Albuminowo-skorygowana luka anionowa i śmiertelność u pacjentów na intensywnej terapii septycznej: analiza z wykorzystaniem Medical Information Mart dla intensywnej terapii IV

Podsumowanie

To retrospektywne badanie 8 286 pacjentów z sepsą na oddziałach intensywnej terapii (ICU) z bazy danych Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) wykazało, że wyższa skorygowana albumina luka anionowa (ACAG) była istotnie powiązana ze wzrostem 30-dniowej śmiertelności w szpitalach i na OIOM, wykazując nieliniowy związek z punktem zwrotnym w 23 dniach.

Streszczenie

Wczesna ocena prognostyczna jest kluczowa dla pacjentów z sepsą na oddziałach intensywnej terapii (OIOM). Badanie to badało związek między albuminowo skorygowaną luką anionową (ACAG) a wynikami klinicznymi u pacjentów z sepsą na OIOM-ie. To retrospektywne badanie kohortowe przeanalizowało 8 286 pacjentów z sepsą z bazy danych MIMIC-IV (wersja 2.2). Główne wyniki to śmiertelność hospitalizowana w 30 dniach oraz śmiertelność na OIOM-ie w ciągu 30 dni. Autorzy wykorzystali analizę Kaplana-Meiera, testy rangi logarytmu, wielowymiarową regresję Coxa oraz regresję z ograniczonym sześciennym spline (RCS) do oceny związków między ACAG a wynikiem. Analizy podgrupowe oceniały spójność między różnymi czynnikami. Wyższe poziomy ACAG były istotnie powiązane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności. Jako zmienna ciągła, ACAG niezależnie przewidywał wyższą śmiertelność szpitalną w w pełni skorygowanych modelach (HR 1,01, 95% CI 1,01–1,02, s. < 0,001). Analiza kwartylowa wykazała, że pacjenci w IV kwartale (ACAG > 26,62) mieli o 41% wyższe ryzyko śmiertelności szpitalnej niż w pierwszym kwartale w w pełni skorygowanych modelach (HR 1,41, 95% CI 1,24–1,49, s. < 0,001). W przypadku śmiertelności na OIOM-ie, Q4 wykazał o 54% wyższe ryzyko niż Q1 (HR 1,54, 95% CI 1,41–1,75, s. < 0,001), chociaż ciągłe ACAG nie było istotne w w pełni skorygowanym modelu (p = 0,099), co sugeruje efekt progowy. Analiza RCS zidentyfikowała nieliniowe powiązanie z punktem zwrotnym przy ACAG = 23. Analizy podgrupowe potwierdziły spójne efekty, z istotnymi interakcjami dla wskaźnika masy ciała, ostrego uszkodzenia nerek, ciągłej terapii zastępczej nerki oraz wentylacji mechanicznej. Wyższe poziomy ACAG są istotnie powiązane ze wzrostem 30-dniowej śmiertelności u pacjentów z sepsą na OIOM, wykazując nieliniowy wzór z punktem zwrotnym 23 dni. Monitorowanie ACAG może pomóc w ocenie ryzyka u pacjentów z krytycznie chorymi sepsą, szczególnie gdy wartości przekraczają ten próg. Potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić mechanizmy i zweryfikować użyteczność kliniczną.

Wprowadzenie

Sepsa to zespół heterogeniczny wynikający z niewłaściwej reakcji organizmu na infekcję. Wskaźniki zachorowalności i śmiertelności pozostają wysokie w różnych populacjach i grupach wiekowych, co stanowi znaczące obciążenie dla globalnego systemu opieki zdrowotnej¹. Sepsa i wstrząs septyczny to schorzenia krytyczne charakteryzujące się niewystarczającą perfuzją tkanek i niedotlenieniem niedotlenienia, prowadzącymi do dysfunkcji wielu narządów i zagrażającymi^{życiu 2,3}. Pomimo postępów w diagnostyce i leczeniu sepsy, nadal jest ona główną przyczyną wysokiej śmiertelności pacjentów, ustępującą jedynie ciężkim schorzeniom serca⁴. Stosując minimalne dane kliniczne przy przybyciu pacjenta do diagnozy, pracownicy służby zdrowia mogą szybko i skutecznie ocenić rokowanie, zidentyfikować potencjalnie krytyczne przypadki oraz podać ukierunkowane leczenie, wczesne leczenie. Takie podejście może zmniejszyć śmiertelność wśród pacjentów z sepsą. Kluczowym celem jest identyfikacja biomarkerów przewidujących śmiertelność z sepsy.

