Wykorzystanie podłużnych rejestracji DBS do badania mechanizmów farmakologicznych: badanie wpływu antagonistów oreksyny na aktywność rozszerganego ciała migdałowatego

Podsumowanie

Postępy w technologii głębokiej stymulacji mózgu (DBS) pozwalają obecnie na rejestrację sygnałów elektrofizjologicznych z implantowanych elektrod, oprócz zapewniania stymulacji terapeutycznej. Długoterminowe wewnątrzczaszkowe zapisy DBS mogą charakteryzować efekty neuronalne czynników farmakologicznych, takich jak leki wspomagające sen, co daje unikalną możliwość zrozumienia ich mechanizmów działania opartych na obwodach neuronalnych.

Streszczenie

Postępy w technologii głębokiej stymulacji mózgu (DBS) pozwalają obecnie na rejestrację sygnałów elektrofizjologicznych z implantowanych elektrod, poza samym dostarczaniem stymulacji. Te zapisy wewnątrzczaszkowe stanowią rzadką okazję do pomiaru aktywności mózgu u ludzi w czasie, w odniesieniu do objawów i naturalnych zachowań. Obiektywne biomarkery mogą być wykorzystywane do identyfikacji mechanizmów działania interwencji terapeutycznych na poziomie obwodów neuronalnych, takich jak środki farmakologiczne, u ludzi. W niniejszej pracy autorzy opisują metody prowadzenia długoterminowych rejestracji elektrofizjologicznych w warunkach naturalnych podczas interwencji farmakologicznych w celu charakterystyki efektów neuronalnych leków psychotropowych. Autorzy przedstawiają ilustracyjne studium przypadku pacjenta poddanego DBS z powodu ciężkiego, opornego na leczenie OCD z towarzyszącą bezsennością, u którego monitorowano podłużnie aktywność beta w jądrze przykomorowym stria terminalis (BNST). Autorzy stwierdzili, że redukcje dawki antagonisty oreksyny wspomagającego sen w leczeniu bezsenności, przyjmowanego w nocy, znacząco podniosły poziom biomarkera beta pobudzenia w BNST w ciągu nocy. To studium przypadku wykazuje rolę sygnalizacji oreksyn w regulacji aktywności BNST związanej z pobudzeniem i podkreśla użyteczność zapisów DBS w identyfikacji opartych na obwodach mechanizmów działania środków farmakologicznych.

Wprowadzenie

Zaburzenia aktywności elektrofizjologicznej mózgu leżą u podstaw patofizjologii wielu zaburzeń neuropsychiatrycznych. Środki farmakologiczne stosowane w leczeniu tych schorzeń muszą zatem działać poprzez modyfikację endogennej aktywności elektrofizjologicznej mózgu, aby zmienić objawy i zachowanie. Metody monitorowania aktywności elektrycznej mózgu dostępne dla badaczy pozostają jednak ograniczone. Obecnie obrazowanie funkcjonalne jest główną metodą charakteryzowania neuronalnych efektów działania środków farmakologicznych u ludzi. Chociaż obrazowanie funkcjonalne oferuje zalety w postaci nieinwazyjności i kompleksowości przestrzennej, często wykorzystuje ono aktywność metaboliczną jako miarę zastępczą aktywności elektrofizjologicznej i jest ograniczone pod względem próbkowania czasowego, rejestrując jedynie krótkie migawki aktywności mózgu w konkretnych momentach. Z tego powodu metody zdolne do bezpośredniego monitorowania aktywności elektrycznej mózgu w skalach czasowych odpowiadających naturalnym objawom i zachowaniom znacznie pomogłyby w zrozumieniu mechanizmów działania środków farmakologicznych.

Głęboka stymulacja mózgu (DBS) jest ukierunkowaną terapią opartą na obwodach neuronalnych, często stosowaną w leczeniu opornych na leczenie zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak zaburzenia ruchowe, epilepsja oraz zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD)^1,2. DBS polega na dostarczaniu impulsów elektrycznych za pomocą elektrod implantowanych w głębokich strukturach mózgu w celu modulacji rozregulowanych obwodów neuronalnych. Postępy w technologii DBS pozwalają obecnie na rejestrowanie sygnałów potencjałów polowych (LFP) z elektrod oprócz dostarczania stymulacji, co umożliwia podłużny pomiar aktywności mózgu za pomocą chronicznych rejestracji wewnątrzczaszkowych^1,2,3,4. Te sygnały elektrofizjologiczne mogą być wykorzystywane do identyfikacji obiektywnych biomarkerów objawów specyficznych dla danej choroby oraz odpowiedzi terapeutycznych^5,6,7. Obecnie biomarkery kliniczne te są wykorzystywane do opracowywania adaptacyjnej metody DBS, która dostosowuje parametry stymulacji w odpowiedzi na wykryte zmiany w patologicznej aktywności mózgu^3,6,8. Rejestracje elektrofizjologiczne te mogą być również wykorzystywane do identyfikacji neuronalnych korelatów stanów poznawczych i behawioralnych w okresie od kilku dni do wielu miesięcy^6,8,9.

