Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.

Artykuł przeglądowy

Produkty naturalne hamujące nekroptozę: mechanizmy molekularne i możliwości terapeutyczne

477 wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/70315

⸱

24 marca 2026

 ,  ,  ,  , 
1College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

W tym artykule

Podsumowanie

Nekroptoza, immunogenna zaprogramowana śmierć komórek, wywołuje choroby zapalne, neurodegenerację, uszkodzenia niedokrwieniowo-reperfuzyjne oraz nowotwory. Produkty naturalne regulują szlak RIPK1/3-MLKL, stres oksydacyjny oraz dysfunkcję mitochondriów, aby zwiększyć potencjał terapeutyczny przeciwko chorobom związanym z nekroptozą. Niniejszy przegląd analizuje ich mechanizmy oraz potencjał kliniczny w zakresie rozwoju terapii związanych z nekroptozą.

Streszczenie

Nekroptoza to genetycznie regulowana forma martwiczej śmierci komórki, inicjowana przez różne sygnały, w tym ligandy receptorów śmierci, które aktywują receptorowo-oddziałujące kinazy białkowe 1/3 (RIPK1/3) oraz szlak pseudokinazy podobnej do domeny linowej linii linowej (MLKL). Nekroptoza odgrywa kluczową rolę w patofizjologii chorób zapalnych, urazów niedokrwieniowych/reperfuzji oraz schorzeń neurodegeneracyjnych.

Terapeutyczne hamowanie nekroptozy daje nadzieję na te schorzenia, wzbudzając znaczące zainteresowanie interdyscyplinarne, szczególnie wśród badaczy z biologii i chemii medycznej. Oprócz syntetycznych inhibitorów nekroptozy, zidentyfikowano wiele naturalnych produktów jako inhibitory nekroptozy, wykazując obiecujący potencjał terapeutyczny w różnych chorobach.

Niniejszy przegląd ma na celu wyjaśnienie ustalonych i rozwijających się mechanizmów molekularnych leżących u podstaw nekroptozy oraz jej wkładu w choroby ludzkie. Dalsze podsumowanie efektów terapeutycznych i mechanistycznych spostrzeżeń produktów naturalnych w hamowaniu nekroptozy i chorób powiązanych z nimi zostaje, ze szczególnym uwzględnieniem ich ról regulacyjnych w szlaku sygnalizacyjnym RIPK1/3-MLKL, modulacji stresu oksydacyjnego oraz dysfunkcji mitochondrialnych. Te postępy mają nie tylko ułatwić projektowanie i rozwój modulatorów nekrotozy opartych na produktach naturalnych, ale także promować kliniczne zastosowanie terapii pochodzących z naturalnych produktów w chorobach związanych z nekroptozą.

Wprowadzenie

Śmierć komórek jest niezbędna do utrzymania homeostazy organizmu. Programowana śmierć komórkowa (PCD) to aktywnie wywoływany proces regulowany przez wiele mechanizmów genetycznych, pełniący nie tylko rolę kluczowego etapu różnicowania i rozwoju tkanek, ale także podstawowej strategii eliminacji uszkodzonych, zakażonych lub redundantnych komórek przez gospodarzy. Chociaż apoptoza przez długi czas uważana była za główną ścieżkę PCD, nowe badania ujawniły dodatkowe mechanizmy regulowanej śmierci komórkowej, w tym nekroptozę, pirostozę i ferroptozę, wszystkie klasyfikowane jako formy martwicy regulowanej1. Laster i inni. po raz pierwszy odkryto, że czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α) nie tylko indukuje apoptozę, ale także wywołuje martwicę charakteryzującą się "balonowatym" wyplątaniem błony plazmatycznej2. W 2000 roku Holler i in. zidentyfikowali, że Fas, transbłonowa glikoproteina nadrodziny receptorów TNF (TNFR), wywołuje niezależną od kaspazy 8 śmierć komórkową poprzez receptorowo-oddziałującą na receptory serynę/treoninę-białkową kinazę 1 (RIPK1)3. W 2005 roku Yuan i współpracownicy ustanowili termin nekroptoza dla śmierci komórki4 indukowanej przez TNF-α, niedoborowej kaspazy 8. Morfologicznie nekroptoza charakteryzuje się obrzękiem organelli, pęknięciem błony plazmatycznej, lizą komórkową oraz utratą zawartości wewnątrzkomórkowej, wykazując zmiany przypominające martwicze1. Powstałe naruszenie błony powoduje uwolnienie zawartości wewnątrzkomórkowej, wywołując silne reakcje zapalne. Ten immunogenny mechanizm śmierci komórkowej działa jak miecz obosieczny w obronie gospodarza: skutecznie neutralizując patogeny, jednocześnie ryzykuje uszkodzenia tkanek pobocznych. Patologicznie nekroptoza uczestniczy w różnych procesach patologicznych, takich jak uszkodzenia niedokrwieniowo-reperfuzyjne (I/R), zapalenie zakaźne i niezakaźne oraz choroby neurodegeneracyjne 1,3,5. Biorąc pod uwagę jej kluczową rolę w patogenezie choroby, modulacja necroptozy stanowi klinicznie obiecujące podejście terapeutyczne 1,3,5,6.

Produkty naturalne odponad wieku są uznawane za fundament odkrywania leków, dostarczając obfitość niezbędnych cząsteczek terapeutycznych. Obecnie około 50% zatwierdzonych leków jest pozyskiwanych bezpośrednio lub pośrednio z produktów naturalnych 7,8, a ta tradycyjna przewaga pozostaje istotna w badaniach nad regulatorami nekroptozy. Pomimo opracowania różnych syntetycznych inhibitorów małocząsteczkowej nekroptozy9, produkty naturalne i ich pochodne pozostają gorącym tematem badań nad regulacją nekroptozy ze względu na swoją różnorodność strukturalną i wysoką biokompatybilność8. Ostatnio zidentyfikowano szereg naturalnie pochodzonych małych cząsteczek jako inhibitory nekroptozy, wykazując unikalny potencjał terapeutyczny w złożonych procesach patologicznych, w tym zapaleniu zakaźnym, zapaleniu niezakaźnym, chorobach neurodegeneracyjnych oraz urazach I/R. Co ważniejsze, odkrycie tych naturalnych inhibitorów nekrotoptozy nie tylko dostarcza nowych związków ołowiowych do leczenia chorób, ale także ujawnia nowe cele hamowania nekroptozy, oferując innowacyjne metody przezwyciężania istniejących ograniczeń terapeutycznych. Chociaż opracowano kilka naturalnych induktorów nekroptozy, nekroptoza wykazuje podwójne efekty pro- i przeciwnowotworowe w rozwoju nowotworów, które w dużej mierze zależą od heterogeniczności guzów i złożoności mikrośrodowiskowej6. Dlatego ten przegląd koncentruje się przede wszystkim na antynekrototycznych efektach naturalnych związków. Jednak kompleksowe przeglądy systematyczne opisujące postępy terapeutyczne produktów naturalnych w leczeniu chorób związanych z nekroptozą pozostają wyraźnie nieobecne we współczesnej literaturze. W niniejszym artykule skupiono się na trzech kluczowych aspektach: (1) molekularnych mechanizmach nekroptozy i jej roli w patogenezie chorób; (2) hamujące działanie naturalnych związków na nekroptozę oraz ich mechanizmy molekularne i cele funkcjonalne; oraz (3) potencjał terapeutyczny tych naturalnych produktów w leczeniu chorób pokrewnych. Poprzez integrację najnowszych osiągnięć w modulatorach nekrotozy pochodzenia naturalnego, przegląd ten nie tylko ustanawia teoretyczne podstawy rozwoju i wykorzystania produktów naturalnych, ale także dostarcza kluczowych wglądów translacyjnych do projektowania nowych terapii ukierunkowanych na nekroptozę.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przegląd i perspektywa

Mechanizmy molekularne nekroptozy
Z genetycznego punktu widzenia martwica programowana jest regulowana przez sieć wielogenową, której fenotyp kształtowany jest przez tło genetyczne, linię komórkową oraz mikrośrodowisko patologiczne 1,3. W przypadku braku sygnałów apoptotycznych, stymulacja receptorów śmierci przez ligandy homologiczne może wywołać nekroptozę, taką jak TNF-α/TNFR, ligand/FAS Fas oraz ligand indukujący apoptozę (TRAIL)/receptor śmierci 4/5 (DR4/5)1,6. Nekrotoza pośredniczona przez TNFα/TNFR jest najbardziej szczegółowo scharakteryzowana10. Wiązanie TNF-α indukuje homotrymeryzację TNFR1, która rekrutuje białko domeny śmierci związane z TNFR1 (TRADD), receptor TNF powiązany z czynnikiem 2 (TRAF2), komórkowy inhibitor białek apoptozy 1/2 (cIAP1/2) oraz RIPK1, tworząc błonowy kompleks I11. Ten kompleks aktywuje transformującą czynnik wzrostu beta-aktywowaną kinazę 1 (TAK1), kinazę wiążącą TANK-1 (TBK1) oraz inhibitor kinaz czynnika jądrowego kappa-B (IKK), co skutkuje aktywacją szlaku szlaku czynnika jądrowego kappa-B (NF-κB). Ubikwitynacja RIPK1 przez ligazy E3 i cIAP1/2 ostatecznie sprzyja aktywacji NF-κB i przeżyciu komórek11,12. Po drugiej inhibicji aktywatora kaspaz pochodzącej z mitochondriów (SMAC) pośredniczonej przez cIAP1/2, RIPK1 pozostaje nieubikwitynowany. To wywołuje dysocjację RIPK1 od błony, umożliwiając jej rekrutację białka domeny śmierci powiązanej z Fas (FADD) oraz kaspazy-8 do złożenia kompleksu cytoplazmatycznego IIa. Kompleks ten następnie inicjuje aktywację kaspazy 3 zależną od kaspazy 8, co kończy się apoptotyczną śmiercią komórek13. Po hamowaniu kaspazy-8, aktywowany RIPK1 rekrutuje RIPK3, tworząc kompleks IIb, znany jako nekrosom14. Nekromom wywołuje fosforylację białka domenowego kinazy mieszanej linii liniowej (MLKL), promując oligomeryzację MLKL i translokację błony plazmatycznej15. Powstała permeabilizacja błony inicjuje śmierć komórek nekrototycznych (Rysunek 1). Warto zauważyć, że nekroptoza wykazuje podwójne wzmocnienie zapalne: RIPK3 bezpośrednio aktywuje proteinowe białko receptora przypominające domenę oligomeryzacji domeny oligomeryzacyjnej 3 (NLRP3) inflammasom16, podczas gdy zakłócenie błony pośredniczone przez MLKL dostarcza dodatkowe sygnały montażu NLRP3 i uwalnia mitochondrialne DNA, aby aktywować cykliczny stymulator genów interferonu syntazy gwanozynowo-adenozynomonofosforanowej (cGAS) genów interferonu (STING)17,18, co nasila reakcje zapalne.