W praktyce klinicznej stosuje się wiele parametrów do przewidywania sepsy, w tym białko C-reaktywne (CRP), prokalcytoninę (PCT), interleukinę-6 (IL-6), liczbę białych krwinek (WBC) oraz stosunek neutrofilów do limfocytów (NLR), między innymi⁵. Jednak niektóre z tych wskaźników lub systemów punktacji wykazują pewne ograniczenia, takie jak brak swoistości lub niska czułość⁶. Dodatkowo niektóre parametry są zbyt złożone, by łatwo je zastosować w warunkach klinicznych. W porównaniu z tymi tradycyjnymi biomarkerami, luka anionowa skorygowana albuminą (ACAG) oferuje potencjalną przewagę integracji zarówno statusu kwasowo-zasadowego (poprzez lukę anionową), jak i wartości odżywczej/zapalnych (za pomocą albuminy), przy jednoczesnym łatwym obliczaniu na podstawie rutynowych badań laboratoryjnych. Dlatego nadal istnieje potrzeba stosowania czułych, konkretnych i łatwo dostępnych parametrów, aby przewidzieć nasilenie i rokowanie sepsy. Jest to kluczowe dla klinicystów, aby opracowywać skuteczne plany diagnozy i leczenia, efektywnie alokować zasoby medyczne oraz zmniejszać obciążenia finansowe pacjentów i ich rodzin.

Kwasica metaboliczna jest często obserwowana u pacjentów w stanie krytycznym z różnych przyczyn⁷. Badania wykazały, że rodzaj kwasicy metabolicznej na OIOM-ie koreluje z śmiertelnością pacjentów ^8,9. Klinicznie luka anionowa surowicy (AG) jest zazwyczaj stosowana do oceny typu kwasicy metabolicznej oraz stopnia nierównowagi kwasowo-zasadowej^10,11. Obecne badania wykazały, że AG jest obiecującym predyktorem różnych chorób, w tym niewydolności serca¹², zawału mięśnia sercowego¹³, ostrego uszkodzenia nerek¹⁴ oraz zawału mózgu¹⁵. Z kolei badanie¹⁶ wykazało, że zdolność AG do przewidywania śmiertelności z powodu sepsy jest ograniczona. Jednak inni badacze (¹⁷) sugerowali, że może to wynikać z wpływu ładunku albuminy, powodującego, że AG wykazuje "pseudo-normalne" zachowanie 18,19,20. Luka anionowa skorygowana albuminą (ACAG) może lepiej odzwierciedlać równowagę kwasowo-zasadową u pacjentów z chorobami wątroby²⁰ i nerkami²¹, co może wyznaczać leczenie kliniczne.

Najnowsze badania^14,15 badały ACAG w określonych podgrupach sepsy, takich jak osoby z ostrym uszkodzeniem nerek²² lub marskością²³, oraz u starszych^{dorosłych 24}, jednak kompleksowa ocena ACAG w dużej, nieselekcyjnej populacji pacjentów z sepsą na OIOM—w szczególności identyfikacja nieliniowego związku i klinicznie działalnego progu—nie została przeprowadzona. Dlatego celem tego badania jest zbadanie niezależnego związku między ACAG a 30-dniową śmiertelnością (zarówno w szpitalu, jak i na OIOM) u dużej grupy pacjentów z sepsą na OIT z wykorzystaniem bazy danych MIMIC-IV, zbadanie potencjalnego nieliniowego związku między ACAG a śmiertelnością za pomocą regresji z ograniczonym sześciennym (RCS), ze szczególnym testem obecności punktu zwrotnego; oraz ocenić spójność tego powiązania w klinicznie istotnych podgrupach definiowanych przez demografię, choroby współistniejące oraz terapie wspomagające organy. Hipoteza wskazuje, że podwyższone poziomy luki anionowej skorygowanej albuminą są niezależnie powiązane ze wzrostem 30-dniowej śmiertelności, z nieliniowym zależnością powyżej określonego progu, powyżej którego ryzyko śmiertelności gwałtownie wzrasta.

