Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł przeglądowy
Niniejsza recenzja bada miRNA w patogenezie MASH, metabolizmie lipidów, stanie zapalnym i zwłóknieniu oraz ich obiecujące zastosowanie jako biomarkerów i środków terapeutycznych. Wyniki przedkliniczne są mocne, ale dostarczanie, ukierunkowanie i standaryzacja pozostają kluczowymi przeszkodami. Diagnostyka i terapia oparta na miRNA są precyzyjnymi narzędziami w leczeniu MASH.
Metaboliczna stłuszczeniowa zapalność wątroby (MASH) stanowi rosnące globalne wyzwanie dla zdrowia publicznego. Jego złożona patogeneza obejmuje wiele ścieżek patologicznych, w tym metabolizm lipidów, stan zapalny i fibrozę, jednakże skuteczne i specyficzne podejścia diagnostyczne i terapeutyczne pozostają nieuchwytne. MikroRNA (miRNA), jako kluczowe regulatory posttranskrypcyjne, odgrywają ważną rolę w rozwoju i postępowaniu MASH. Ta narracyjna recenzja bada mechanizmy molekularne, poprzez które miRNA regulują gromadzenie lipidów, aktywację zapalną, uszkodzenie hepatocytów i fibrozę w MASH, jednocześnie analizując ich potencjał jako nieinwazyjnych biomarkerów dla diagnozy i oceny rokowania. Ponadto, artykuł skupia się na analizowaniu postępu badań przedklinicznych oraz wyzwań translacyjnych ukierunkowanych strategii terapeutycznych opartych na naśladowcach miRNA i antagonistach, w tym kwestii dostarczania, efektów off-target, reprodukowalności i bezpieczeństwa długoterminowego. Mimo zachęcających dowodów przedklinicznych, główne przeszkody pozostają w translacji klinicznej, w tym brak standaryzowanych protokołów, wydajnych wątrobowo-specyficznych systemów dostarczania i kompleksowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Rozwiązanie tych ograniczeń może umożliwić diagnostyki i terapii opartym na miRNA stać się precyzyjnymi narzędziami w zarządzaniu MASH, jednakże wymagana jest dalsza walidacja poprzez duże skalowe prospektywne badania.
Globalne rozpowszechnienie choroby wątroby związanej z metabolizmem (MAFLD) i jej zapalnej podpostaci, stłuszczeniowego zapalenia wątroby związanego z metabolizmem (MASH), szybko wzrasta, stanowiąc istotny problem zdrowia publicznego1. Jako zaawansowana forma MAFLD, MASH jest głównym prekursorem marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego (HCC), i stał się jednym z głównych wskazań do przeszczepienia wątroby2,3. Cechy patologiczne MASH są złożone, obejmujące steatozę wątroby, degenerację balonującą, zapalenie płatów i różne stopnie fibrozy. Jego patogeneza wynika ze współdziałania czynników genetycznych, metabolicznych i środowiskowych4. W ostatnich latach regulacja epigenetyczna, szczególnie rola mikroRNA (miRNA), przyciąga uwagę5. MiRNA to klasa niekodujących cząsteczek RNA o długości około 22 nukleotydów. Wiążąc się z 3' regionami nieprzetłumaczonymi łańcucha docelowego RNA przekaźnikowego (mRNA), indukują degradację lub represję translacji, precyzyjnie regulując rozległe sieci ekspresji genów6,7. W MASH specyficzne profile ekspresji miRNA ulegają znacznym