Poza kanonicznymi szlakami nekroptozy, alternatywne drogi sygnalizacji mogą inicjować tę zaprogramowaną metodę śmierci komórki19. W komórkach niedoborowych kaspazy wirusowe podwójne RNA (dsRNA) aktywuje receptor podobny do Toll-like 3 (TLR3) lub bakteryjne lipopolisacharydy (LPS) angażują TLR4, promując powiązanie TRIF (IFNβ zawierające domenę TIR) indukujące adaptery z RIPK3, co indukuje nekroptozę20. Ponadto wirusowe Z-DNA/Z-RNA są rozpoznawane i aktywowane przez białko wiążące Z-DNA 1 (ZBP1), co ułatwia interakcję z RIPK3 i indukuje nekroptozę21. Ponadto interferon-γ wspiera powstawanie nekrosomów i aktywację MLKL poprzez regulację transkrypcyjną pośredniczoną przez receptor alfa/beta 1 (IFNAR1)22. Ostatnio kilka badań wykazało, że bodźce zewnątrzkomórkowe, w tym przeciążenie wapniem, stres osmotyczny, szok cieplny oraz narażenie na leki, mogą wywołać nekroptozę. Konkretnie, akumulacja wapnia w cytoplazmacie inicjuje nekroptozę poprzez promowanie fosforylacji RIP1 za pomocą kinazy zależnej od Ca²⁺/kalmoduliny II (CaMKII)23. Stres osmotyczny bezpośrednio aktywuje kinazę RIPK3 poprzez podwyższenie pH pH24 z rodziny nośników 9 osób 1 (SLC9A1), podczas gdy szok cieplny indukuje aktywację ZBP1 za pomocą czynnika transkrypcyjnego szoku cieplnego 1 (HSF1)25, wywołując fosforylację RIPK3 oraz późniejszą rekrutację i fosforylację MLKL (Rysunek 1). Ponadto mitochondria odgrywają kluczową rolę w nekroptozie poprzez trzy kluczowe mechanizmy: (1) RIPK3 może promować aktywację nekroptozy poprzez stymulację mitochondrialnych reaktywnych form tlenu (ROS) generacji26; (2) RIPK3 może wywoływać stres oksydacyjny i dysfunkcję mitochondrialnych komórek nabłonkowych nerek (TEC) poprzez zwiększenie poziomu oksydazy NADPH 4 (NOX4) oraz hamowanie kompleksów mitochondrialnych I/III, co wywołuje nekroptozę27; (3) mutaza fosfoglicerianowa 5 (PGAM5) reguluje nekroptozę poprzez hiper-rozszczepienie mitochondrialne pośredniczone przez białko dynamynę 1 (Drp1)28.

Nekroptoza i choroby ludzkie:
Ogólnie apoptoza objawia się immunologicznie cichym procesem śmierci komórek29, co wyraźnie kontrastuje z wysoce immunogennym charakterem nekroptozy charakteryzującym się pęknięciem błony plazmatycznej6. Ta katastrofalna awaria błony powoduje niekontrolowane uwalnianie wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem cytoplazmatycznym (DAMP), w tym wysokiej mobilności grupy box 1 (HMGB1), ATP oraz kwasów nukleinowych, które pełnią rolę silnych mediatorów prozapalnych. Chociaż ten mechanizm ułatwia rekrutację komórek odpornościowych do miejsc infekcji lub urazu, wspierając eliminację patogenów i regenerację tkanek, nieregulowane sygnalizowanie nekrototyczne może wywołać poważne konsekwencje patologiczne. Nadmierne wycieki DAMPs prowadzą do hiperaktywacji komórek szpikowych (szczególnie makrofagów i mikroglej), rozpoczynając samonapędzający się cykl prozapalnej produkcji cytokin i progresywnej śmierci komórki30. Ta kaskada zapalna ostatecznie prowadzi do znacznych uszkodzeń narządów, z udokumentowanym udziałem w różnych stanach patologicznych, od chorób zapalnych/autoimmunologicznych po choroby neurodegeneracyjne oraz urazy I/R 1,3,5,6,30,31 (Rysunek 2).

Choroby neurodegeneracyjne
Choroba Alzheimera (AD) i Parkinsona (PD) to dwie powszechne choroby neurodegeneracyjne charakteryzujące się znaczącą śmiercią neuronów oraz zwiększoną sygnalizacją RIPK1/3-MLKL w dotkniętych obszarach mózgu32,33. Genetyczna ablacja MLKL została stwierdzona jako tłumiąca degenerację neuronów dopaminergicznych w modelach PD34, podczas gdy farmakologiczna inhibicja RIPK1 lub MLKL podobnie chroni przed nekroptozą neuronów w modelach AD35. Ponadto, zarówno u próbek myszy transgenicznych z mutacją dismutazy nadtlenkowej 1 (SOD1) glicyny 93-alaniny (G93A), jak i u pacjentów z ludzką stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS), degeneracja aksonalna wywołana przez RIPK1/RIPK3 wyłania się jako wspólny znak patologiczny, co silnie wskazuje na nekrotozę jako kluczowy czynnik napędzający postęp ALS36. Ponadto mutacje lub utrata optineuriny (OPTN) aktywują szlak sygnalizacyjny RIPK1/3-MLKL, co sprzyja patogenezie ALS. Warto zauważyć, że hamowanie aktywności kinazy RIPK1 wykazano jako łagodzące objawy choroby w modelach ALS na mysach36. Podobnie nekroptoza została uznana za istotny czynnik przyczyniający się do patogenezy choroby Huntingtona37. Łącznie, szlak nekrotozy podsycany przez RIPK1/RIPK3/MLKL nasila śmierć nerwową i uszkodzenia, czyniąc tę oś sygnalizacyjną jako istotny cel terapeutyczny dla chorób neurodegeneracyjnych33.

Choroby sercowo-mózgowo-naczyniowe
Białka związane z nekroptozą stały się celem terapeutycznym w leczeniu różnych chorób sercowo-mózgowo-naczyniowych, w tym urazów mięśnia sercowego, miażdżycy, udaru oraz tętniaka aorty brzusznej (AA). Obserwacje kliniczne wykazują podwyższone poziomy RIPK3 i MLKL u pacjentów z niestabilną miażdżycą szyjną, a także wykrywanie fosforylowanego MLKL w zaawansowanych płytkach miażdżycowych38. Ponadto wykazano, że lipoproteina o niskiej gęstości (LDL) sprzyja transkrypcji i fosforylacji RIPK3 i MLKL, podczas gdy inhibitor RIPK1 Nekrostatyna-1 tłumi niestabilność płytki nazębnej u myszy apolipoproteiny E (ApoE)-/- 38. Ponadto knockout RIPK3 znacząco zmniejsza obszar zawału mięśnia sercowego oraz stan zapalny u myszy I/R, wykazując długotrwałe efekty kardioprotekcyjne23,39. Podobnie, w patogenezie AA jamy brzusznej zwiększona ekspresja RIPK3 jest obserwowana głównie w komórkach mięśni gładkich przyśrodkowych (SMC). Nadmierna ekspresja RIPK3 indukuje nekroptozę SMC, podczas gdy niedobór RIPK3 hamuje ekspresję genów prozapalnych i postęp AA40. Dodatkowo, Degterev i in. stwierdzili, że nekroptoza powoduje opóźnione uszkodzenie mózgu po udarze, przy czym nekrostatyna-1 zmniejsza objętość zawału4. Co istotne, aktywacja RIPK1/3 wywołuje stan zapalny mózgu, podczas gdy nokaut RIPK3/MLKL sprzyja przejściu mikrogleju z prozapalnego M1 na ochronny fenotyp M241. Dowody te wskazują, że nekroptoza jest podstawowym czynnikiem patologicznym w chorobach sercowo-mózgowo-naczyniowych, stanowiąc tym samym podstawę dla nowych strategii terapeutycznych.

Choroby układu oddechowego
Ostre uszkodzenie płuc (ALI) to ostre, rozproszone zaburzenie płuc spowodowane infekcją, urazem lub wstrząsem, charakteryzujące się uszkodzeniem naczynia włosowatego pęcherzyka, obrzękiem płuc oraz ciężką hipoksją, potencjalnie rozwijającym się w ostry zespół niedociągania oddechowego (ARDS)42. Pojawiające się dowody wskazują, że nekroptoza odgrywa kluczową rolę w patogenezie ALI. Czynniki zjadliwości gronkowca aureus, w tym α-hemolizynę, aktywują sygnalizację RIPK1/3-MLKL, indukując nekroptozę makrofagów wynosnych w pęcherzyku, podczas gdy hamowanie RIPK1 lub knockout RIPK3 łagodzi zapalenie płuc w modelach myszych43. Podobnie LPS wywołuje nekroptozę makrofagów poprzez aktywację ZBP144. Wirus grypy A indukuje nekroptozę w makrofagach pęcherzykowych za pośrednictwem szlaku RIPK1/3-MLKL, korelując z podwyższoną ekspresją mRNA RIPK1/3 i MLKL u pacjentów z grypą45. Poza makrofagami, komórki nabłonkowe pęcherzyka (AEC) są również podatne na nekroptozę. Ekspozycja na LPS sprzyja gromadzeniu cytryninu mitochondrialnego, ułatwiając mitofagię indukowaną przez interakcję białka 1/Drp1 zawierającą domenę FUN14, jednocześnie aktywując jednocześnie szlak RIPK1/3-MLKL, co przyczynia się do nekrotozy AEC46,47. U myszy wywołanych podwiązaniem i nakłuciem (CLP) wywołanych sepsą, niedobór RIPK3 zmniejsza uwalnianie DAMPs i prozapalnych cytokin, co łagodzi ALI48. Poza ALI, nekroptoza przyczynia się do przewlekłych chorób płuc. Podwyższona fosforylacja RIPK3 i MLKL obserwuje się u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), podczas gdy niedobór RIPK3 lub MLKL zapobiega zapaleniu dróg oddechowych wywołanego przez dym papierosowy (CS) oraz zmniejsza przebudowę związaną z CS i rozedmępłuc 49. Wyniki te sugerują, że patologiczne uszkodzenia makrofagów i AEC wywołane nekroptozą są kluczowym mechanizmem regulacyjnym w chorobach płuc, podkreślając jego potencjał terapeutyczny.