Protokół

Źródło danych i projekt badania

Przeprowadzono retrospektywne badanie kohortowe na podstawie danych pochodzących z wersji 2.2 bazy danych Medical Information Mart for Intensive Care IV. Ta baza danych obejmuje dwa wewnętrzne systemy: kompleksową szpitalną elektroniczną dokumentację medyczną (EHR) oraz specyficzny dla OIOM-u system informacji klinicznej, obejmujący dane z lat 2008–^{2024 18}. Badanie to przeprowadzono zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi. Baza danych MIMIC-IV uzyskała zgodę Massachusetts Institute of Technology oraz Beth Israel Deaconess Medical Center. Badanie to zostało przeanalizowane i zatwierdzone przez Komitet Etyki Badań Ludzkich Szpitala nr 2 w Ningbo (numer zatwierdzenia: YJ-NBEY-KY-2022-107-01, dzień 7 września 2022). Ze względu na retrospektywny projekt i anonimizowany charakter informacji zdrowotnych pacjenta, ta sama komisja etyczna zrezygnowała z wymogu świadomej zgody na podstawie tej samej zgody (YJ-NBEY-KY-2022-107-01). Dostęp do bazy danych zapewnił jeden z autorów (JQ L), który uzyskał niezbędne uwierzytelnienie i ukończył egzamin Collaborative Institutional Training Initiative (numer uwierzytelniający 60691748).

Ze względu na retrospektywny charakter tego badania, tradycyjne obliczenia wielkości próby ani analizy mocy nie zostały przeprowadzone. Jednak ilość dostępnych rekordów w bazie została uznana za wystarczającą, by spełnić cele badania. Ocena ta opiera się na zbadaniu związku między albumin-korygowaną luką anionową (ACAG) a wynikami śmiertelności w dużej i zróżnicowanej populacji pacjentów. Próbki wygodne pobrane z bazy danych skutecznie reprezentują populację intensywnej terapii, co wspiera analizy statystyczne stosowane w tym badaniu.

Uczestnicy

Badanie objęło wszystkich pacjentów z sepsą z bazy danych MIMIC-IV v2.2. Sepsa została zdefiniowana według kryteriów Sepsy-3.0, implementowanych za pomocą zapytań języka zapytań strukturalnych (SQL) do identyfikacji pacjentów z podejrzeniem infekcji oraz sekwencyjnej oceny niewydolności narządów (SOFA) zmiany wyniku ≥2 w ciągu 24 godzin¹⁹. Wszyscy pacjenci z tej grupy byli przyjmowani na OIT jako pierwszy punkt wejścia do szpitala; pacjenci przyjmowani na oddziały ogólne, a później przenoszeni na oddział intensywnej terapii, byli wykluczani, aby zapewnić jednorodną populację z wczesnym przyjęciem na OIOM. Ekstrakcja danych została przeprowadzona za pomocą SQL za pomocą narzędzia do zarządzania bazami danych²⁰, a wszystkie wykorzystane oprogramowanie, bazy danych i narzędzia analityczne zostały podane w alfabetycznie uporządkowanej tabeli materiałów. Kryteria włączenia określały pacjentów z sepsą powyżej 18 roku życia, którzy po raz pierwszy trafili na OIOM. Kryteria wykluczenia obejmowały: (1) pacjentów poniżej 18 roku życia; (2) pobyty na OIOM-ie krótsze niż 48 godzin; (3) wielokrotne hospitalizacje na OIOM z powodu sepsy; oraz (4) niewystarczające dane, takie jak brakujące zapisy dotyczące albuminy lub luki anionowej (Rysunek 1).