zmianom. Zmiany te nie tylko napędzają podstawowe procesy patologiczne, takie jak insulinooporność wątroby, nierównowagę metabolizmu lipidów, aktywację szlaków sygnałowych zapalnych i aktywację komórek gwiaździstych wątroby, ale także odzwierciedlają dynamiczny postęp choroby5,8. Na przykład, dysregulacja kluczowych miRNA, takich jak miR-122, miR-34a i miR-21, została powiązana z akumulacją lipidów w wątrobie, reakcjami zapalnymi i progresją fibrozy9,10. Dlatego wyjaśnienie roli miRNA w MASH nie tylko pomaga zrozumieć esencję choroby, ale także zbiera drogę dla jednocelowych, nieinwazyjnych narzędzi diagnostycznych i nowatorskich terapii11. W porównaniu z tradycyjnymi biomarkerami białkowymi lub terapiami jednocelowymi, analiza miRNA oferuje unikalne zalety: miRNA integrują sygnały regulacyjne z górnego kierunku, mogą jednocześnie celować w wiele szlaków patologicznych i są stabilne w krążeniu, co czyni je atrakcyjnymi zarówno dla wieloprzedziałowej diagnostyka, jak i terapia oparta na sieci. Ten artykuł systematycznie przegląda najnowsze osiągnięcia badawcze w tej dziedzinie z czterech perspektyw: patogeneza, wartość diagnostyczna, cele terapeutyczne i perspektywy translacji klinicznej.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Sieci molekularne regulacji miRNA w centralnych mechanizmach patogenezy MASH
Rola miRNA w metabolizmie lipidów wątroby i insulinooporności
W patogenezie stłuszczeniowego zapalenia wątroby związanego z metabolizmem (MASH) mikroRNA (miRNA) tworzą złożoną sieć molekularną, regulując metabolizm lipidów w wątrobie i insulinooporność. Dysregulacja metabolizmu lipidów w wątrobie jest początkowym i centralnym składnikiem MASH, obejmując zaburzenia w syntezie, utlenianiu i transporcie lipidów12. Insulinooporność dodatkowo zaostrza ten metaboliczny brak równowagi, promując uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej do wątroby, w ten sposób powodując stłuszczenie wątroby13. Badania wskazują, że określone miRNA odgrywają kluczową rolę w tym procesie. Na przykład miR-34a jest nadmiernie eksprymowane w wątrobach pacjentów z MASH. Jego funkcja została powiązana z upośledzonymi szlakami sygnalizacyjnymi hormonów tarczycy. Może zaostrzać miejscową odporność wątroby na hormony tarczycy poprzez atakowanie genów takich jak receptor hormonu tarczycy β (THRβ), wpływając tym samym na metabolizm lipidów10. Ponadto, miR-122, miRNA wzbogacone w wątrobie, wykazuje złożone zmiany ekspresji w kontekście MASH. Jego poziomy koreluje z ciężkością choroby i może wpływać na gromadzenie lipidów w wątrobie poprzez regulację szlaków związanych z metabolizmem lipidów14. Nienormalna ekspresja tych miRNA nie tylko bezpośrednio modyfikuje geny związane z syntezą i utlenianiem lipidów, ale również tworzy powiązaną sieć regulacyjną poprzez wpływ na szlaki sygnałowe insuliny, wspólnie napędzając wystąpienie i progresję MASH15. Zdobycie głębszego zrozumienia mechanizmów regulacyjnych tych miRNA może pomóc w wyjaśnieniu patofizjologicznej podstawy MASH.
