Artykuł przeglądowy
Niniejsza przegląd zasięgu bada ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących nowe doustne antykoagulanty na oddziale intensywnej terapii (OIT), ze szczególnym uwzględnieniem czynników ryzyka unikalnych dla opieki intensywnej i planów zarządzania, a także potrzeby modeli oceny ryzyka specyficznych dla opieki intensywnej.
Nowe doustne antykoagulanty (NOAC) są szeroko stosowane w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych; niemniej jednak, krytycznie chorzy pacjenci byli w większości wykluczeni z przełomowych, randomizowanych badań klinicznych. Celem niniejszej przeglądowej analizy zakresu jest systematyczne przedstawienie i synteza dostępnych dowodów dotyczących ryzyka krwawień związanego z stosowaniem NOAC u pacjentów krytycznie chorych. Ponadto skupialiśmy się również na czynnikach ryzyka specyficznych dla ICU, mechanizmach patofizjologicznych i strategiach zarządzania. Stan krytyczny charakteryzuje się dynamiczną patofizjologią, dysfunkcją narządów i ogólnoustrojowym stanem zapalnym, które mogą zmieniać ekspozycję na antykoagulanty i ryzyko krwawień. Do przeprowadzenia analizy zastosowano podejście przeglądowe, aby zsyntetyzować wyniki przeglądów, badań obserwacyjnych, badań klinicznych i dokumentów wytycznych dotyczących krwawień związanych z NOAC. Skupiono się na populacjach związanych z jednostkami intensywnej terapii, takich jak pacjenci z dysfunkcją narządów, sepsy, nowotworami i inwazyjnymi operacjami. Podsumowanie dowodów nie zostało przeprowadzone ilościowo. Krwawienie jest zawsze podatne na dysfunkcję nerek i wątroby, starość, nowotwory, wielolekowość i towarzyszące leczenie przeciwpłytkowe. Najważniejszymi klinicznie objawami krwawień są krwotoki żołądkowo-jelitowe i wewnątrzczaszkowe. Ryzyko krwawień u pacjentów krytycznie chorych przyjmujących NOAC jest bardzo niejednorodne i dynamiczne, a wiele czynników związanych z pacjentem i chorobą wpływa na wynik, ale obecne dowody nie są ani wystarczające, ani dostosowane do uchwycenia niejednorodności w różnych kontekstach klinicznych. Prospektywne badania nad krwawieniem specyficznym dla ICU pozwoliłyby lepiej zdefiniować ryzyko krwawień i informować o stosowaniu antykoagulacji oraz klasyfikacji ryzyka wśród tej grupy.
Najczęściej stosowane nowe doustne antykoagulanty (NOAC) to bezpośrednie inhibitory trombiny (dabigatran) i inhibitory czynnika Xa (apiksaban, rywaroksaban i edoksaban). Duże randomizowane kontrolowane badania kliniczne u pacjentów z migotaniem przedsionków i żylnym przerzutem zakrzepowym wykazały również, że te leki zapewniają nie gorszą skuteczność w porównaniu z warfaryną, przy podobnych lub niższych wskaźnikach poważnego krwotoczy oraz zmniejszonym wskaźniku krwotoków wewnątrkształtnych1,2,3. Te ustalenia są dodatkowo potwierdzone przez metaanalizę dotyczącą wszystkich klas NOAC4.
Mimo tych korzyści, zastosowanie danych dotyczących bezpieczeństwa z badań do pacjentów w stanie krytycznym jest wątpliwe. Ostra niewydolność nerek, zaburzenia czynności wątroby i ogólnoustrojowa reakcja zapalna często występują u pacjentów hospitalizowanych na oddziale intensywnej terapii (OIOM). Te stany mogą zmieniać objętość dystrybucji i wiązanie leku z białkami osocza. Dlatego mają one znaczący wpływ na farmakodynamikę (działanie leku) i farmakokinetykę (ekspozycję na lek) antykoagulantów5,6. Ponadto, pacjenci w stanie krytycznym są często narażeni na polifarmację, jednoczesną terapię przeciwpłytkową i zabiegi inwazyjne, które wszystkie zwiększają ryzyko krwotoczy7. Poza tym, wchłanianie leków doustnych może być osłabione w ciężkich stanach z powodu niedokrwienia przewodu pokarmowego, zmienionej motylności i podawania wazopresatora, co wprowadza dalszą zmienność do ekspozycji na NOAC8.
Godne zauważenia jest, że większość pacjentów w stanie krytycznym została wykluczona z kluczowych badań NOAC, więc dostępne szacunki ryzyka krwotoczy nie mogą być uogólnione na OIM4. Dlatego, lecząc ostre choroby za pomocą NOAC, lekarze mają tendencję do ekstrapolacji informacji z grup pacjentów ambulatoryjnych. Gromadzące się dowody z badań obserwacyjnych i farmakologicznych wskazują, że połączone efekty stanu zapalnego i zaburzeń czynności narządów w ciężkich stanach mogą niezależnie zmieniać ryzyko krwotoczy i ekspozycji na antykoagulanty, ale nie w połączeniu z tradycyjnymi czynnikami ryzyka na poziomie pacjenta9. Stosowanie standardowych narzędzi przewidywania ryzyka krwotoczy, opracowane w populacjach ambulatoryjnych, ma ograniczoną wydajność u pacjentów w stanie krytycznym i nie obejmuje dynamicznych zmiennych specyficznych dla OIM10.
