Protokół wideo randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego – elektrochemioterapia przerzutów skórnych z zmniejszoną dawką bleomycyny (badanie BLESS)

Summary

Protokół ten przedstawia protokół dla podwójnie ślepego, randomizowanego badania klinicznego, które badało, czy elektrochemioterapia (ECT) z połową dawki bleomycyny nie jest gorsza od standardowego schematu kontroli nowotworów. Protokół integruje standaryzowaną ocenę odpowiedzi, analizy farmakokinetyczne oraz wyniki zgłaszane przez pacjentów, aby wspierać optymalizację dawki w praktyce klinicznej.

Abstract

Przerzuty skórne u pacjentów z nieuleczalnym rakiem stanowią poważny problem, ponieważ często powodują ból, dyskomfort i cierpienie emocjonalne wpływające na codzienne życie. Kluczowe jest znalezienie skutecznych i łagodnych opcji leczenia. ECT oferuje taką możliwość. Tutaj krótkie, wysokonapięciowe impulsy elektryczne są bezpośrednio kierowane do guza, co na krótko otwiera komórki nowotworowe, umożliwiając chemioterapii skuteczniejsze wejście i zabijanie komórek nowotworowych. Tradycyjnie pacjenci otrzymują dożylnie 15 000 IU/m2 bleomycyny, jednak pojawiające się dowody sugerują, że niższa dawka może być równie skuteczna, a jednocześnie powodować mniej skutków ubocznych. Protokół ten opisuje trwające podwójnie ślepe, randomizowane badanie kliniczne, które sprawdza, czy ECT z połową standardowej dawki bleomycyny nie jest gorsza od konwencjonalnego schematu kontroli nowotworów u pacjentów z przerzutami skórnymi. Artykuł opisuje procedury randomizacji i zaślepiania, ocenę przed leczeniem, przygotowanie i podanie bleomycyny, umieszczanie elektrod, podanie impulsu oraz ocenę odpowiedzi z wykorzystaniem zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi u guzów litych (mRECIST). Oprócz odpowiedzi klinicznej po trzech miesiącach, protokół obejmuje farmakokinetyczne pobieranie próbek krwi oraz jakościowe wywiady z pacjentami, aby umożliwić kompleksową ocenę wpływu leczenia. Przedstawiono podstawowe cechy guza u pierwszych 15 pacjentów oraz przykład zastosowania mRECIST. Omówione są kluczowe kroki zapewniające rzetelność metodologiczną, w tym standaryzowane pomiary guzów, spójne pozycjonowanie elektrod oraz z góry określone zarządzanie guzami współbiegającymi lub słabo wyznaczonymi. Poprzez wizualne przedstawienie proceduralnego przepływu pracy oraz kluczowych aspektów metodologicznych, artykuł ten dostarcza powtarzalnych ram optymalizacji dawki w ECT. Wspiera przyszłe wdrażanie programów niskich dawek w praktyce klinicznej onkologii.

Introduction

Przerzuty skórne stanowią niepokojącą kliniczną manifestację zaawansowanego nowotworu, najczęściej obserwowaną u pacjentów z rakiem piersi, czerniakiem złośliwym i rakiem płuc, choć mogą wynikać z szerokiego zakresu pierwotnych guzów¹. Od 0,7% do 9% pacjentów w tych grupach diagnostycznych rozwijają przerzuty skórne, co jest schorzeniem zwykle kojarzonym ze złym rokowaniem i znacznym obciążeniem chorobowym¹. Pacjenci ci często są mocno wstępnie leczeni i klinicznie delikatni, co ogranicza możliwości terapeutyczne. Oprócz odzwierciedlenia zaawansowanej choroby, przerzuty skórne znacząco pogarszają jakość życia z powodu bólu, zapachu, wrzód i cierpienia psychicznego wynikającego z ich widocznego i postępującego charakteru ^2,3.