Choroby wątroby
Choroby wątroby, w tym zakaźne zapalenie wątroby, alkoholowe choroby wątroby (ALD), zaburzenia stłuszczenia związane z funkcją metaboliczne (MAFLD), urazy wywołane lekami oraz włóknienie wątroby, stanowią poważne globalne wyzwania zdrowotne. Pomimo różnorodnych etiologii, te schorzenia łączą wspólne cechy patogenne: długotrwałą śmierć komórek i stan zapalny50. Chociaż hepatocyty naturalnie nie posiadają RIPK3 i teoretycznie są odporne na nekroptozę51, dowody kliniczne i przedkliniczne wskazują na jego patologiczne zaangażowanie w choroby wątroby. U pacjentów z MAFLD poziomy TNF-α, RIPK3 i p-MLKL w wątrobie są znacząco podwyższone. Podobnie myszy karmione dietą wysokotłuszczową (HFD) lub z niedoborem metioniny choliny (MCD) wykazują zwiększoną ekspresję RIPK3 i MLKL w wątrobie, podczas gdy nokaut RIPK3 hamuje uszkodzenie wątroby wywołane dietą, steatozą oraz stres oksydacyjny52. Paradoksalnie, niedobór RIPK3 nasila steatozę i stan zapalny u myszy MAFLD53. W ALD zarówno pacjenci, jak i przewlekle karmione etanolem myszy wykazują podwyższoną ekspresję RIPK3 w wątrobze bez zmian RIPK1. Chociaż knockout RIPK3 łagodzi steatozę i uszkodzenia wywołane etanolem, inhibitor RIPK1 Necrostatin-1 nie wykazuje efektu ochronnego54. U myszy wywołanych acetaminofenem (APAP), pomimo obserwowanych przez fosforylację RIPK1 i nekrostatynę-1 zmniejszających produkcję ROS, efekt ochronny RIPK1 może bardziej opierać się na mechanizmach przeciwzapalnych niż na hamowaniu śmierci komórek55. Ramachandran i in. zidentyfikował RIPK3 jako wczesnego mediatora martwicy hepatocyta wywołanej APAP u myszy, z hamowaniem lub nokautem, które potencjalnie zmniejszają martwiczą śmierć poprzez tłumienie aktywacji inflammasomu NLRP356. Ponadto wątroba składa się z różnorodnych populacji komórek, takich jak hepatocyty, komórki śródbłonka zatokowo-zatokowa, komórki Kupffera oraz komórki wątrobowe gwiaździste, z których każda odgrywa różne, a nawet przeciwstawne role w patogenezie różnych chorób wątroby. W konsekwencji stosowanie globalnej strategii nokautu RIPK3, w przeciwieństwie do warunkowej ablacji w określonych typach komórek, może zaciemniać jej precyzyjny wkład funkcjonalny w konkretnych kontekstach chorób. To ograniczenie prawdopodobnie przyczynia się do sprzecznych wyników obserwowanych w różnych modelach chorób wątroby. Biorąc pod uwagę te sprzeczne ustalenia, kwestia występowania nekroptozy w wątrobie i jej wkład w patogenezę chorób wątroby pozostaje kontrowersyjna.

Choroby jelit
Zapalna choroba jelit (IBD), w tym choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), to przewlekłe zapalenie jelit charakteryzujące się śmiercią komórek nabłonka jelitowego oraz infiltracją komórek zapalnych57. Badania kliniczne wykazują podwyższone poziomy RIPK3 i p-MLKL przy zmniejszonej ekspresji E-kadheryny u pacjentów z IBD u dzieci58. Uszkodzenie bariery śluzowej jelita ułatwia translokację bakteryjną, wywołując aktywację makrofagów i stan zapalny59. Farmakologiczne hamowanie RIPK1 zwiększa ekspresję E-kadheryny, okludyny i Zonula occludens-1 w zapaleniu okręża wywołanym przez siarczan sodu (DSS) wywołanym przez dekstern, przywracając tym samym homeostazę nabłonka60. Warto zauważyć, że Lee i współpracownicy odkryli podwyższoną ekspresję cząsteczek związanych z nekrotroptozą w komórkach T CD4+ u pacjentów z UC. Hamowanie RIPK3 nie tylko blokuje nekroptozę, ale także hamuje różnicowanie Th17, obniżając poziom cytokiny prozapalnej zarówno w obwodowych monocytach krwi pacjentów z UC, jaki u myszy wywołanych DSS Oprócz choroby włębcowej, martwicze zapalenie jelit oraz uszkodzenia jelit związane z udarem cieplnym również są powiązane z nekroptozą. Zarówno martwicze tkanki pacjentów z martwiczym zapaleniem jelit, jak i myszy związane z udarem cieplnym u urazów jelit wykazują znaczące zwiększenie wyrównania białek szlaku nekroptyzowego. Nekrostatyna-1 skutecznie hamuje nekroptozę i łagodzi uszkodzenia jelit62. Wyniki te wskazują, że nekroptoza napędza patologiczny postęp chorób takich jak IBD, poprzez zakłócanie integralności nabłonka jelitowego i homeostazy immunologicznej, co stanowi teoretyczną podstawę dla nowych strategii terapeutycznych.

Choroby nerek
Ostre uszkodzenie nerek (AKI), zespół szybko nachodzącej dysfunkcji nerek spowodowany sepsą, nefrotoksynami, krwotokiem, I/R oraz niedrożnością moczu, jest głównie definiowane przez podwyższoną kreatyninę w surowicy lub oligurię63. Pojawiające się dowody wskazują, że nekroptoza jest ściśle powiązana z patofizjologią AKI. W modelach AKI indukowanych I/R, aktywacja nekrotozy zależna od RIPK3/MLKL zachodzi w proksymalnych TEC. Knockout RIPK3 lub hamowanie RIPK1 skutecznie zapobiega śmierci TEC, infiltracji zapalnej oraz włóknieniu64. Poza urazem I/R, nekroptoza przyczynia się także do AKI wywołanego cyplatyną. AKI wywołane cyplatyną jest łagodzone przez knockout RIPK3 u myszy, a Xu i in. wykazało zmniejszone uszkodzenie kanałów bliższych u myszy MLKL-knockout65. W AKI wywołanym folianami, pomimo podwyższonego poziomu RIPK3 i MLKL w tkance nerkowej, wczesne stadium AKI nie jest skutecznie chronione przez knockout RIPK3 ani MLKL. Jednak późne stadium AKI obejmuje słaby induktor apoptozy związany z TNF (TWEAK)/nekroptozę zależną od Fn14, która jest łagodzona przez niedobór RIPK3 lub MLKL lub hamowanie RIPK166. Warto zauważyć, że w AKI wywołanym sepsą RIPK3 powoduje uszkodzenia rurówek poprzez indukcję NOX4, dysfunkcję mitochondrialną oraz stres oksydacyjny, niezależnie od MLKL67. Podobnie jak AKI, nekrotoza została również zidentyfikowana w przewlekłych chorobach nerek (CKD). Na przykład nefrektomia subcałkowita u myszy wywołuje nekroptozę charakteryzującą się zwiększoną ekspresją RIPK1/3 w ciągu 8 tygodni po operacji, co jest istotnie łagodzone przez Nekrostatinę-168. W związku z tym nekrotoza powoduje uszkodzenia jajowód i stan zapalny, będąc kluczowym patogenem zarówno w ostrych, jak i przewlekłych uszkodzeniach nerek wywołanych niedokrwieniem lub lekami nefrotoksycznymi.

Raki
Rola nekroptozy w nowotworach jest dualistyczna, wywierając zarówno działanie sunsumistyczne, jak i promocujące nowotwory. Z jednej strony, jako immunogenna forma śmierci komórkowej, nekroptoza może eliminować komórki nowotworowe i aktywować odporność przeciwnowotworową, oferując potencjalną strategię terapeutyczną przeciwko guzom opornym na apoptozę. Z drugiej strony, nekroptoza może osłabiać odporność przeciwnowotworową poprzez niszczenie komórek odpornościowych, co ułatwia postęp nowotworu 3,6. Podobnie nekroptoza wykazuje podwójną rolę w przerzutach do guza69. We wczesnych stadiach nekroptoza komórek nowotworowych komórek śródbłonka zwiększa ekstravazację naczyniową, podczas gdy hamowanie knockoutem MLKL lub RIPK1 skutecznie tłumi przerzuty w raku nosowogardła70, raku płuc i czerniaku71. Paradoksalnie, kilka chemioterapii wywołuje nekroptozę komórek nowotworowych i śmierć immunogenną, hamując postęp raka trzustki72. Warto zauważyć, że ekspresja molekularna związana z nekroptozą wykazuje heterogeniczność specyficzną dla guza: RIPK1 jest zwiększona w glejaku i raku płuc w związku ze złą prognozą73,74, podczas gdy RIPK3 i MLKL są często obniżane w raku piersi i raku jelita grubego75,76. W konsekwencji heterogeniczność nowotworów nadaje nekroptozie zarówno działanie supresyjne, jak i promocujące nowotwory, oferując tym samym nowe perspektywy terapeutyczne dla precyzyjnej onkologii w różnych typach nowotworów.

Inne choroby
Poza wspomnianymi chorobami, nekroptoza jest również powiązana z patogenezą wielu schorzeń. Na przykład hamowanie farmakologiczne RIPK1 zmniejszyło śmierć komórek trzustki u myszy wywołanych ceruleiną zapaleniem trzustki77. Jednak Boonchan i in. wykazało, że myszy z niedoborem RIPK3 lub MLKL wykazywały nasilony obrzęk trzustki i stan zapalny78. W łuszczycy, autoimmunologicznej chorobie skóry, MLKL i RIPK1/3 wykazywały istotną ekspresję w tkankach naskórka u pacjentów. Hamowanie RIPK1 lub MLKL osłabiło nekroptozę zarówno in vitro, jak i in vivo, znacząco zmniejszając stan zapalny w modelach zapalenia zapalenia wywołanego przez imikwimod (IMQ)79. Wyniki te sugerują, że celowanie w nekroptozę może zaoferować nowe strategie terapeutyczne w ostrym zapaleniu trzustki i łuszczycy.