Procedury badawcze i definicje

Ekstrakcja danych z MIMIC-IV była przeprowadzana za pomocą zapytań SQL. Wyodrębnione dane obejmowały demografię pacjentów (wiek, wzrost, wagę, płeć, status ubezpieczeniowy, rasę i stan cywilny), historię medyczną (w tym nadciśnienie, cukrzycę typu 2, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, nowotwory złośliwe, przewlekłe choroby nerek, marskość wątroby, zapalenie wątroby, zapalenie płuc, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc oraz hiperlipidemię) oraz wstępne wyniki badań laboratoryjnych. Wyniki te obejmowały liczbę białych i czerwonych krwinek, sód, potas, wapń, chlorki, glukozę, lukę anionową, pH krwi, czas trombinowy, fibrynogen, czas częściowy tromboplastyny, międzynarodowy stosunek normalizacji, cholesterol całkowity, aminotransferazę asparagianową oraz aminotransferazę alaninową. Dodatkowo, informacje o specjalnych metodach leczenia (takich jak ciągła terapia nerkowa i wentylacja mechaniczna), wynikach klinicznych (SOFA, ostra fizjologia i ocena zdrowia przewlekłego III [APACHE III], uproszczony wynik fizjologii ostrej II [SAPS II], wskaźnik ostrego nasilenia choroby Oxford [Oasis], wskaźnik współistniejących Charlsona [Charlson] oraz wyniki skali śpiączki Glasgow [GCS]) oraz wyniki kliniczne (długość pobytu w szpitalu, zebrano śmiertelność w szpitalach, pobyt na OIOM-ie oraz śmiertelność na OIOM-ie). Podczas czyszczenia danych wykluczono predyktory z brakującymi >30%.

Luka anionowa skorygowana albuminą (ACAG) została obliczona na podstawie pierwszych dostępnych pomiarów szczeliny anionowej w surowicy i albuminy w surowicy uzyskanej w ciągu 24 godzin od przyjęcia na OIOM. Jeśli w ciągu pierwszych 24 godzin dostępnych było wiele pomiarów, używano wartości najbliższych terminowi przyjęcia. Wzór na ACAG to:

Albumina - skorygowana luka anionowa = Luka anionowa + [40 - albumina serumowa (g/dL)] × 0,25²¹ (1)

Wyniki i miary

Główne wyniki tego badania to 30-dniowa śmiertelność hospitalizowana oraz 30-dniowa śmiertelność na OIOM-ie. Data indeksu analizy przeżycia to czas przyjęcia na OIOM. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni od tej daty indeksowej, niezależnie od statusu wypisu ze szpitala. Zdarzenia śmiertelne po wypisie były rejestrowane za pomocą rejestrów indeksu zgonów zabezpieczeń społecznych (SSDI) zintegrowanych z bazą danych MIMIC-IV, co zapewniało dokładne określenie zgonów poza szpitalem.

Analiza statystyczna

Zmienne ciągłe wyrażano jako średnią (odchylenie standardowe) lub medianę (zakres interkwartylowy), natomiast zmienne kategoryczne jako częstość i procent. Dla danych zgodnych z rozkładem normalnym stosowano testy t lub analizę wariancji (ANOVA). Dane niezgodne z rozkładem normalnym zostały przeanalizowane za pomocą testu Manna-Whitneya lub testu Kruskal-Wallis. Analiza przeżycia Kaplana-Meiera została wykorzystana do oceny częstości występowania zdarzeń końcowych na różnych poziomach ACAG, przy czym różnice oceniano za pomocą testu log-rank (Rysunek 2).

Model ryzyk proporcjonalnych Coxa został użyty do obliczenia wskaźników zagrożeń (HR) oraz 95% przedziałów ufności (CI) dla związku między ACAG a śmiertelnością. ACAG analizowano zarówno jako zmienną ciągłą, jak i według kwartyli. Dostosowania modelu zostały dokonane w następujący sposób: model 1 obejmował analizę jednowymiarową; Model 2 skorygowany o wiek, płeć, wzrost, wagę i rasę; oraz model 3 dodatkowo skorygowany o status ubezpieczeniowy, stan cywilny, liczbę białych krwinek i czerwonych krwinek, RDW, albuminę, chlorki, ALT, AST, SAF, wynik APACHE III, wynik SAPS II, wynik Oasis, wynik Charlsona oraz szereg chorób współistniejących, w tym nadciśnienie, cukrzycę typu 2, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, nowotwory złośliwe, przewlekłe choroby nerek, ostrą niewydolność nerek, marskość wątroby, zapalenie wątroby, zapalenie płuc, udar, hiperlipidemia, ostre uszkodzenie nerek oraz przewlekła obturacyjna choroba płuc. Kolilinearność wśród kowarianów w modelu 3 oceniono za pomocą współczynnika wariancji inflacji (VIF), przy czym VIF > 5 wskazywał na istotną kolinearyczność. Nie wykryto istotnej kolineariczności (wszystkie VIF < 3).