Celem tego przeglądu zakresu jest przedstawienie aktualnych dowodów dotyczących ryzyka krwotoczy związanego z używaniem NOAC u pacjentów w stanie krytycznym, ze skupieniem się na czynnikach ryzyka specyficznych dla OIM i farmakologicznych determinantach.
To review scoping was conducted using established methodological frameworks for evidence mapping11,12, with detailed methodological procedures provided in the supplementary materials to ensure transparency and reproducibility. The protocol for this scoping review was not registered prospectively. However, this scoping review followed Arksey and O’Malley’s framework, with methodological refinements informed by Levac et al. and the Joanna Briggs Institute guidance.
This approach was selected to allow for a broad identification of knowledge gaps and variation in the available evidence, especially given that critically ill populations are often excluded from randomized trials13,14.
The rationale for this methodology was to integrate evidence from heterogeneous ICU populations and designs on bleeding risk determinants without conducting quantitative synthesis or comparative effectiveness analysis. Reporting was guided by the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis extension for Scoping Reviews14. A Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis flow diagram outlining the study selection process is presented in the supplementary materials.
Eligibility criteria
Eligibility included reviews, randomized controlled trials and non-randomized controlled trials, observational studies, guidelines or consensus documents describing NOACs-related bleeding endpoints. Studies were required to include adult critically ill patients, intensive care unit populations, or clinical conditions directly related to a critical illness (eg, sepsis, acute organ dysfunction) or invasive procedures. Studies targeting stable outpatient populations were excluded. Table 1 summarizes the eligibility criteria.
| Domain | Inclusion Criteria | Exclusion Criteria | Reference |
| Population | Adult patients receiving NOACs in critical illness, ICU settings | Pediatric populations, pregnant patients, and stable outpatient populations | 11, 13 |
| Intervention/Exposure | Use of NOACs (apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban), including continuation, interruption, or management during critical illness | Studies focusing on vitamin K antagonists or parenteral anticoagulants without NOAC data | 12 |
| Outcomes of Interest | Bleeding events, bleeding risk factors, reversal strategies, and resumption of anticoagulants | Studies not reporting bleeding-related outcomes | 13 |
| Study design | Randomized controlled trials, observational studies, reviews, and guidelines | Case reports, editorials, conference abstracts, and commentaries | 11, 12 |
| Clinical Context | ICU populations and conditions relevant to critical illness (sepsis, invasive procedures, organ dysfunction) | Studies without relevance to critical illness or ICU practice | 13 |
| Language and publication type | English and peer-reviewed publications | Non-English publications and non-peer-reviewed sources | 12 |
Table 1: Eligibility criteria for study selection Summary of inclusion and exclusion criteria applied to studies based on population, intervention or exposure (NOAC use), outcomes of interest, study design, clinical context, and publication characteristics..
Search strategy and information sources
Structured search queries (increasing in complexity) were used to search major biomedical databases (PubMed, Embase, and Web of Science), covering the period from January 2009 to March 2025. An updated search was conducted through March 2025 to find more recent studies. The search strategy was a combination of controlled vocabulary (MeSH/Emtree) and free-text terms for NOACs, bleeding or haemorrhagic complications, and critical illness or intensive care, combined using Boolean operators. Additional articles were screened in the reference lists of relevant articles. Duplicates were removed by using reference management software before screening. Full strategy (including Boolean operators, database-specific filters, and date limits) is available in the Supplementary Materials. The search was limited to studies published in English and involving human subjects. Given the scoping nature of the review, no limits were placed on study design. Furthermore, this review did not comprehensively include gray literature sources such as conference abstracts, theses, and non-peer-reviewed reports. The inclusion of guidance documents and consensus statements, where relevant, ensured an all-encompassing approach regarding clinical recommendations.
Selection of study and charting of data.
Two reviewers independently performed study selection at both title/abstract screening and full-text review stages. Reviewer discrepancies were resolved through discussion and, if necessary, consultation with a third reviewer. Two reviewers independently extracted data using a standardized data charting form and cross-verified to ensure consistency. Furthermore, study screening and selection were facilitated by reference management software for organizing records and duplicate removal.
Results were synthesized narratively applying scoping review methodology due to considerable heterogeneity in study design, patient populations, and reported outcomes.
Database searching and reference screening
Database searching and reference screening identified 1,050 records. After duplicates were removed (n = 607), based on title and abstract, 443 studies were screened, of which 139 were excluded. We screened 304 full-text articles for eligibility, excluding 254 due to low relevance to ICU settings or bleeding outcomes. This scoping review ultimately included 50 studies (Supplementary Figure 1S).