Lokalne metody leczenia odgrywają więc ważną rolę w kontroli objawów i lokalnym zarządzaniu chorobą. Oprócz operacji i radioterapii, ECT stało się ugruntowaną lokalną opcją leczenia przerzutów skórnych i podskórnych. ECT łączy podawanie chemioterapii – najczęściej bleomycyny – z dostarczaniem krótkich, wysokonapięciowych impulsów elektrycznych, które przejściowo zwiększają przepuszczalność błon komórkowych, tym samym zwiększając przyjmowanie leków wewnątrzkomórkowe i cytotoksyczność⁴. W szerszej literaturze ECT jest coraz częściej uznawane za cenny element interdyscyplinarnej opieki onkologicznej, a europejskie wytyczne rekomendują je jako opcję leczenia przerzutów skórnych o różnych źródłach ^5,6. Ze względu na lokalny charakter, wysokie wskaźniki odpowiedzi⁷ oraz korzyści dla jakości życia, ECT może być szczególnie odpowiednie dla pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia i nawracającymi guzami.

Ten protokół oceniający obniżoną dawkę bleomycyny jest szczególnie istotny dla pacjentów z wieloma przerzutami skórnymi, którzy wymagają skutecznej lokalnej kontroli, ale mogą być podatni na toksyczność ogólnoustrojową z powodu wcześniejszych terapii, współistniejących chorób lub zaawansowanej choroby. U takich pacjentów kluczowe jest zoptymalizowanie równowagi między skutecznością a bezpieczeństwem. Pytania dotyczące optymalnego dawkowania leków — takie jak czy można zmniejszyć dawki bleomycyny bez obniżenia skuteczności — pozostają ważnym obszarem trwających badań 8,9,10,11, ponieważ ograniczenie ogólnoustrojowej ekspozycji może dodatkowo poprawić bezpieczeństwo dla wrażliwych pacjentów.

Protokół ten opisuje randomizowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne badające, czy połowa dawki bleomycyny nie jest niższa od standardowej dawki stosowanej do leczenia przerzutów skórnych za pomocą ECT. Projekt badania przedstawiono na Rysunku 1. Ponadto protokół określa, jak farmakokinetyka bleomycyny w guzach, prawidłowej skórze oraz próbkach krwi pacjenta będzie oceniana, a także jak przeprowadzane będą jakościowe wywiady, aby zbadać doświadczenia pacjentów z przerzutami skórnymi i poddawaniem się leczeniu ECT. Protokół ma na celu objęcie około 110 guzów od około 55 pacjentów z nieuleczalnym rakiem i wcześniej szczegółowo opisano¹². Wyniki badania BLESS przedstawiono w Tabeli Uzupełniającej 1.

Rysunek 1: Projekt badania badania BLESS. Ta figurka przedstawia projekt badania BLESS, randomizowanego badania kontrolowanego. Do programu zostanie przyjętych około 55 pacjentów paliatywnych, reprezentujących około 110 guzów. Po stratyfikacji według wielkości guza, pacjenci są losowo przydzielani do otrzymania pełnej dawki bleomycyny lub połowy dawki. Głównym wskaźnikiem jest odpowiedź guza trzy miesiące po leczeniu. Szesnastu pacjentów weźmie również udział w jakościowych wywiadach przeprowadzonych przed i około trzy miesiące po terapii. W dniu leczenia pobierane są próbki krwi i tkanek do analizy farmakokinetycznej; jak wcześniej opublikowano przez Tolstrup i in. (2025)¹². Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Protocol

Badanie uzyskało zgodę zarówno Duńskiej Agencji Leków, jak i Regionalnego Komitetu ds. Etyki Badań Zdrowotnych (CTIS nr 2024-513360-25-00). Jest prowadzony zgodnie z Deklaracją Helsińską oraz zasadami dobrej praktyki klinicznej (GCP) i nadzorowany przez Jednostkę GCP w Kopenhadze. Kwalifikującymi się uczestnikami są pacjenci, którzy w przeciwnym razie kwalifikowaliby się do ECT, co zapewnia, że udział w badaniu nie wprowadza dodatkowych ryzyk związanych z leczeniem. Pisemna świadoma zgoda jest obowiązkowa, a wszyscy uczestnicy są objęci Duńskim Systemem Odszkodowań Pacjentów. Pacjenci biorący udział w tym filmie zostaną dokładnie poinformowani i podpiszą pisemną świadomą zgodę.

