potwierdzone jako F-GEP-NET (odpowiednio gastrinom i VIPoma) poprzez badanie patologiczne.
3. Dla każdego pacjenta zebrano dane kliniczne, w tym płeć, wiek, objawy kliniczne, wyniki badań laboratoryjnych, wyniki tomografii komputerowej oraz wyniki patologiczne.

2. [¹⁸F]F-NOTA-oktreotydowy akwizycja PET/CT

1. Synteza [¹⁸F]F-nota-oktreotydu
   UWAGA: [¹⁸F]F-nota-oktreotyd został zsyntetyzowany na podstawie wcześniej opisanej metody kompleksacji Al18F6,7, z następującymi specyficznymi optymalizacjami produkcji klinicznej.
   1. Roztwór prekursorowy przygotowano przez rozpuszczenie prekursora NOTA-oktreotydu w 200 μL kwasu octowego (pH 3,0) i 1 mL acetonitrylu.
   2. Reakcja znakowania przeprowadzono w temperaturze 100°C przez 15 minut. Po oznakowaniu fiolka z reakcją została naturalnie schładzona do temperatury pokojowej pod wpływem powietrza pod wysokim ciśnieniem.
   3. Mieszanina reakcji była rozcieńczona wodą i przepuszczana przez kolumnę HLB (lekkie), aby wychwycić produkt. Kolumna była płukana wodą, aby usunąć niezareagowane jony ¹⁸F oraz inne zanieczyszczenia.
   4. Produkt końcowy był eluowany z kolumny HLB do butelki zbierającej, używając 2 mL 50% etanolu. Produkt rozcieńczono 10 mL soli fizjologicznej.
   5. Czystość radiochemiczna została potwierdzona jako przekraczająca 95%, a ostateczne stężenie radioaktywne potwierdzono na poziomie około 370 MBq/mL przed zastosowaniem klinicznym.
2. Pozyskiwanie i rekonstrukcja obrazowania PET/CT
   1. Podano dożylny zastrzyk [¹⁸F]f-nota-oktreotydu w dawce 3,7 do 4,44 MBq/kg. Zauważono, że w przypadku 1 (51 kg) dawka wyniosła 214,6 MBq (5,8 mCi), a w przypadku 2 (67 kg) 251,6 MBq (6,8 mCi).
   2. Wprowadzono procedury bezpieczeństwa radioterapii. Pacjentom zalecono zwiększenie spożycia płynów i częste oddawanie wody przez co najmniej 4 godziny po podaniu, aby zmniejszyć narażenie pęcherza na promieniowanie. Pacjentów obserwowano przez 30 minut po podaniu radiotracera, aby monitorować reakcje niepożądane.
   3. Przed wykonaniem skanu dozwolony był okres pobierania wynoszący około 60 do 75 minut. U pacjentów z ciężkimi objawami klinicznymi badanie wykonywano bez odstawienia podskórnego oktreotydu.
   4. Obrazowanie wykonano za pomocą skanera PET/CT Siemens Biograph Vision 600. Najpierw rozpoczęto niskodawkowe badanie tomograficzne (120 kV, 150 mA, Care Dose 4D) w celu lokalizacji anatomicznej i korekcji tłumienia.
   5. Pozyskiwanie PET przeprowadzano z 2 minutami na każdą pozycję łóżka, obejmując zakres od podstawy czaszki do połowy uda.
   6. Dane zostały zrekonstruowane metodą TrueX + TOF na platformie oprogramowania VG76B. Zastosowano cztery iteracje, 5 podzbiorów oraz filtr Gaussa o średnicy 4,0 mm. Macierz obrazu ustawiono na 440 × 440 z rozmiarem woksela 1,85 × 1,85 × 3 mm.
   7. Zrekonstruowane obrazy PET/CT zostały przekazane do nuklearnego systemu medycznej informacji (MedEx) w celu dalszej analizy ilościowej.
   8. Odpady radioaktywne były zarządzane zgodnie z normami instytucjonalnymi i regulacyjnymi. Wszystkie skażone przedmioty, w tym strzykawki i igły, były zbierane w pojemnikach osłoniętych ołowiem. Przechowywano je w wyznaczonym obszarze magazynowania rozpadu aż do powrotu poziomu promieniowania do tła.