The studies included were primarily observational, with randomized trials and secondary literature (narrative reviews and clinical guidelines). Much of the evidence came from noncritically ill populations or retrospective analysis, and there is little prospective data specific to the ICU. The included studies differed in study design, patient populations, and definitions for bleeding outcomes.
The evidence included was mainly in the form of secondary literature (e.g., narrative reviews and clinical guidelines) with a smaller number of primary studies directly addressing NOACs-associated bleeding events in critically ill patients. This means that existing evidence is scarce and largely based on extrapolated data or expert opinion.
Clinical situations of NOACs use in the ICU
NOACs therapy can be given to patients in the ICU as continuation of chronic therapy or for acute thromboembolic events in the setting of hospitalization. Common ICU scenarios include atrial fibrillation, venous thromboembolism, cancer-associated thrombosis and perioperative anticoagulation management15,16. Often, NOAC therapy is continued in the setting of acute physiological compromise due to the absence of ICU-specific guidelines and unease with regard to thromboembolic reoccurrence17.
Critical illness often requires invasive procedures, temporary discontinuation of anticoagulation, or bridging strategies, all making NOAC management challenging7. Furthermore, alterations in gastrointestinal absorption, enteral feeding intolerance, as well as drug–drug interactions with antimicrobials, antifungals, and antiarrhythmic agents corrode the safe use of NOACs in ICU5,18. These factors lead to significant interpatient variability in anticoagulant exposure, which in turn imposes considerable uncertainty in dosing and bleeding risk among critically ill patients19. Such variability underscores the lack of standardized ICU-specific anticoagulation treatment strategies, implying that all critically ill patients should undergo an individualized risk assessment. In most available studies, these clinical scenarios exhibit heterogeneity in terms of thromboembolic risk and
Ryzyko krwotoków związane z stosowaniem NOAC u pacjentów krytycznie chorych jest bardzo zróżnicowane i wynika ze złożonych interakcji między cechami pacjenta, ciężkością choroby i dynamicznymi zmianami patofizjologicznymi. Niniejsza recenzja podkreśla, że obecne dowody są ograniczone i niewystarczające, aby w pełni uwzględnić zmienność ryzyka krwotoków w różnych ustawieniach IOI, szczególnie jeśli chodzi o działanie specyficzne dla leków i czynniki kliniczne zmieniające się w czasie.
Najbardziej klinicznie istotnymi i zagrażającymi życiu objawami krwotoków w tej populacji są krwotoki żołądkowo-jelitowe i śródczaszkowe. Te ustalenia mają ważne implikacje dla podejmowania decyzji klinicznych w ustawieniach IOI, podkreślając potrzebę indywidualnej oceny ryzyka, uważnego monitorowania i kontekstowo ukierunkowanych strategii antykoagulacyjnych.
Z klinicznego i badawczego punktu widzenia, brak zweryfikowanych modeli ryzyka krwotoków specyficznych dla IOI i standaryzowanych protokołów zarządzania, stanowi poważną lukę w obecnej praktyce. Przyszłe wysiłki powinny koncentrować się na prospektywnych badaniach opartych na IOI, rozwoju dynamicznych narzędzi do stratyfikacji ryzyka oraz badaniach farmakokinetycznych, aby lepiej informować o stosowaniu antykoagulantów u pacjentów krytycznie chorych.
Postęp udowadniania w tej dziedzinie będzie niezbędny dla poprawy bezpieczeństwa pacjentów, optymalizacji strategii antykoagulacyjnych i wsparcia rozwoju wytycznych opartych na dowodach, dostosowanych do pacjentów krytycznie chorych.
Dodatkowa Figura S1: Ta dodatkowa figura przedstawia schemat przepływu wybranych badań do przeglądu scopingowego. Schemat przedstawia selekcję lub identyfikację badań, ich przesiewanie i ocenę oraz kryteria inkluzji. Za pomocą bazy wyszukiwawczych (np. Scopus, PubMed, Web of Science i Embase) zidentyfikowano około 1047 badań lub zapisów. Jednak podczas przesiewania referencji zidentyfikowano 3 dodatkowe badania, co daje łącznie 1050 zapisów. Po przesiewaniu, na podstawie tytułu i abstraktu wybrano tylko 443, z których 139 wykluczono z powodu braku abstraktu. Po ocenie kwalifikacji, z 304 artykułów, 254 usunięto lub wykluczono ze względu na niską istotność wyników krwotoków i kontekstu IOI. Ostatecznie, 50 badań zostało włączonych do tego przeglądu scopingowegoKliknij tutaj, aby pobrać ten plik.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują, że nie mają żadnych konfliktów interesów związanych z tym artykułem.
Finansowanie
Autorzy nie otrzymali żadnego finansowania na potrzeby tej pracy. Przegląd został przeprowadzony bez wsparcia finansowego ze strony jakiejkolwiek agencji publicznej, komercyjnej lub non-profit.
Dostępność danych
Niniejszy artykuł jest przeglądem zakresu, a nie zostały wygenerowane ani przeanalizowane żadne nowe dane.
Nie dotyczy