1. Losowość i zaślepianie

1. Generuj sekwencję przydziału niezależnie od zespołu badawczego przed rozpoczęciem rejestracji pacjentów.
2. Korzystaj z internetowej usługi randomizacji.
3. Wykonaj randomizację blokową z rozmiarem dziesięciu bloków w każdej grupie stratyfikacyjnej: jeden z największym guzem pacjenta ≤ 3 cm, a drugi z największym guzem pacjenta > 3 cm.
4. Przechowuj jeden zestaw kopert randomizacyjnych w aptece szpitalnej, gdzie produkowana jest bleomycyna.
   UWAGA: Pozwala to niezaślepionym pracownikom apteki przygotować badany lek zgodnie z kodem randomizacji.
5. Przechowuj drugi zestaw zapieczętowanych kopert losowych w bezpiecznym miejscu z kontrolowanym dostępem. Dostęp do tych kopert należy zezwolić tylko w przypadku awaryjnego odślepienia.

2. Ocena włączenia uczestników i ich przedterapia

1. Przesiew pacjentów zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami włączenia i wykluczenia¹². Szczegółowe kryteria włączenia i wykluczenia przedstawiono w Tabeli Uzupełniającej 2.
2. Uzyskaj świadomą zgodę.
3. Potwierdź kwalifikacje przed przydzieleniem numeru losowego.
4. Zmierz wszystkie widoczne przerzuty skórne na początku.
5. Podziel pacjentów na dwie grupy według największych przerzutów skórnych (≤ 3 cm lub > 3 cm).
6. Przypisz każdemu pacjentowi wcześniej wygenerowaną liczbę randomizacji, odpowiadającą zarówno grupie stratyfikacyjnej, jak i przydziałowi leczenia (pełna lub połowa dawki bleomycyny).
7. Rejestrować maksymalnie siedem przerzutów na pacjenta do oceny odpowiedzi (rejestracja wyjściowa).
   UWAGA: Jeśli pacjent ma więcej niż siedem przerzutów, należy leczyć wszystkie przerzuty; Jednak należy obserwować do siedmiu przerzutów w celu oceny odpowiedzi.
8. Przypisz każdemu zarejestrowanemu przerzutowi unikalny numer identyfikacyjny i zmierz go w trzech wymiarach za pomocą pomiarów regułowych. Wykonaj dokumentację fotograficzną.
   1. Długość: Zmierz największą średnicę przerzutów za pomocą linijki ustawionej względem najdłuższej osi. Na zdjęciu uwzględnij urządzenie pomiarowe.
   2. Szerokość: Zmierz najszerszą średnicę prostopadłą do najdłuższej osi. Dokumentuj ze zdjęciem, w tym urządzeniem pomiarowym.
   3. Wysokość: Zmierz wysokość od otaczającej powierzchni skóry do najwyższego punktu przerzutów.
9. Zapisz wszystkie pomiary w formularzu badawczym.