Naturalnie powstałe inhibitory nekrotozy:
Nekroptoza, regulowana forma śmierci komórkowej, nie tylko utrzymuje homeostazę, ale także odgrywa kluczową rolę w różnych patogenezach chorób. Wykazuje efekty charakterystyczne dla Janusa w różnych chorobach: hamowanie nekroptozy przyczynia się do zachowania homeostazy i łagodzi uszkodzenia narządów spowodowane stanem zapalnym, I/R oraz toksycznością 3,5,6. Obecnie zidentyfikowano liczne syntetyczne inhibitory nekroptozy, w tym inhibitory RIPK1 (takie jak nekrostatina-1, GSK2982772 i GSK3145095), inhibitory kinaz RIPK3 (takie jak GSK872, karfilzomib i dabrafenib) oraz nekrosulfonamid9 ukierunkowany na MLKL. Co istotne, coraz więcej naturalnych produktów zostało zidentyfikowanych jako inhibitory nekroptozy, wykazując obiecujący potencjał terapeutyczny w przedklinicznych modelach chorób. Niniejszy przegląd systematycznie podsumowuje i omawia obecne postępy w rolach hamujących i mechanizmach molekularnych łącznie 31 naturalnych związków w regulacji nekroptozy, a także bada ich korzyści zdrowotne w chorobach związanych z nekroptozą. Wśród nich znajduje się 9 flawonoidów (1-9): baicalein (1), cardamonin (2), hesperetin (3), luteolin (4), luteolina-7-O-β-D-glukuronid (5), hydrat moryny (6), oroksylozyd (7), wogonin (8) i kwercetyna (9); 9 terpenoidów (10-18): Paeonifloryna (10), Aucubin (11), Genipin (12), Artesunian (13), Tanshinone I (14), Kongensin A (15), Celastrol (16), Pristimerin (17) oraz kwas ursolowy (18); 4 alkaloidy (19-22): aloperyna (19), auratyamid (20), neferyna (21) i piperlongumina (22); 5 fenoli (23-27): kurkumina (23), kwas galowy (24), ressveratrol (25), pterostilben (26) i teaflawin (27); oraz 4 dodatkowe związki: arktyna (28, lignina), eleuterozyd B (29, fenylopropanoid), kwas gamboginowy (30, ksanton) oraz indol-3-karbinol (31, indol). Rysunek 3 przedstawia strukturę chemiczną wspomnianych produktów naturalnych.

Flawonoidy
Baicalina (1), główny aktywny składnik Scutellaria baicalensis, wykazuje właściwości przeciwzapalne, antyoksydacyjne i cytoprotekcyjne80. Huang i in. dodatkowo wykazało, że baicalina istotnie hamuje LPS wraz z inhibitorem pan-kaspazy IDN-6556 lub TNF-α w połączeniu z nekrotozą mimetyczną (LCL-161) i IDN-6556 (TSI) indukowaną przez Smac, dysfunkcją mitochondrialną oraz produkcją ROS w makrofagach pochodzących ze szpiku kostnego myszy (BMDM) lub linii komórkowych J774A.1, jednocześnie skutecznie łagodząc ostre zapalenie trzustki wywołane ceruleiną u myszy. Badania mechanistyczne wykazały, że baikalina nie hamuje fosforylacji RIPK1/3-MLKL indukowanej przez TSI, lecz wyraźnie hamuje oligomeryzację MLKL, przyczyniając się tym samym do hamowania nekroptozy81. Poza ostrym zapaleniem trzustki, wykazano, że baicalina łagodzi niewyjaśnione, nawracające aborcje wywołane przez dydrogesteron (URSA) u myszy, a jej mechanizm jest powiązany ze zahamowaniem nadmiernego rozszczepienia mitochondrialnego (Fis1) wykorzystowanego przez białko rozszczepienia mitochondrialnego (Fis1) oraz nekroptozą komórek stromalnych endometrium (ESCs)82. Dodatkowo, Bai i in. Stwierdzono, że efekt kardioprotekcjonalny baicaliny był związany z hamowaniem nekroptozy w komórkach mikronaczyniowych mikronaczyniowych (CMEC) stymulowanych przez niedotoksję i reoxygenacją (H/R), co było głównie pośredniczone przez aktywację 3-kinazy/kinazy białkowej B (PI3K-AKT) fosfatydylininozytolu oraz późniejsze tłumienie sygnalizacji RIPK1/3-MLKL83. Na podstawie powyższych wyników proponuje się, że działanie antynekrototyczne baicaliny stanowi jeden z podstawowych mechanizmów leżących u podstaw jej właściwości przeciwzapalnych i cytoprotekcyjnych. Wcześniej cardamonin (2), aktywny chalkon pochodzący z Alpinia katsumadai, znacząco hamował TNF-α oraz SM-164 i z-VAD-FMK (TSZ) w komórkach gruczolaka jelita grubego HT29 oraz komórkach fibroblastów myszy L929. Badania mechanistyczne wykazały również, że kardamonina wiąże się z kinazami RIPK1/3, tłumiąc fosforylację RIPK1/3 indukowaną przez TSZ, składanie nekromomów oraz fosforylację MLKL, łagodząc tym samym zaburzenia bariery nabłonkowej i nekrozzapalenie umyszy wywołanych DSS Co ciekawe, wykazano, że cardamonin hamuje aktywację inflammasomu NLRP385. Biorąc pod uwagę, że nekroptoza indukuje aktywację NLRP3 poprzez wypływpotasu 17, sugeruje się, że hamowanie NLRP3 za pośrednictwem kardamoniny może być częściowo spowodowane hamowaniem nekroptozy. Dodatkowo hesperetyna (3), bioaktywny flawonoid występujący w owocach cytrusowych, wykazano jako łagodzącą zapalenie gruba wywołane DSS poprzez hamowanie fosforylacji RIPK3 i MLKL86. Jednak dokładny cel molekularny pozostaje do wyjaśnienia.

Luteolina (4) to związek flawonoidowy obficie występujący w roślinach leczniczych, takich jak Chrysanthemum indicum i seler, wykazujący właściwości przeciwzapalne i antyoksydacyjne. Najnowsze badania potwierdziły, że luteolina łagodziła nekroptozę wywołaną deksametazonem w komórkach śródbłonka śródbłonka kostnego (BMEC) poprzez tłumienie fosforylacji sygnalizacji RIPK1/3-MLKL87. Ponadto jego analog, luteolina-7-O-β-D-glukuronid (5), flawonoidowy glikozyd pochodzący z Ixeris sonchifolia (Bge.) Stwierdzono, że Hance łagodzi pierwotne uszkodzenie neuronów korowych wywołane przez niedobór tlenu (OGD) oraz uszkodzenia mózgu wywołane przez okluzję tętnicy środkowej (MCAO) u szczurów poprzez hamowanie ekspresji białek RIPK3 i MLKL88. Oroksylozyd (6) to glikozyd flawonoidowy wyizolowany ze Scutellaria baicalensis, który znacząco złagodził ostre uszkodzenie wątroby wywołane przez APAP u myszy, potencjalnie poprzez częściowe hamowanie zwiększonej ekspresji RIPK3 i MLKL89 pośredniczonej przez c-Jun kinazę N-końcową (JNK). Hydrat morynowy (7), naturalny flawonoid głównie wyizolowany z rodziny Moraceae90, wykazał skuteczność w łagodzeniu choroby Huntingtona wywołanej kwasem 3-nitropropionowym u szczurów. Efekt ten osiągnięto poprzez hamowanie ekspresji TNF-α w prążku oraz fosforylację RIPK1/3 i MLKL, co przyczyniło się do jego właściwości przeciwzapalnych i chemoprotekcyjnych37. Ponadto wogonina (8), kolejny aktywny składnik Scutellaria baicalensis, była w stanie osłabić nekroptozę wywołaną cisplatyną u ludzkich TEC HK2 oraz AKI u myszy poprzez wiązanie się z RIPK1, co hamowało ekspresję RIPK1/3 i fosforylację MLKL91. Dodatkowo, szeroko rozpowszechniona flawonoidowa kwercetyna (9) oczywiście łagodziła nekroptozę indukowaną przez H/R w pierwotnych kardiomiocytach mymyocytów oraz uszkodzenia mięśnia sercowego u myosów poprzez aktywację deacetylazy Sirtuin 5 (SIRT5), prowadząc do obniżenia katalitycznej podjednostki katalitycznej kinazy DNA (DNA-PKc) oraz ekspresji MLKL92. Oprócz kardiomiocytów, oligodendrocyty są wrażliwe na nekroptozę, która przyczynia się do deficytu neurologicznego w urazie rdzenia kręgowego (SCI). Kwercetyna hamuje nekroptozę oligodendrocytów wywołaną przez mikroglej M1 poprzez zmniejszenie ekspresji RIPK3 i fosforylację MLKL, co poprawia funkcjonalną regenerację po SCI93. Tymczasem wcześniej szeroko opisywane działanie przeciwzapalne kwercetyny94 może być również ściśle powiązane z jej rolą w hamowaniu nekroptozy. Te odkrycia łącznie podkreślają flawonoidy jako obiecujące inhibitory nekroptozy, choć ich mechanizmy specyficzne dla tkanek oraz kliniczna zdolność do przenoszenia wymagają dalszych badań. Ponadto zgłoszone biologiczne efekty i mechanizmy molekularne tych inhibitorów nekrotozy pochodzących z naturalnych flawonoidów zostały podsumowane w Tabeli 1.