3. Przejęcie CE-CT

1. Do badania CE-CT użyto skanera z 256 przekrojami (Brilliance iCT).
2. Dożylny zastrzyk Iohexolu podano w dawce 1,5 mL/kg.
3. Tomografia komputerowa wykonywano w trzech fazach po wstrzyknięciu: fazie tętniczej (25–35 s), fazie żyły wrotnej (55–75 s) oraz fazie opóźnionej (120–180 s).

4. Interpretacja obrazu

1. Dwóch doświadczonych lekarzy medycyny nuklearnej zostało wyznaczonych do samodzielnej analizy obrazów.
2. Lekarze byli ślepi na dane kliniczne i wyniki patologiczne podczas niezależnej analizy wszystkich obrazów.
3. Wszelkie niezgodności między lekarzami zostały rozwiązane przez konsensus.
4. Dodatnie zmiany definiowano jako nagromadzenia ogniskowych [¹⁸F]f-nota-oktreotydów o aktywności wyższej niż otaczająca tkanka tła, z wyłączeniem fizjologicznego pobierania w normalnych narządach i tkankach.
5. Obszary zainteresowania (ROI) były definiowane na stanowisku roboczym, a wbudowane oprogramowanie automatycznie obliczało maksymalną standaryzowaną wartość wchłaniania (_{SUV max}). Wszystkie pomiary SUV były normalizowane do masy ciała pacjenta, aby zachować spójność ilościową.

5. Rozwiązywanie problemów

1. pH prekursora utrzymywano na poziomie 3,0, jeśli czystość radiochemiczna spadła poniżej 95%.
2. Okres absorpcji wydłużano do co najmniej 60 minut, jeśli kontrast guza do tła był słaby.

Results

[¹⁸F] U dwóch pacjentów z podejrzeniem F-GEP-NET wykonano badanie F-NOTA-oktreotydów. Szczegóły kliniczne i obrazowe obu przypadków są podsumowane w Tabeli Uzupełniającej 1. Interpretację obrazów przeprowadzili niezależni dwaj doświadczeni lekarze medycyny nuklearnej i uzyskano zgodne wyniki w obu przypadkach. W przypadku 1 nie stwierdzono nieprawidłowych zmian na CE-CT ani CE-MRI. [¹⁸F] PET/CT F-NOTA-oktreotydu wykazało zmianę ogniskową z wyraźnie zwiększonym wychwytem radiotraceró...

Discussion

Częstość występowania guzów neuroendokrynnych (NET), niegdyś uważanych za choroby rzadkie, w ostatnich latach w większości krajów systematycznie rośnie na całym świecie i przyciąga coraz większą uwagę⁸. Chociaż F-GEP-NET stanowią mniejszość NET, ich częstość wzrosła w ostatnich dekadach⁸. Ponieważ F-GEP-NET wykazują szeroki zakres objawów klinicznych związanych z nieprawidłowo podwyższonymi poziomami hormonów wydzielanymi przez guz, które mogą wpływać na różne narządy, ich ...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Chlorek glinu (AlCl3)	Alfa Aesar	88488.06
Biograph Vision 600 PET/CT	Siemens Healthineers	Nie ma
Lekka kartridż HLB	Wody	186001879
Iniekcja Ioheksolu	Grupa Farmaceutyczna nad Jangcy	Zatwierdzenie NMPA nr H10970358
Lauromacrogol Injection	Shaanxi Tianyu Pharmaceutical	Zatwierdzenie NMPA nr H20080445
MedEx Jądrowy System Informacji Medycznej	MedEx Technology	Nie ma
NOTA-oktreotyd	Technologia PET w Pekinie	BJA-025
Kartridż QMA	Wody	186000805
Octan sodu	Sigma-Aldrich	S2889-250G
Filtr sterylny (0,22 μ m )	Millipore	SLGV033RS
Brilliance iCT (skaner slice)	Philips Healthcare, Niemcy	4535 674 80181
Oprogramowanie rekonstrukcyjne VG76B	Siemens Healthineers	Nie ma