3. Leczenie elektrochemioterapią

1. Przygotowanie bleomycyny musi odbywać się w aptece szpitalnej.
   1. Rekonfunduj proszek bleomycyny w wodzie sterylnej do wstrzykiwania, aby uzyskać roztwór zapasowy o stężeniu 3 000 IU/mL, zgodnie z instrukcjami producenta.
   2. Rozcieńcz roztwór bulwarowy 0,9% chlorkiem sodu, aby uzyskać ostateczną objętość wlewu 100 mL.
      UWAGA: Utrzymuj całkowitą objętość wlewu na poziomie 100 mL dla wszystkich pacjentów, niezależnie od tego, czy przygotowano pełną czy połowę dawki bleomycyny.
   3. Upewnij się, że worek do infuzji jest oznaczony wyłącznie identyfikatorem pacjenta, aby zapobiec oślepieniu.
      UWAGA: Bleomycyna jest cytotoksycznym środkiem chemioterapeutycznym. Obchodz się z odpowiednim sprzętem ochronnym i przygotowuj się w certyfikowanej szafce bezpieczeństwa biologicznego, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi obsługi cytotoksycznych leków instytucjonalnych. Utylizacja zanieczyszczonych materiałów jako odpady cytotoksyczne¹³.
2. Indukcja znieczulenia
   1. Wywołaj znieczulenie ogólne zgodnie ze standardami instytucjonalnymi. UWAGA: Znieczulenie miejscowe może być stosowane, jeśli jest to klinicznie wskazane.
   2. Jeśli obszar leczenia obejmuje głowę i szyję, stosuj spiralną rurkę, gdy jest to stosowne.
   3. Rozpocznij infuzję bleomycyny, gdy udział tlenu wdechowego (FiO₂) jest poniżej 30%, a nasycenie tlenem jest klinicznie akceptowalne.
      UWAGA: Zgłoszono związek między ekspozycją na tlen a toksycznością płuc wywołaną bleomycyną; dlatego zaleca się niskie FiO₂¹⁴.
3. Wlew bleomycyny
   1. Podawaj bleomycynę dożylnie przez 4–5 minut. Zanotuj dokładny czas rozpoczęcia i zakończenia infuzji.
   2. Odczekaj 8 minut po zakończeniu infuzji, zanim rozpoczniesz elektroporację.
4. Elektroporacja
   1. Wybierz elektrody igiełkowe (liniowe lub sześciokątne) zgodnie z rozmiarem guza. Do guzów > 3 cm używaj elektrod sześciokątnych oraz elektrod liniowych do guzów ≤ 3 cm⁴.
   2. Podłącz elektrodę igłową do zewnętrznego generatora impulsów.
   3. Należy zastosować impulsy elektryczne do guza za pomocą zewnętrznego generatora impulsów (Rysunek 2).
      UWAGA: Zewnętrzny generator impulsów musi dostarczać osiem impulsów fal prostokątnych o długości 0,1 ms przy natężeniu pola 1 kV/cm i częstotliwości 1 kHz.
   4. Przesuń elektrodę w razie potrzeby, aby zapewnić pełne pokrycie guza i margines bezpieczeństwa o średnicy 1 cm.
   5. Powtórz aplikację pulsu dla każdego guza wymagającego leczenia.
      UWAGA: Przestrzegaj wszystkich wytycznych bezpieczeństwa dla zewnętrznego generatora impulsów w zakresie obsługi i dostarczania impulsów elektrycznych.
   6. Zapisuj czas leczenia, czas trwania pulsu oraz dostarczanie prądu dla każdego leczonego guza.

Rysunek 2: Procedura elektrochemioterapii wewnątrzoperacyjnej guza skóry głowy. Na zdjęciu widać sesję leczenia przeprowadzoną na sali operacyjnej z pacjentem pod znieczuleniem ogólnym. Guz znajduje się na skórze głowy. Po sterylnym przygotowaniu i zasłonięciu pola operacyjnego oraz dożylnym podaniu bleomycyny, lekarz prowadzący wstawia sterylną heksagonalną elektrodę prostopadle do tkanki nowotworowej. Elektroda jest podłączona do generatora impulsów, a impulsy elektryczne są dostarczane zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi parametrami leczenia opisanymi w protokole. Aby zapewnić pełne pokrycie guza, elektroda jest przestawiana kolejno, aż do czasu leczenia całego obszaru guza, w tym marginesu o grubości 10 mm. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

4. Pobieranie próbek biologicznych

1. Próbki krwi
   1. Pobieranie próbek krwi żylnej sześć razy podczas zabiegu: przed podáním bleomycyny oraz 5, 10, 20, 30 i 40 minut po podaniu bleomycyny.
   2. Do pobierania krwi używaj osobnego obwodowego cewnika dożylnego.
   3. Zbieraj próbki w tubach z litową heparyną.
      UWAGA: Jest to kluczowe dla późniejszej analizy stężenia bleomycyny w próbkach¹⁵.
   4. Chroń próbki przed bezpośrednim światłem i przechowuj w temperaturze pokojowej (20 °C) aż do wirowania.
      UWAGA: Bleomycyna jest światłoczuła¹⁵.
   5. Zapisz dokładny czas każdego pobrania.
   6. Po ostatecznym zebraniu próbki w wirówce w 2000 x g przez 10 minut w 20 °C. Przelej plazmę do probówek o pojemności 2 mL i przechowuj w temperaturze -80 °C do dalszej analizy.
2. Biopsje guza
   1. Pobieranie biopsji 3 mm punch z tkanki nowotworowej pięć razy podczas zabiegu: przed podáním bleomycyny oraz 2, 4, 6 i 8 minut po podaniu bleomycyny (Rysunek 3).
      UWAGA: Pobierz wszystkie biopsje z tego samego guza (średnica ≥10 mm) dla uzyskania spójności.
   2. Natychmiast umieść próbki na lodzie i chroń przed światłem.
   3. Zapisz dokładne czasy odbioru.
   4. Przechowuj biopsje w zamrażarce o temperaturze -80 °C.
3. Prawidłowe biopsje skóry
   1. Pobierz biopsje 3 mm punch z prawidłowej skóry znajdującej się 2–3 cm od guza przed wlewem bleomycyny i 8 minut po podaniu bleomycyny.
   2. Wszystkie próbki umieszczaj w lodzie i chroń przed światłem do czasu skierowania do zamrażarki.
   3. Przechowuj biopsje w zamrażarce o temperaturze -80 °C.