Terpenoidy
Patogeneza nefropatii cukrzycowej wiąże się również z aktywacją nekroptozy. Paeonifloryna (10), główny aktywny składnik monoterpenu z Paeonia lactiflora, łagodziła nekroptozę podocytów myszy wywołaną wysoką glukozą wywołaną przez glukozę, wiążąc się z TNFR1 i wspierając jej degradację, hamując tym samym aktywację RIPK1/3-MLKL w dalszej fazie, ostatecznie chroniąc przed nefropatią cukrzycową wywołaną streptozotocyną (STZ) u myszy95. Ponadto wykazano, że paeoniflorina oddziałuje z czynnikiem martwiczym nowotworów α białkiem 3 (TNFAIP3), enzymem edytującym ubikwitynę, co sprzyja interakcji TNFAIP3-RIPK3. Ta interakcja sprzyja tworzeniu kompleksu TNFAIP3-RIPK3, hamuje fosforylację RIPK3 i MLKL oraz ostatecznie łagodzi AKI wywołaną cisplatyną/lansoprazolem u myszy96. Tymczasem aucubin (11), aktywny iridoid wyizolowany z Eucommia ulmoides i Plantago asiatica, tłumił necroptozę neuronów poprzez hamowanie ekspresji białek RIPK1 i MLKL, przyczyniając się do łagodzenia statusu epilepticus indukowanego przez lit-pilokarpinę u szczurów97. Genipin (12), inny irodowy głównie z Gardenia jasminoides, wykazuje działanie ochronne przed wątrobą, choć mechanizm zachowania pozostał niejasny. Seo i in. wykazało, że genipin wywiera działanie ochronne przeciwko uszkodzeniom zapalnym wątroby indukowanym przez LPS/D-galaktosaminę (GalN) poprzez obniżenie ekspresji białka RIPK3, hamowanie zespołu nekrosomów RIPK1/3 oraz hamowanie fosforylacji MLKL, co hamuje aktywację inflammasomuNLRP3 98. Artesunian (13), seskwiterpenowy lakton pochodzący od artemizyniny, został zatwierdzony do leczenia malarii99. Lei i in. wykazał, że artesunian łagodził AKI wywołany cisplatiną u myszy poprzez hamowanie fosforylacji szlaku pro-nekrototycznego RIPK1/3-MLKL oraz prozapalnego szlaku NF-κB p65. Warto zauważyć, że modele kohodowli mysich TEC i BMDM wystawionych na LPS potwierdziły, że hamujący wpływ artesunianu na nekroptozę i stan zapalny TEC był pośredniczony poprzez hamowanie białek Mincle w BMDM100.

Tanshinone I (14), związek diterpenoidowy pochodzący ze Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen), został zidentyfikowany jako środek kardioprotekcjonalny. Zhou i in. wykazali ponadto, że tanshinon I skutecznie tłumił nekroptozę indukowaną przez tert-butylowy hydroperoksyd (t-BHP) w komórkach mięśnia sercowego szczurów H9c2, hamując aktywację osi RIPK1/3-MLKL, łagodząc tym samym uszkodzenia mięśnia sercowego u szczurów101. Ponadto Tanshinone I złagodził stres oksydacyjny i dysfunkcję mitochondrialną poprzez aktywację czynnika jądrowego powiązanego z AKT erytroida 2 (Nrf2)-hemooxygenaza-1 (HMOX1)/NAD(P)H: oksydoreduktaza-chino-1 (NQO1) szlaku antyoksydokratycznego, przyczyniając się do jego działania antynekrototycznego i kardioprotekcyjnego101. Ponadto badania fenotypowe zidentyfikowały diterpenoid kongensin A (15) z Croton kongensis jako silny inhibitor nekroptozy. Co ciekawe, kongensyn A kowalencyjnie wiąże się z cysteiną 542/420 (Cys542/420) białka szokowego 90 (HSP90), selektywnie zakłócając funkcję chaperonu bez wpływu na aktywność ATPazy. Ten kowalencjonalny mechanizm szczególnie hamował aktywację kinazy klienckinej RIPK3 i późniejszą fosforylację MLKL, co tłumiło nekroptozę indukowaną TSZ w komórkach HT29102.

Na podstawie kluczowej roli HSP90 w regulacji nekroptozy, kilka znanych naturalnych inhibitorów HSP90 również może wykazywać działanie antynekrototyczne. Na przykład celastrol (16), bioaktywny pentacykliczny triterpenoid z Tripterygium wilfordii , hamował ekspresję białek RIPK3 i MLKL, łagodząc nekroptozę i łagodząc zapalenie grubości wywołane DSS u myszy103. Ponadto stwierdzono, że celastrol hamuje nekroptozę indukowaną TSI w komórkach J774A.1 oraz BMDM poprzez blokowanie dysfunkcji mitochondrialnej oraz fosforylację RIPK1/3 i MLKL, co zmniejsza liczbę ostrych myszy wywołanych ceruleiną u myszy wywołanych ostrym zapaleniem trzustki104. Wcześniejsze badania wykazały, że celastrol zakłóca tworzenie kompleksuhomologowego 105 cyklu podziału komórkowego HSP90 (CDC37), hamując aktywność ATPazy i blokując funkcję chaperonów dla kinaz takich jak RIPK3 i MLKL. Co ciekawe, prystimerina (17), analog celastrolu, również wykazano, że hamuje nekroptozę wywołaną TSZ w komórkach HT29 poprzez hamowanie aktywacji sygnalizacji RIPK1/3-MLKL, łagodząc tym samym ostre zapalenie jelita grubego wywołanego DSS u myszy106. Rozsądnie spekulowano, że pristimerin może wywierać działanie antynekrototyczne poprzez celowanie w HSP90. Dodatkowo kwas ursolowy (18), wszechobecnie rozmieszczony triterpenoid, hamuje nekroptozę poprzez hamowanie ekspresji RIPK1 oraz fosforylację RIPK3 i MLKL. Kwas ursolowy również tłumił nekromantację zapalną poprzez hamowanie szlaku HMGB1-TLR4-NF-κB, co zmniejsza nekroptozę wywołaną OGD/reperfuzją (OGD/R) w komórkach nabłonka jelit (IEC) oraz uszkodzenia jelit wywołane przez I/R. Kluczowe, aktywność antynekrototyczna pośredniczona kwasem ursolowym była powiązana z hamowaniem przetwornika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3) fosforylacji107. Razem te naturalne terpenoidy wykazują silną aktywność antynekrototyczną, bezpośrednio lub pośrednio hamując szlak RIPK1/3-MLKL, tłumiąc stres oksydacyjny oraz blokując sygnalizację STAT3, jak podsumowano w Tabeli 2.

Alkaloidy
Alkaloidy to klasa podstawowych związków organicznych zawierających azot, występujących głównie w naturze, z których większość posiada działanie przeciwzapalne i przeciwnowotworowe. Aloperyna (19) to przeciwzapalny alkaloid wyizolowany z Sophora alopecuroides, wykazujący wyraźne działanie ochronne u myszy wywołanych LPS ALI. Cui i in. stwierdzili, że aloperina hamuje fosforylację RIPK1/3 i MLKL indukowaną przez LPS oraz hamuje wiązanie RIPK3 z kompleksem dehydrogenazy piruwanianowej (PDC) w myszych AEC należących do MLE-12, blokując tym samym nekroptozę, aktywację NF-κB oraz produkcję ROS, ostatecznie łagodząc ALI108. Aurantiamid (20), związek amidowy pochodzący z Portulaca oleracea, wykazywał istotną hamowanie nekroptozy w komórkach HK2 stymulowanych przez H/R- i LPS, łagodząc tym samym AKI wywołane przez I/R i sepsę. Mechanistycznie aurantiamid pełnił swoją funkcję, wiążąc się i hamując receptor peptydowy uwalniający gastrynę (GRPR), hamując tym samym zarówno szlak nekrototyczny RIPK1/3-MLKL, jak i kaskadę prozapalną NF-κB109. Neferine (21), alkaloid bisbenzylizochinolinowy z Nelumbo nucifera, chroni myszy przed zapaleniem jelita grubego wywołanym DSS. Wu i in. dodatkowo ujawniono, że jego działanie przeciwzapalne jest powiązane z hamowaniem fosforylacji RIPK3 i MLKL oraz nekroptozą110. Dodatkowo piperlongumina (22), aktywny alkaloid z Piper longum, skutecznie hamowała nekroptozę indukowaną przez TSZ w komórkach HT29 oraz niedoborowych przez FADD komórkach Jurkata poprzez blokowanie fosforylacji RIPK1, łagodząc tym samym zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej wywołany przez TNF α (SIRS) u myszy111. Ponieważ piperlongumina wykazuje poprawę w eksperymentalnym zapaleniu grubego, ALI, oraz urazie I/R112, które są związane z nekroptozą, przypuszcza się, że jej działanie antynekrototyczne może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej w tych chorobach. Aktywność biologiczna oraz molekularne mechanizmy tych naturalnych inhibitorów nekrotozy pochodzących z alkaloidów zostały zebrane w Tabeli 3.