Zastosowano model regresji ograniczonych sześciennych (RCS) z czterema węzłami, aby zbadać nieliniową zależność między bazowym ACAG a śmiertelnością zarówno w szpitalach, jak i na OIOM-ie. Analiza RCS konkretnie sprawdzała punkt zwrotny, w którym zmienia się nachylenie krzywej ryzyka śmiertelności. Analizy podgrupowe przeprowadzono w celu zbadania potencjalnych różnic między warstwami na podstawie wieku (≤70 lat vs. >70 lat), płci, indeksu masy ciała (BMI; <21,4, 21,4–31,2, ≥31,2 kg/m²), obecności nadciśnienia, cukrzycy typu 2, zawału mięśnia sercowego, przewlekłej choroby nerek, udaru, ostrego uszkodzenia nerek, a także stosowania ciągłej terapii nerkowymiany (CRRT) i wentylacji mechanicznej. Analizy te oceniały spójność prognostycznej wartości ACAG dla wyników głównych. Modele Coxa były również wykorzystywane w analizach podgrup do korygowania wszystkich zmiennych bazowych. Wartości p interakcji zostały obliczone w celu oceny modyfikacji efektu. Przetwarzanie i analizę danych przeprowadzono w wersji R 4.3.0 (RRID: SCR_001905), z istotnością statystyczną ustawioną na dwustronne p < 0,05. Do obsługi brakujących wartości zastosowano wielokrotną imputację za pomocą równań łańcuchowych (MICE) przy użyciu pakietu R "myszy" przy założeniu braku losowego. Przed imputacją wykluczono zmienne, których brakujące wartości przekraczały 30%.

Wyniki

Wśród dorosłych pacjentów w bazie danych MIMIC-IV 22 517 osób spełniło kryteria kwalifikacyjne. Początkowo z bazy danych wyodrębniono 152 czynniki prognostyczne. Po oczyszczeniu danych wykluczono 105 predyktorów, w których brakowało ponad 30% danych. Ostatecznie do analizy uwzględniono 47 czynników prognostycznych.

Charakterystyka uwzględnionych pacjentów

Łącznie uwzględniono 8 286 pacjentów z sepsą, którzy spełnili kryteria włączenia do badania. Pr...

Dyskusja

Badanie to wykazuje, że wyższa luka anionowa skorygowana o albuminę (ACAG) jest istotnie powiązana ze wzrostem 30-dniowej śmiertelności u pacjentów z ciężką sepsą. Kluczowym nowym odkryciem jest nieliniowy związek między ACAG a śmiertelnością, z punktem zwrotnym na poziomie 23, powyżej którego ryzyko rośnie nieproporcjonalnie. Analizy podgrupowe wykazały istotną modyfikację efektu poprzez wskaźnik masy ciała (BMI), ostre uszkodzenie nerek (AKI), ciągłą terapię zastępczą nerek (CRRT) oraz wentylację mechaniczną, co wskazu...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Narzędzie do zarządzania bazą danych	Navicat Premium (wersja 16)	https://www.navicat.com	Używany do wykonywania zapytań SQL oraz wyodrębniania danych z bazy danych MIMIC-IV.
Baza danych MIMIC-IV (wersja 2.2)	Laboratorium FIZJOLOGII Obliczeniowej MIT	https://mimic.mit.edu	Źródło anonimowych elektronicznych dokumentacji zdrowotnych dla pacjentów w stanie krytycznym; dostęp wymaga ukończenia szkolenia CITI.
PostgreSQL	PostgreSQL Global Development Group	https://www.postgresql.org	Relacyjny system zarządzania bazą danych używany do zapytań bazy danych MIMIC-IV.
Pakiet R: ggplot2	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	Wykorzystywane do generowania wartości publikacji, w tym krzywych Kaplana-Meiera i wykresów RCS.
Pakiet R: myszy	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=mice	Używany do wielokrotnej imputacji brakujących danych przy założeniu brakującym losowo.
Pakiet R: rms	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=rms	Wykorzystywany do regresji z ograniczonym sześciennym spline (RCS) do modelowania relacji nieliniowych.
Pakiet R: survival	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=survival	Dostarcza funkcje do analizy przeżycia Kaplana-Meiera oraz regresji Coxa w zakresie ryzyk proporcjonalnych.
Oprogramowanie R (wersja 4.3.0)	R Foundation for Statistical Computing	RRID: SCR_001905	Środowisko obliczeń statystycznych dla wszystkich analiz danych, w tym regresji Coxa, RCS oraz analiz podgrup.