Rysunek 3: Przygotowanie sali operacyjnej. Obraz pokazuje salę operacyjną podczas zabiegu. Na pierwszym planie przed elektroporacją przeprowadza się biopsję guza. W tle widoczny jest elektroporator i jego ekran wyświetlacza. Jednocześnie lekarz prowadzący przygotowuje się do rozpoczęcia elektroporacji. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

5. Ocena pierwotnego punktu końcowego

1. Oceń odpowiedź guza trzy miesiące po leczeniu.
2. Przeprowadz ocenę poziomu guza za pomocą pomiarów linijkowych oraz dokumentacji fotograficznej, zgodnie z sekcją 2.7.
   UWAGA: Jeśli powierzchnia guza jest pokryta skorupą lub strupem, uwzględnij cały obszar w pomiarach.
3. Ocenić wszystkie nowotwory zarejestrowane na początku (do siedmiu guzów na pacjenta).
4. Stosuj kryteria mRECIST¹⁶.
   1. Pełna odpowiedź (CR): całkowite zniknięcie zmiany.
   2. Odpowiedź częściowa (PR): zmniejszenie o co najmniej 30% w największej średnicy.
   3. Postępująca choroba (PD): wzrost o co najmniej 20% w największej średnicy.
   4. Choroba stabilna (SD): zmiany nie spełniające kryteriów PR lub PD.

6. Wywiady jakościowe

1. Podczas włączenia zapytaj pacjentów, czy chcą uczestniczyć w jakościowych wywiadach dotyczących ich doświadczeń i oczekiwań dotyczących przerzutów skórnych i ECT. Jeśli jesteś uwzględniony, przejdź do następujących.
2. Przeprowadź jedną półstrukturyzowaną rozmowę przed leczeniem. Korzystaj z gotowego przewodnika po częściowo ustrukturyzowanym wywiadzie.
   UWAGA: Rozmowy mogą odbywać się telefonicznie, w domu pacjenta lub w ośrodku leczenia i trwają około godziny.
3. Przeprowadz drugą rozmowę, jak opisano powyżej, trzy miesiące po leczeniu.

7. Analiza próbek biologicznych

1. Przygotować i przeanalizować próbki biologiczne pod kątem stężenia bleomycyny zgodnie z wcześniej ustalonymi protokołami¹²˒¹⁵˒¹⁷.
2. Ilościowo określ bleomycynę za pomocą ultrawysokowydajnej chromatografii cieczowej (UHPLC) sprzężonej (Rysunek 4) z kwadrupolową spektrometrią mas¹⁵.

Rysunek 4: Oś czasu i analityczny przepływ pracy przy pobieraniu próbek biologicznych i ilościowości bleomycyny. Rysunek przedstawia harmonogram pobrania próbek biologicznych podczas dnia leczenia. Próbki osocza i tkanek będą analizowane za pomocą ultra-wysokowydajnej chromatografii cieczowej (UHPLC) w połączeniu ze spektrometrią mas. Zmierzone stężenia bleomycyny będą korelowane z udziałem komórek nowotworowych, wiekiem pacjenta, powierzchnią ciała oraz parametrami funkcji nerek; jak wcześniej opublikowano przez Tolstrup i in. (2025)¹². Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Results

Ponieważ protokół ten opisuje trwające randomizowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne, obecnie nie ma jednoznacznych wyników dotyczących odpowiedzi guza dawką bleomycyny. Zamiast tego ta sekcja podsumowuje wstępne obserwacje pierwszych 15 zarejestrowanych pacjentów: 13 kobiet i 2 mężczyzn. Spośród tych pacjentów u dwóch zdiagnozowano czerniaka złośliwego, u trzech raka płuc, a u dziesięciu raka piersi. Podstawowe cechy guza przedstawiono w Tabeli 1. Przykład pomiarów guza i oceny odpowiedzi według kryteriów mRECIST przedstawiono na Rysunku 5.