Fenole
Fenole charakteryzują się związkami organicznymi zawierającymi jedną lub więcej grup hydroksylowych bezpośrednio związanych ze strukturą pierścienia benzenu (pierścienia aromatycznego). Kurkumina (23) to naturalny polifenol pozyskiwany z kurkumy, znany ze swoich właściwości przeciwzapalnych, antyoksydacyjnych i przeciwnowotworowych, a także z zastosowania jako barwnik spożywczy113. Zespół Zhanga odkrył, że kurkumina hamuje nekroptozę wywołaną TSZ w komórkach HT29 oraz łagodzi objawy SIRS u myszy wywołanych przez TNF-α oraz z-VAD-FMK, a także zapalenie jelita grubego wywołane przez DSS. Analiza mechanistyczna wykazała, że kurkumina bezpośrednio wiąże się z RIPK3, tłumiąc jego fosforylację, powstawanie nekrosomów oraz fosforylację MLKL114. To odkrycie oferuje nowatorski, mechanistyczny wgląd w działanie przeciwzapalne kurkuminy. Kwas galowy (24), główny aktywny polifenol występujący w Phyllanthus emblica i chińskich orzechach żółciowych, jest znany ze swoich właściwości ochronnych przed uszkodzeniem wątroby wywołanym różnymi bodźcami115. Zhou i in. wykazali, że kwas galowy skutecznie chronił uwiecznione ludzkie hepatocyty LO2 przed uszkodzeniami wywołanymi etanolem, aktywując Nrf2 i hamując nekroptotyczne sygnalizowanie RIPK1/3116. Podobnie Liu i in. odkryli, że kwas galowy wykazuje również działanie neuroprotekcyjne poprzez tłumienie ekspresji RIPK1/3 i nekroptozy w modelu szczura z neurozapaleniem intracementalnym indukowanym przez zastrzyki LPS117. Resveratrol (25), kolejny znany naturalny polifenol obecny w winogronach, jagodach i orzechach, jest znany ze swoich właściwości antyoksydacyjnych, przeciwzapalnych i sercowo-naczyniowych118 119. Zespół Zhonga ujawnił, że mechanizmy antynekrototyczne przyczyniały się do działań kardioprotekcyjnych pośredniczonych przez resweratrol. Mechanistycznie resweratrol hamował ekspresję TNF-α, RIPK1/3 oraz fosforylację MLKL w komórkach H9c2 z problemami H/R, hamując tym samym nekroptozę w uszkodzeniu mięśnia sercowego wywołanego przez I/R,120. Ponadto działanie antynekrototyczne podłożone resweratrolem przyczyniło się do aktywacji SIRT1, hamując tym samym acetylację RIPK1 i późniejszą fosforylację MLKL, co ostatecznie zapobiegło migotaniu przedsionków związanym z wiekiem u szczurów121. Pterostilben (26), dimetylowany analog resweratrolu występujący w winogronach i jagodach, wykazuje zarówno działanie antyoksydacyjne, jak i działanie hepatoprotekcyjne. Shao i in. Proponowana nekroptoza miała wpływ na działanie ochronne pośredniczone przez pterostilben przeciwko alkoholowej chorobie wątroby. Mechanicznie pterostyben hamował nekroptozę poprzez zwiększanie ekspresji SIRT2, co hamowało ekspresję i translokację jądrową czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T4 (NFATc4) oraz późniejszą ekspresję RIPK3 w komórkach LO2 objętych etanolem. Ponadto, hamowanie RIPK3 pośredniczone pterostilbenem również przyczyniło się do jego działania antyoksydacyjnego poprzez aktywację szlaku Nrf2-HMOX1/NQO1122. Theaflawin (27), związek polifenolowy powstający podczas fermentacji czarnej herbaty, pełni nie tylko kluczowy wskaźnik jakości czarnej herbaty, ale także potwierdzono, że przetwarza liczne korzyści zdrowotne, w tym właściwości antyoksydacyjne, hipolipidemiczne i chroniące sercowo123. Zhou i in. ujawnili, że teaflawina skutecznie tłumiła nekroptozę indukowaną przez TSI w podocytach MPC5 oraz nekrotoptozę indukowaną LPS/IDN-6556 w BMDM, tym samym tłumiąc AKI wywołaną cisplatyną u myszy. Tłumienie necroptozy za pośrednictwem teaflawiny było związane nie tylko z hamowaniem ubikwitynacji RIPK1/3 i fosforylacji RIPK1/3-MLKL, ale także z łagodzeniem dysfunkcji mitochondrialnej i nagromadzeniem ROS124. Ponadto ta aktywność antynekrototyczna może być także podstawą ochronnych efektów teaflawiny. Razem te naturalne fenole wykazują działanie antynekrototyczne poprzez tłumienie sygnalizacji RIPK1/3-MLKL oraz aktywację szlaku Nrf2, co zostało podsumowane w Tabeli 3.

Inne
Oprócz wymienionych powyżej głównych klas produktów naturalnych, kilka innych typów naturalnych małych cząsteczek wykazuje działanie antynekrototyczne. Na przykład arctiina (28), związek lignanu występujący w łopianie, wykazuje działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne poprzez hamowanie szlaku NF-κB125. Niedawne badanie wykazało, że arctiin istotnie chroni przed uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym przez I/R, które wiązało się z hamowaniem nekroptozy kardiomiocytów. Badania mechanistyczne sugerują również, że arctiina może wiązać się z RIPK1 i MLKL, tłumiąc tym samym aktywację kaskady RIPK1/3-MLKL indukowanej przez I/R126. Poza uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym I/R, hipoksja na dużych wysokościach może również wywołać poważne uszkodzenia mięśnia sercowego, które jest ściśle powiązane z nekroptozą. Pochodny fenylopropanoidowy eleuteryd B (29), wyizolowany z Acanthopanax senticosus, wykazano, że aktywuje szlak antyoksydacyjny Nrf2-HMOX1, zmniejszając tym samym ekspresję białek RIPK1/3 i fosforylację MLKL, ostatecznie łagodząc nekroptozę w komórkach H9c2 narażonych na niedotlenienie oraz u szczurów z uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym przez duże wysokości127. Ponadto, podobnie jak celastrol, kwas gambogowy (30), podstawowy ksanton pochodzący z Garcinia hanburyi, jest również zdolny hamować ATPazę HSP90 oraz wyraźnie blokować nekroptozę indukowaną TSZ w komórkach HT29 oraz zapalenie jelita grubego indukowanego przez DSS u myszy. Mechanistycznie kwas gamboginowy nie wpływał na aktywność kinaz RIPK1/3 i MLKL, lecz blokował ich fosforylację, celując w HSP90128. Dodatkowo, indol-3-karbinol (31), związek indolowy pozyskiwany z warzyw krzyżowych, w tym kapusty, brokułów i kalafiora, udowodniono, że łagodzi zapalenie jelita grubego poprzez hamowanie nekroptozy i reakcji zapalnych w inkubowanych przez TSZ ludzkich IEC NCM460. W przeciwieństwie do inhibitorów HSP90, indol-3-karbinol aktywował receptor węglowodorowy arylowy (AhR), indukując ekspresję białek cIAP1 oraz inhibitora apoptozy powiązanej z chromosonem X (XIAP), wspierając ubikwitynację RIPK1 i zapobiegając powstawaniunekrosomów 129. Zbiorowe dowody wskazują, że te naturalne związki wywierają swoje działanie antynekrototyczne poprzez hamowanie szlaku sygnalizacyjnego RIPK1/3-MLKL oraz aktywację szlaku antyoksydacyjnego Nrf2, co zostało udokumentowane w Tabeli 3.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wnioski

W ciągu ostatnich dwóch dekad trwałe postępy w badaniach nad nekroptozą ujawniły liczne naturalne związki, które wykazują hamujące działanie na nekroptozę w różnych modelach eksperymentalnych. Ponieważ nekroptoza jest głównie pośredniczona przez oś sygnalizacyjną RIPK1/3-MLKL, dysfunkcję mitochondrialną oraz stres oksydacyjny, większość zidentyfikowanych naturalnych inhibitorów nekrotoptozy wpływa na ten szlak poprzez bezpośrednią lub pośrednią regulację kluczowych białek sygnalizacji. Na przykład baicalin blokuje oligom...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy deklarują, że nie mają żadnych konfliktów interesów. Autorzy ujawniają, że używają modelu językowego sztucznej inteligencji (ChatGPT) wyłącznie do dopracowywania języka podczas przygotowywania tego artykułu przeglądowego. Wszystkie publikacje zostały dokładnie przeanalizowane i zredagowane przez autorów. ChatGPT ograniczał się wyłącznie do poprawy jasności językowej i ekspresji, bez udziału w generowaniu pomysłów, analizie danych, interpretacji czy tworzeniu wniosków. Autorzy przeprowadzili wszystkie cytowania literatury, syntezę dowodów i wnioski niezależnie na podstawie cytowanych badań, zapewniając zarówno dokładność, jak i zgodność ze standardami akademickimi. W związku z tym wykorzystanie ChatGPT ograniczało się wyłącznie do optymalizacji języka, podczas gdy treść naukowa i wkład intelektualny pozostawały całkowicie odpowiedzialnością autorów.

Podziękowania

Prace te zostały wsparte przez Fundację Nauk Przyrodniczych prowincji Syczuan z Wydziału Nauki i Technologii prowincji Syczuan (2024NSFSC0698) oraz Wspólny Fundusz Innowacji Komisji Zdrowia Chengdu i Uniwersytetu Tradycyjnej Medycyny Chińskiej w Chengdu (WXLH20243022 i WXLH202403103).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Bibliografia