Specyficzna regulacja metabolizmu lipidów w wątrobie przez miRNA manifestuje się na wielu poziomach. Z jednej strony, mogą one atakować i regulować kluczowe czynniki transkrypcyjne i enzymy zaangażowane w syntezę lipidów. Na przykład, zwiększona ekspresja miR-33 w wątrobie koreluje z progresją MASLD; jego delecja zmniejsza syntezę lipidów i promuje utlenianie kwasów tłuszczowych w mitochondriach, łagodząc tym samym obciążenie lipidowe wątroby16. Z drugiej strony, miRNA regulują homeostazę cholesterolu, a dysregulacja metabolizmu cholesterolu jest kluczowym czynnikiem w progresji od MASLD do MASH17. Odnośnie insulinooporności, miRNA wpływają na wrażliwość wątroby na insulinę poprzez atakowanie kluczowych cząstek w szlaku sygnałowym insuliny, takich jak substraty receptora insulinowego. Dysfunkcja tkanki tłuszczowej i insulinooporność wywołują przepływ lipidów do wątroby, proces również regulowany przez miRNA4. Ponadto, miRNA mediują stres odpowiedzi na lipotoksyczność. Gdy wolne kwasy tłuszczowe są przeciążone, określone miRNA (np. miR-155) są indukowane i nadmiernie eksprymowane. Te miRNA zakłócają homeostazę cholesterolu i potencjalnie promują uszkodzenie hepatocytów poprzez atakowanie genów takich jak receptor X wątroby alfa (LXRα), łącząc lipotoksyczność z uszkodzeniem komórkowym15. Tym samym, miRNA tworzą złożoną sieć regulacyjną w metabolizmie lipidów w wątrobie i insulinooporności, której dysregulacja reprezentuje centralny komponent w patogenezie MASH.
Ścieżki sygnałowe zapalne i apoptotyczne napędzane przez miRNA
Przejście od prostego stłuszczenia do stanu zapalnego i zwłóknienia jest krytycznym etapem w progresji MASH. Rola miRNA w napędzaniu ścieżek sygnałowych zapalnych i śmierci komórkowej w trakcie tego procesu przyciągnęła uwagę. Lipotoksyczność wywołana akumulacją lipidów w wątrobie może prowadzić do stresu śródplazmatycznego, stresu oksydacyjnego i dysfunkcji mitochondriów, następnie wywołując reakcje zapalne i różne formy programowanej śmierci komórkowej15. Jako kluczowe regulatory post-transkrypcyjne, miRNA głęboko wpływają na środowisko zapalne i hepatocyty w MASH, modulowaniem kluczowych cząstek zapalnych i białek efektorowych śmierci komórkowej. Na przykład, miR-21 wykazuje utrzymaną nadmierną ekspresję w MASH i związanym z nim rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), a jego nadmierna ekspresja promowuje zmiany metaboliczne lipidów i napędza rozwój HCC18. Ekspresja miR-21 jest nadmiernie eksprymowana podczas progresji zwłóknienia i HCC związanego z MASH18. W modelach zwierzęcych, nadmierna ekspresja miR-21 specyficzna dla hepatocytów wystarcza do wywołania nadmiernego wzrostu wątroby i zwiększenia częstości występowania HCC, podczas gdy inhibicja miR-21 osłabia hepatomegalię napędzaną β-kateniną, co wskazuje, że miR-21 może regulować progresję zwłóknienia i karcynogenezę18. Dysregulacja tych miRNA łącznie tworzy sieć, która napędza zapalenie i uszkodzenie wątroby.
MiRNA aktywuje klasyczne ścieżki sygnałowe zapalne poprzez wiele mechanizmów. Mogą one bezpośrednio atakować białka, które negatywnie regulują sygnalizację zapal
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Podsumowując, miRNA odgrywają ważne role w patogenezie MASH poprzez precyzyjne dostosowywanie sieci kluczowych genów zaangażowanych w metabolizm lipidów, zapalenie, śmierć komórek i zwłóknienie. Ich dynamiczne profile ekspresji odzwierciedlają patologię wątroby i oferują molekularne wglądy w heterogeniczność choroby.
Z klinicznego punktu widzenia, krążące miRNA mają obiecujące zastosowanie jako nieinwazyjne biomarkery. Ich korelacja z patologią wątroby wspiera potencjalne zastosowania w nieinw...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Praca ta była wspierana przez granty z Programu Rozwoju Kluczowych Dyscyplin Zdrowia Qingdao, Specjalizacji Kluczowej dla Zintegrowanej Tradycyjnej Medycyny Chińskiej i Zachodniej w Hepatologii (Nr grantu 20240357) oraz Programu Rozwoju Kluczowych Dyscyplin Zdrowia Qingdao, Dyscypliny Szczytowej (Nr grantu 20240306).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.