	N=52	%
Pierwotne pochodzenie guza
Rak piersi	38	73
Czerniak złośliwy	10	19
Rak płuc	4	8
Długość guzów
< 10 mm	7	13
10 – 19 mm	22	42
20 – 29 mm	10	19
30 – 59 mm	8	15
60 – 99 mm	2	4
> 100 mm	3	6
Wcześniej napromieniowane
Tak/nie	13/39	25
Poprzednie ECT
Tak/nie	5/47	10
Miejsce guza
Głowa/szyja	4	8
Klatka piersiowa	22	42
Odwłok	9	17
Z powrotem	9	17
Górne utykanie	7	13
Dolne utykanie	1	2
Krwawienie
Tak/nie	13/39	25
Wyciekanie
Tak/nie	10/42	19

Tabela 1: Charakterystyka guzów dla pierwszych 52 guzów objętych badaniem BLESS. Tabela przedstawia kluczowe cechy guza, w tym pierwotne pochodzenie guza, wielkość guza oraz wcześniejszy status elektroporacji. Pokazana jest liczba i odpowiadający im procent guzów w każdej kategorii.

Rysunek 5: Reprezentatywna ocena odpowiedzi klinicznej z wykorzystaniem kryteriów mRECIST. (A) Wyjściowa prezentacja kliniczna 77-letniej kobiety z rakiem piersi oraz licznymi przerzutami skórnymi zlokalizowanymi w przedniej ścianie piersiowej i brzuchu. Na zdjęciu widać kilka przerzutów skórnych pod prawą piersią. Dwa guzy w tym obszarze zostały zarejestrowane na początku do oceny odpowiedzi zgodnie z kryteriami mRECIT. Pomiary guza 1: największa średnica 20 mm; średnica prostopadła 15 mm; grubość 2 mm.
Pomiary guza 2: największa średnica 20 mm; średnica prostopadła 14 mm; grubość 4 mm. (B) Wygląd kliniczny podczas kontroli po leczeniu. W wcześniej leczonych miejscach nie wykryto żadnych mierzalnych guzów. Zmiany skórne po zabiegu, w tym pogrubienie i przebarwienia, są widoczne w obszarze leczonym. Zgodnie z kryteriami mRECIST, pacjent uzyskał pełną odpowiedź na zarejestrowane guzy. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.

Tabela uzupełniająca 1: Punkty końcowe badania BLESS. Przegląd klinicznych i analitycznych punktów końcowych ocenianych w badaniu BLESS, w tym wyniki odpowiedzi na leczenie oraz powiązane definicje celów. Tabela podsumowuje metody oceny, punkty czasowe oceny oraz miary wyników używane do określenia odpowiedzi klinicznej i innych punktów końcowych badań podczas obserwacji; jak wcześniej opublikowano przez Tolstrup i in. (2025)¹². Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Tabela uzupełniająca 2: Kryteria włączenia i wykluczenia badania BLESS. Kryteria kwalifikacji stosowane przy wyborze pacjentów w badaniu BLESS. Tabela przedstawia warunki wymagane do udziału w badaniu, w tym czynniki demograficzne, kliniczne i bezpieczeństwa, a także czynniki prowadzące do wykluczenia z badania; jak wcześniej opublikowano przez Tolstrup i in. (2025)¹². Kliknij tutaj, aby pobrać ten plik.

Discussion

Szczegółowy opis protokołu został wcześniej opublikowany¹². Protokół ten zapewnia wizualny i praktyczny przegląd podwójnie ślepego, randomizowanego badania klinicznego, w tym wywiady jakościowe oraz opis analiz farmakokinetycznych. Ilustrując proceduralny przepływ pracy i kluczowe kroki metodologiczne, wideo uzupełnia pisemny protokół i ułatwia powtarzalność. Badanie oferuje uporządkowane ramy do oceny zarówno mechanizmów, jak i klinicznego zastosowania ECT¹².