  1. Yuan, J., Ofengeim, D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 25, 379-395 (2024).
  2. Laster, S. M., Wood, J. G., Gooding, L. R. Tumor necrosis factor can induce both apoptic and necrotic forms of cell lysis. J Immunol. 141, 2629-2634 (1988).
  3. Ye, K., Chen, Z., Xu, Y. The double-edged functions of necroptosis. Cell Death Dis. 14, 163(2023).
  4. Degterev, A., et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119 (2005).
  5. Choi, M. E., Price, D. R., Ryter, S. W., Choi, A. M. K. Necroptosis: a crucial pathogenic mediator of human disease. JCI Insight. 4, e128834(2019).
  6. Meier, P., Legrand, A. J., Adam, D., Silke, J. Immunogenic cell death in cancer: targeting necroptosis to induce antitumour immunity. Nat Rev Cancer. 24, 299-315 (2024).
  7. Luo, Z., Yin, F., Wang, X., Kong, L. Progress in approved drugs from natural product resources. Chin J Nat Med. 22, 195-211 (2024).
  8. Xie, S., Zhan, F., Zhu, J., Xu, S., Xu, J. The latest advances with natural products in drug discovery and opportunities for the future: a 2025 update. Expert Opin Drug Discov. 20, 827-843 (2025).
  9. Zhuang, C., Chen, F. Small-molecule inhibitors of necroptosis: Current status and perspectives. J Med Chem. 63, 1490-1510 (2020).
  10. Van Herreweghe, F., Festjens, N., Declercq, W., Vandenabeele, P. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell Mol Life Sci. 67, 1567-1579 (2010).
  11. Vanamee, ÉS., Faustman, D. L. Structural principles of tumor necrosis factor superfamily signaling. Sci Signal. 11, eaao4910(2018).
  12. Fritsch, J., Zingler, P., Särchen, V., Heck, A. L., Schütze, S. Role of ubiquitination and proteolysis in the regulation of pro- and anti-apoptotic TNF-R1 signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1864, 2138-2146 (2017).
  13. Huyghe, J., Priem, D., Bertrand, M. J. M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol. 44, 628-643 (2023).
  14. Schwarzer, R., Laurien, L., Pasparakis, M. New insights into the regulation of apoptosis, necroptosis, and pyroptosis by receptor interacting protein kinase 1 and caspase-8. Curr Opin Cell Biol. 63, 186-193 (2020).
  15. Cai, Z., et al. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol. 16, 55-65 (2014).
  16. Speir, M., Lawlor, K. E. RIP-roaring inflammation: RIPK1 and RIPK3 driven NLRP3 inflammasome activation and autoinflammatory disease. Semin Cell Dev Biol. 109, 114-124 (2021).
  17. Conos, S. A., et al. Active MLKL triggers the NLRP3 inflammasome in a cell-intrinsic manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 114, E961-E969 (2017).
  18. Ding, Z., Wang, R., Li, Y., Wang, X. MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction. Mol Cell. 85, 2610-2625 (2025).
  19. Vanlangenakker, N., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P. Many stimuli pull the necrotic trigger, an overview. Cell Death Differ. 19, 75-86 (2012).
  20. He, S., Liang, Y., Shao, F., Wang, X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 108, 20054-20059 (2011).
  21. Solon, M., et al. ZBP1 and TRIF trigger lethal necroptosis in mice lacking caspase-8 and TNFR1. Cell Death Differ. 31, 672-682 (2024).
  22. Hos, N. J., et al. Type I interferon enhances necroptosis of Salmonella Typhimurium-infected macrophages by impairing antioxidative stress responses. J Cell Biol. 216, 4107-4121 (2017).
  23. Zhang, T., et al. CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis. Nat Med. 22, 175-182 (2016).
  24. Zhang, W., Fan, W., Guo, J., Wang, X. Osmotic stress activates RIPK3/MLKL-mediated necroptosis by increasing cytosolic pH through a plasma membrane Na+/H+ exchanger. Sci Signal. 15, eabn5881(2022).
  25. Yuan, F., et al. Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death. Science. 376, 609-615 (2022).
  26. Zhang, D. W., et al. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science. 325, 332-336 (2009).
  27. Sureshbabu, A., et al. RIPK3 promotes sepsis-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction. JCI Insight. 3, e98411(2018).
  28. Wang, Z., Jiang, H., Chen, S., Du, F., Wang, X. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways. Cell. 148, 228-243 (2012).
  29. Arandjelovic, S., Ravichandran, K. S. Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis. Nat Immunol. 16, 907-917 (2015).
  30. Sarhan, M., Land, W. G., Tonnus, W., Hugo, C. P., Linkermann, A. Origin and consequences of necroinflammation. Physiol Rev. 98, 727-780 (2018).
  31. Galluzzi, L., Kepp, O., Chan, F. K., Kroemer, G. Necroptosis: Mechanisms and relevance to disease. Annu Rev Pathol. 12, 103-130 (2017).
  32. Balusu, S., De Strooper, B. The necroptosis cell death pathway drives neurodegeneration in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 147, 96(2024).
  33. Yuan, J., Amin, P., Ofengeim, D. Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases. Nat Rev Neurosci. 20, 19-33 (2019).
  34. Geng, L., et al. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 18, 94(2023).
  35. Balusu, S., et al. MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease. Science. 381, 1176-1182 (2023).
  36. Ito, Y., et al. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 353, 603-608 (2016).
  37. Elbaz, E. M., Sayed, R. H., Abdelkader, A. A., Fahim, A. T. Neuroprotective role of morin hydrate on 3-nitropropionic acid-elicited huntington's disease: in vivo investigation of RIPK1/RIPK3/MLKL necroptosis signaling pathway. Mol Med. 31, 135(2025).
  38. Karunakaran, D., et al. Targeting macrophage necroptosis for therapeutic and diagnostic interventions in atherosclerosis. Sci Adv. 2, e1600224(2016).
  39. Luedde, M., et al. RIP3, a kinase promoting necroptotic cell death, mediates adverse remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 103, 206-216 (2014).
  40. Wang, Q., Liu, Z., Ren, J., Morgan, S., Assa, C., Liu, B. Receptor-interacting protein kinase 3 contributes to abdominal aortic aneurysms via smooth muscle cell necrosis and inflammation. Circ Res. 116, 600-611 (2015).
  41. Yang, J., et al. RIPK3/MLKL-mediated neuronal necroptosis modulates the M1/M2 polarization of microglia/macrophages in the ischemic cortex. Cereb Cortex. 28, 2622-2635 (2018).
  42. Mokrá, D. Acute lung injury - from pathophysiology to treatment. Physiol Res. 69, S353-S366 (2020).
  43. Kitur, K., et al. Toxin-induced necroptosis is a major mechanism of Staphylococcus aureus lung damage. PLoS Pathog. 11, e1004820(2015).
  44. Du, X. K., Ge, W. Y., Jing, R., Pan, L. H. Necroptosis in pulmonary macrophages mediates lipopolysaccharide-induced lung inflammatory injury by activating ZBP-1. Int Immunopharmacol. 77, 105944(2019).
  45. Wang, J., Li, X., Wang, Y., Li, Y., Shi, F., Diao, H. Osteopontin aggravates acute lung injury in influenza virus infection by promoting macrophages necroptosis. Cell Death Discov. 8, 97(2022).
  46. Yang, H. H., et al. Mitochondrial citrate accumulation drives alveolar epithelial cell necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Exp Mol Med. 54, 2077-2091 (2022).
  47. Jiang, H. L., et al. L-OPA1 deficiency aggravates necroptosis of alveolar epithelial cells through impairing mitochondrial function during acute lung injury in mice. J Cell Physiol. 237, 3030-3043 (2022).
  48. Sharma, A., Matsuo, S., Yang, W. L., Wang, Z., Wang, P. Receptor-interacting protein kinase 3 deficiency inhibits immune cell infiltration and attenuates organ injury in sepsis. Crit Care. 18, R142(2014).
  49. Lu, Z., et al. Necroptosis signaling promotes inflammation, airway remodeling, and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 204, 667-681 (2021).
  50. Shojaie, L., Iorga, A., Dara, L. Cell death in liver diseases: A review. Int J Mol Sci. 21, 9682(2020).
  51. Dara, L., Liu, Z. X., Kaplowitz, N. Questions and controversies: the role of necroptosis in liver disease. Cell Death Discov. 2, 16089(2016).
  52. Afonso, M. B., et al. Necroptosis is a key pathogenic event in human and experimental murine models of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Sci. 129, 721-739 (2015).
  53. Roychowdhury, S., et al. Receptor interacting protein 3 protects mice from high-fat diet-induced liver injury. Hepatology. 64, 1518-1533 (2016).
  54. Roychowdhury, S., McMullen, M. R., Pisano, S. G., Liu, X., Nagy, L. E. Absence of receptor interacting protein kinase 3 prevents ethanol-induced liver injury. Hepatology. 57, 1773-1783 (2013).
  55. Takemoto, K., et al. Necrostatin-1 protects against reactive oxygen species (ROS)-induced hepatotoxicity in acetaminophen-induced acute liver failure. FEBS Open Bio. 4, 777-787 (2014).
  56. Jaeschke, H., Ramachandran, A. Acetaminophen hepatotoxicity: Paradigm for understanding mechanisms of drug-induced liver injury. Annu Rev Pathol. 19, 453-478 (2024).
  57. He, Y., Wang, Y., Chen, W. Identification of cell death-regulating genes as the potential biomarkers for inflammatory bowel disease. Asian J Surg. 47, 4404-4406 (2024).
  58. Negroni, A., et al. RIP3 AND pMLKL promote necroptosis-induced inflammation and alter membrane permeability in intestinal epithelial cells. Dig Liver Dis. 49, 1201-1210 (2017).
  59. Günther, C., et al. Caspase-8 regulates TNF-α-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis. Nature. 477, 335-339 (2011).
  60. Lu, H., et al. RIPK1 inhibitor ameliorates colitis by directly maintaining intestinal barrier homeostasis and regulating following IECs-immuno crosstalk. Biochem Pharmacol. 172, 113751(2020).
  61. Lee, S. H., et al. Inhibition of RIPK3 pathway attenuates intestinal inflammation and cell death of inflammatory bowel disease and suppresses necroptosis in peripheral mononuclear cells of ulcerative colitis patients. Immune Netw. 20, e16(2020).
  62. Li, L., et al. Preventing necroptosis by scavenging ROS production alleviates heat stress-induced intestinal injury. Int J Hyperthermia. 37, 517-530 (2020).
  63. Ostermann, M., Lumlertgul, N., Jeong, R., See, E., Joannidis, M., James, M. Acute kidney injury. Lancet. 405, 241-256 (2025).
  64. Chen, H., et al. RIPK3-MLKL-mediated necroinflammation contributes to AKI progression to CKD. Cell Death Dis. 9, 878(2018).
  65. Xu, Y., et al. A role for tubular necroptosis in cisplatin-induced AKI. J Am Soc Nephrol. 26, 2647-2658 (2015).
  66. Martin-Sanchez, D., et al. TWEAK and RIPK1 mediate a second wave of cell death during AKI. Proc Natl Acad Sci U S A. 115, 4182-4187 (2018).
  67. Li, J., et al. NOX4 is a potential therapeutic target in septic acute kidney injury by inhibiting mitochondrial dysfunction and inflammation. Theranostics. 13, 2863-2878 (2023).
  68. Zhu, Y., et al. Necroptosis mediated by receptor interaction protein kinase 1 and 3 aggravates chronic kidney injury of subtotal nephrectomised rats. Biochem Biophys Res Commun. 461, 575-581 (2015).
  69. Su, Z., Yang, Z., Xie, L., DeWitt, J. P., Chen, Y. Cancer therapy in the necroptosis era. Cell Death Differ. 23, 748-756 (2016).
  70. Dong, Y., et al. Depletion of MLKL inhibits invasion of radioresistant nasopharyngeal carcinoma cells by suppressing epithelial-mesenchymal transition. Ann Transl Med. 7, 741(2019).