Kilka etapów protokołu jest kluczowych, aby zapewnić prawidłową ocenę ECT podanej przy dwóch różnych dawkach bleomycyny. Jednym z kluczowych kroków jest standaryzowane pomiary guza na początku badania oraz podczas trzymiesięcznej kontroli kontrolnej, kiedy ocenia się odpowiedź na leczenie. Guzy w tej heterogenicznej populacji pacjentów znacznie różnią się rozmiarem, morfologią i położeniem anatomicznym, co może utrudniać spójne pomiary. Czysto wyznaczone guzy wymagają z góry określonych strategii oceny opartych na konsensusie. Na przykład, gdy wiele małych guzów się łączy, zespół badawczy zgodził się mierzyć obszar zbiegu jako jeden guz. Aby zapewnić spójność i zminimalizować zmienność między obserwatorami, wszystkie niejednoznaczne przypadki muszą być omawiane w zespole badawczym. Ponadto tylko ograniczona liczba wykwalifikowanych badaczy wykonuje pomiary guza, a gdy to możliwe, ten sam badacz przeprowadza zarówno oceny wyjściowe, jak i kontrolne dla każdego pacjenta.

Kolejnym kluczowym elementem proceduralnym jest umieszczanie elektrod, w tym wybór długości i przestawianie elektrod podczas zabiegu. W tym protokole umieszczanie elektrod wykonują wykwalifikowani chirurdzy plastyczni, którzy otrzymali ustandaryzowane instrukcje zarówno z protokołu badania, jak i technik elektroporacji przed udziałem. Chociaż takie podejście sprzyja spójności proceduralnej, pewien stopień indywidualnej oceny klinicznej pozostaje nieunikniony, szczególnie jeśli chodzi o głębokość i położenie igły. Powtarzalność mogłaby zostać dodatkowo wzmocniona, ograniczając liczbę chirurgów leczących do jednego lub dwóch dedykowanych operatorów.

Odstępstwa od protokołu najczęściej występują podczas pobierania krwi wewnątrzproceduralnej do analiz farmakokinetycznych. Wielu z uwzględnionych pacjentów jest mocno wcześniej leczonych i mogło mieć ograniczony dostęp żylny z powodu wcześniejszej terapii systemowej oraz współistniejących chorób. W konsekwencji pełne pobieranie próbek krwi we wszystkich z góry określonych punktach czasowych nie zawsze jest możliwe. Te odchylenia są udokumentowane i uwzględniane w analizach farmakokinetycznych.

W porównaniu z istniejącymi protokołami ECT⁴, protokół ten oferuje uporządkowane i holistyczne podejście do oceny ECT przy zmniejszonej dawce bleomycyny. Poza pomiarem odpowiedzi guza, uwzględnia wyniki skoncentrowane na pacjencie oraz farmakokinetyczne wnioski, wzmacniając tym samym bazę dowodową dla optymalizacji ECT w onkologii klinicznej. Jeśli uda się wykazać kontrolę guza niegorszą, redukcja dawki może wydłużyć okno terapeutyczne, szczególnie u osób starszych lub wieloosobowych, poprzez zmniejszenie ryzyka toksyczności bez obniżenia skuteczności leczenia.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Bandaże			Nakładać na leczoną powierzchnię, jeśli po zabiegu pojawia się krwawienie lub sączenie się.
Bleomycyna	Baxter
Wirówka	Hettich	Universal 320R
Elektroda, sześciokątna	IGEA	IG0E050
Electode, liniowe	IGEA	IG0E080
Zewnętrzny generator impulsów	IGEA (Capri, Włochy)	EPS02	Cliniporator, który dostarcza osiem impulsów fal prostokątnych o sile 0,1 msec, o natężeniu pola 1 kV/cm i częstotliwości 1 kHz
Obwodowy cewnik dożylny			Rozstaw 18-20
Pipeta			4-8 ml
Urządzenie fotograficzne			Do doktumentacji
Władca			Do pomiaru guza
Sterylny chirurgiczny marker skóry			Za wykorzystanie pacjenta do pomiaru guza
Rurki, 2 ml & nbsp;			Do pobierania biopsji i osocza
Vacutainer, Li.hep., steryl, 5ml			Do pobierania krwi
Zapieczętowana koperta	Sealed Envelope Ltd. Londyn, Wielka Brytania	https://www.sealedenvelope.com	Oprogramowanie do randomizacji – internetowa usługa randomizacji służąca do generowania sekwencji alokacji