  71. Hou, J., et al. Discovery of potent necroptosis inhibitors targeting RIPK1 kinase activity for the treatment of inflammatory disorder and cancer metastasis. Cell Death Dis. 10, 493(2019).
  72. Xie, Y., et al. Inhibition of aurora kinase A induces necroptosis in pancreatic carcinoma. Gastroenterology. 153, 1429-1443 (2017).
  73. Park, S., et al. The receptor interacting protein 1 inhibits p53 induction through NF-κB activation and confers a worse prognosis in glioblastoma. Cancer Res. 69, 2809-2816 (2009).
  74. Wang, Q., et al. RIP1 potentiates BPDE-induced transformation in human bronchial epithelial cells through catalase-mediated suppression of excessive reactive oxygen species. Carcinogenesis. 34, 2119-2128 (2013).
  75. Stoll, G., et al. Pro-necrotic molecules impact local immunosurveillance in human breast cancer. Oncoimmunology. 6, e1299302(2017).
  76. Feng, X., et al. Receptor-interacting protein kinase 3 is a predictor of survival and plays a tumor suppressive role in colorectal cancer. Neoplasma. 62, 592-601 (2015).
  77. Ouyang, Y., et al. Protective effects of necrostatin-1 in acute pancreatitis: Partial involvement of receptor interacting protein kinase 1. Cells. 10, 1035(2021).
  78. Boonchan, M., et al. Necroptosis protects against exacerbation of acute pancreatitis. Cell Death Dis. 12, 601(2021).
  79. Duan, X., et al. Inhibition of keratinocyte necroptosis mediated by RIPK1/RIPK3/MLKL provides a protective effect against psoriatic inflammation. Cell Death Dis. 11, 134(2020).
  80. Wen, Y., Wang, Y., Zhao, C., Zhao, B., Wang, J. The Pharmacological efficacy of baicalin in inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 24, 9317(2023).
  81. Huang, Y. T., et al. Baicalin inhibits necroptosis by decreasing oligomerization of phosphorylated MLKL and mitigates caerulein-induced acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 108, 108885(2022).
  82. Zhao, X., et al. Baicalin ameliorates deficient decidualization in URSA by regulating mitochondrial fission induced necroptosis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1871, 119675(2024).
  83. Bai, J., et al. Promoting effect of baicalin on nitric oxide production in CMECs via activating the PI3K-AKT-eNOS pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Phytomedicine. 63, 153035(2019).
  84. Shen, X., et al. A natural chalcone cardamonin inhibits necroptosis and ameliorates dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis by targeting RIPK1/3 kinases. Eur J Pharmacol. 954, 175840(2023).
  85. Hu, X., et al. Cardamonin alleviates intestinal inflammation in LPS-induced weaned piglets through the AhR/Nrf2/NLRP3 signaling pathway. Int Immunopharmacol. 162, 115144(2025).
  86. Zhang, J., Lei, H., Hu, X., Dong, W. Hesperetin ameliorates DSS-induced colitis by maintaining the epithelial barrier via blocking RIPK3/MLKL necroptosis signaling. Eur J Pharmacol. 873, 172992(2020).
  87. Xu, X., et al. Luteolin ameliorates necroptosis in Glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head via RIPK1/RIPK3/MLKL pathway based on network pharmacology analysis. Biochem Biophys Res Commun. 661, 108-118 (2023).
  88. Fan, X., et al. Luteolin-7-O-β-d-glucuronide ameliorates cerebral ischemic injury: Involvement of RIP3/MLKL signaling pathway. Molecules. 29, 1665(2024).
  89. Liao, Y., et al. Oroxyloside ameliorates acetaminophen-induced hepatotoxicity by inhibiting JNK related apoptosis and necroptosis. J Ethnopharmacol. 258, 112917(2020).
  90. Yan, Z., et al. Recent advances on the chemical composition, pharmacological properties, and product development of Morus alba. Phytochem Anal. 36, 1301-1332 (2025).
  91. Meng, X. M., et al. Wogonin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by targeting RIPK1-mediated necroptosis. Lab Invest. 98, 79-94 (2018).
  92. Chang, X., et al. Quercetin inhibits necroptosis in cardiomyocytes after ischemia-reperfusion via DNA-PKcs-SIRT5-orchestrated mitochondrial quality control. Phytother Res. 38, 2496-2517 (2024).
  93. Fan, H., et al. Quercetin prevents necroptosis of oligodendrocytes by inhibiting macrophages/microglia polarization to M1 phenotype after spinal cord injury in rats. J Neuroinflammation. 16, 206(2019).
  94. Passi, A., et al. A comprehensive overview of quercetin: Chemistry, analytical approaches, formulations, and therapeutic approaches. Phytochem Anal. 36, 1857-1874 (2025).
  95. Wang, X., et al. Paeoniflorin directly binds to TNFR1 to regulate podocyte necroptosis in diabetic kidney disease. Front Pharmacol. 13, 966645(2022).
  96. Zhu, W., et al. Paeoniflorin alleviates necroptosis in acute kidney injury induced by cisplatin and lansoprazole through targeting TNFAIP3. Int Immunopharmacol. 164, 115340(2025).
  97. Wang, J., et al. The protective effect of aucubin from Eucommia ulmoides against status epilepticus by inducing autophagy and inhibiting necroptosis. Am J Chin Med. 45, 557-573 (2017).
  98. Seo, M. J., Hong, J. M., Kim, S. J., Lee, S. M. Genipin protects D-galactosamine and lipopolysaccharide-induced hepatic injury through suppression of the necroptosis-mediated inflammasome signaling. Eur J Pharmacol. 812, 128-137 (2017).
  99. Qiu, Y., et al. NUMB endocytic adaptor protein (NUMB) mediates the anti-hepatic fibrosis effect of artesunate (ART) by inducing senescence in hepatic stellate cells (HSCs). Chin J Nat Med. 23, 322-333 (2025).
  100. Lei, X. Y., et al. Artesunate relieves acute kidney injury through inhibiting macrophagic Mincle-mediated necroptosis and inflammation to tubular epithelial cell. J Cell Mol Med. 25, 8775-8788 (2021).
  101. Zhuo, Y., et al. Tanshinone I exerts cardiovascular protective effects in vivo and in vitro through inhibiting necroptosis via Akt/Nrf2 signaling pathway. Chin Med. 16, 48(2021).
  102. Li, D., et al. Natural product kongensin A is a non-canonical HSP90 inhibitor that blocks RIP3-dependent necroptosis. Cell Chem Biol. 23, 257-266 (2016).
  103. Jia, Z., et al. The natural compound celastrol inhibits necroptosis and alleviates ulcerative colitis in mice. Int Immunopharmacol. 29, 552-559 (2015).
  104. Liang, Q. Q., et al. Celastrol inhibits necroptosis by attenuating the RIPK1/RIPK3/MLKL pathway and confers protection against acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 117, 109974(2023).
  105. Zhang, T., et al. Characterization of celastrol to inhibit hsp90 and cdc37 interaction. J Biol Chem. 284, 35381-33539 (2009).
  106. Liu, S., et al. Pristimerin ameliorates colitis induced intestinal mucosal injury by inhibiting intestinal epithelial necroptosis. Mol Med Rep. 31, 153(2025).
  107. Shi, Y., et al. Ursolic acid improves necroptosis via STAT3 signaling in intestinal ischemia/reperfusion injury. Int Immunopharmacol. 138, 112463(2024).
  108. Cui, Y. R., et al. Beneficial effects of aloperine on inflammation and oxidative stress by suppressing necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury mouse model. Phytomedicine. 100, 154074(2022).
  109. He, R. B., et al. Aurantiamide mitigates acute kidney injury by suppressing renal necroptosis and inflammation via GRPR-dependent mechanism. Int Immunopharmacol. 139, 112745(2024).
  110. Wu, X., Guo, Y., Min, X., Pei, L., Chen, X. Neferine, a bisbenzylisoquinoline alkaloid, ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis. Am J Chin Med. 46, 1263-1279 (2018).
  111. He, X., et al. Identification of piperlongumine as potent inhibitor of necroptosis. Drug Des Devel Ther. 17, 1387-1394 (2023).
  112. Zhu, P., et al. Overview of piperlongumine analogues and their therapeutic potential. Eur J Med Chem. 220, 113471(2021).
  113. Kotha, R. R., Luthria, D. L. Curcumin: Biological, pharmaceutical, nutraceutical, and analytical aspects. Molecules. 24, 2930(2019).
  114. Zhong, Y., et al. Curcumin alleviates experimental colitis in mice by suppressing necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 14, 1170637(2023).
  115. Li, P., et al. The role of gallic acid in liver disease: a review of its phytochemistry, pharmacology, and safety. Front Pharmacol. 16, 1595508(2025).
  116. Zhou, Y., et al. Gallic acid protects against ethanol-induced hepatocyte necroptosis via an NRF2-dependent mechanism. Toxicol In Vitro. 57, 226-232 (2019).
  117. Liu, Y. L., et al. Gallic Acid Attenuated LPS-induced neuroinflammation: Protein aggregation and necroptosis. Mol Neurobiol. 57, 96-104 (2020).
  118. Zhang, L. X., et al. Resveratrol (RV): A pharmacological review and call for further research. Biomed Pharmacother. 143, 112164(2021).
  119. Meng, Q., et al. A quinolinyl analog of resveratrol improves neuronal damage after ischemic stroke by promoting Parkin-mediated mitophagy. Chin J Nat Med. 23, 214-224 (2025).
  120. Hu, Y., et al. Resveratrol inhibits necroptosis by mediating the TNF-α/RIP1/RIP3/MLKL pathway in myocardial hypoxia/reoxygenation injury. Acta Biochim Biophys Sin. 53, 430-437 (2021).
  121. Jin, X., et al. Sirt1 deficiency promotes age-related AF through enhancing atrial necroptosis by activation of RIPK1 acetylation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 17, e012452(2024).
  122. Shao, Y., et al. Pterostilbene attenuates RIPK3-dependent hepatocyte necroptosis in alcoholic liver disease via SIRT2-mediated NFATc4 deacetylation. Toxicology. 461, 152923(2021).
  123. Takemoto, M., Takemoto, H. Synthesis of theaflavins and their functions. Molecules. 23, 918(2018).
  124. Zhou, Z. Y., et al. Theaflavin suppresses necroptosis by attenuating RIPK1-RIPK3-MLKL signaling and mitigates cisplatin-induced kidney injury in mice. Int Immunopharmacol. 157, 114761(2025).
  125. Lee, S., et al. Anti-inflammatory function of arctiin by inhibiting COX-2 expression via NF-κB pathways. J Inflamm. 8, 16(2011).
  126. Chen, H., et al. Arctiin protects rat heart against ischemia/reperfusion injury via a mechanism involving reduction of necroptosis. Eur J Pharmacol. 875, 173053(2020).
  127. Duan, H., et al. Eleutheroside B ameliorates cardiomyocytes necroptosis in high-altitude-induced myocardial injury via Nrf2/HO-1 signaling pathway. Antioxidants. 14, 190(2025).
  128. Wang, Y., Liu, S., Lu, K., Xu, E., Wang, Z. Gambogic acid targets HSP90 to alleviate DSS-induced colitis via inhibiting the necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 16, 1586705(2025).
  129. Peng, C., et al. Indole-3-carbinol ameliorates necroptosis and inflammation of intestinal epithelial cells in mice with ulcerative colitis by activating aryl hydrocarbon receptor. Exp Cell Res. 404, 112638(2021).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Przeglądaj więcej artykułów

Hamowanie nekroptozyszlak RIPK1sygnalizacja MLKLmechanizmy śmierci komórkowejchoroby zapalnestres oksydacyjnydysfunkcja mitochondriówzaburzenia neurodegeneracyjne
Skontaktuj się z nami
Poleć bibliotece

Prywatność

Warunki korzystania z usługi

Zasady

Prawa autorskie © 2026 MyJoVE Corporation. Wszelkie prawa zastrzeżone.