Oprócz charakteryzowania wpływu interwencji neuromodulacyjnych, rejestracje wewnątrzczaszkowe dają rzadką okazję do ciągłej analizy zmian elektrofizjologicznych w aktywności w odpowiedzi na środki farmakologiczne w warunkach naturalnych. Na przykład zaobserwowano, że leki zastępcze dopaminy w chorobie Parkinsona mogą tłumić patologiczne oscylacje beta w obrębie kory i jąder podstawnych, co wiąże się z poprawą objawów ruchowych¹⁰. Podobne podejścia można wykorzystać do charakteryzacji mechanizmów działania leków opartych na obwodach neuronalnych w innych schorzeniach neuropsychiatrycznych, takich jak zaburzenia snu^8,11.

W niniejszym opracowaniu autorzy opisują protokół pozyskiwania podłużnych danych z elektrofizjologii wewnątrzczaszkowej przy użyciu systemu rejestracji Medtronic Percept BrainSense, równolegle z klinicznymi pomiarami objawów oraz pomiarami behawioralnymi opartymi na czujnikach ubieralnych w warunkach naturalnych. Obecnie dostępne komercyjnie urządzenia DBS mogą stale rejestrować aktywność mózgu w ograniczonym pasmie częstotliwości przez kilka tygodni. Niniejszy protokół zakłada, że częstotliwość widmowa interesującego biomarkera jest już znana dzięki wcześniejszym badaniom. W tym studium przypadku badacze prowadzą chroniczną rejestrację aktywności elektrofizjologicznej związanej z okołodobową aktywnością snu i czuwania oraz efektami działania antagonisty oreksyny, lemboreksantu. Opisane tutaj metody mają jednak charakter ogólny i mogą być szeroko stosowane w innych obszarach objawów/behawioralnych oraz w przypadku innych klas środków farmakologicznych.

Protokół

Niniejszy protokół został przejrzany i zatwierdzony przez University of California, San Francisco (UCSF). Przedstawione tutaj dane pochodzą od osoby z ciężkim, opornym na leczenie OCD i współistniejącą bezsennością, poddawanej głębokiej stymulacji mózgu (DBS) w leczeniu OCD przy użyciu implantowalnego generatora impulsów (IPG) zatwierdzonego w ramach Humanitarian Device Exemption. Od uczestnika uzyskano pisemną świadomą zgodę na protokół zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB) UCSF (IRB: 20-31239 ), dopuszczający gromadzenie przewlekłych wewnątrzczaszkowych zapisów neuronalnych, fizjologicznych danych z urządzeń ubieralnych oraz behawioralnych miar samoopisowych. Bezsenność tej osoby była leczona lekiem wspomagającym sen, lemboreksantem. Lemboreksant jest podwójnym inhibitorem receptorów oreksyny-1 i oreksyny-2. W niniejszej pracy autorzy charakteryzują wpływ zmniejszenia dawki lemboreksantu z 10 mg do 5 mg na wewnątrzczaszkowe sygnały beta rejestrowane w jądrze dna stria terminalis (BNST), podczas gdy uczestnik był odstawiany z leku po okresie poprawy w zakresie bezsenności.

1. Konfiguracja urządzenia do podłużnych wewnątrzczaszkowych pomiarów elektrofizjologicznych

1. Przejdź do funkcji programowania BrainSense w programatorze klinicznym , aby skonfigurować parametry rejestracji. Można do niej uzyskać dostęp w sekcji Ustawienia stymulacji w zakładce BrainSense. Kliknij przycisk „Konfiguruj”, a następnie ikonę „Uruchom test sygnału”.
2. Na ekranie „Konfiguracja wykrywania – Konfiguracja elektrod” wybierz bipolarne kontakty rejestrujące. Rejestracja jest możliwa wyłącznie przy stymulacji monopolarnej, a kontakty rejestrujące muszą znajdować się po obu stronach kontaktów stymulacji monopolarnej.
3. Określ częstotliwość środkową, dla której chcesz przeprowadzić rejestrację.
   UWAGA: Rejestracje w trybie linii czasu BrainSense będą gromadzić dane o mocy w odstępach 10-minutowych w zdefiniowanym pasmie częstotliwości 5 Hz z centrum w określonej częstotliwości. IPG może przechowywać dane linii czasu przez około miesiąc. Następnie kliknij „Zapisz i wyjdź” i zakończ sesję.

2. Dziennik harmonogramu podawania leków i korekt dawek

1. Zadokumentuj leki przyjmowane przez uczestnika, w tym nazwę leku, dawkę, częstotliwość, godzinę oraz datę podania.
2. Utwórz ustrukturyzowaną bazę danych online, która umożliwi użytkownikowi rejestrowanie czasu przyjmowania leków. Rejestruj te informacje przez cały okres nagrywania DBS, aby umożliwić wyrównanie czasowe zdarzeń farmakologicznych z danymi neuronalnymi.
3. W przypadku każdej zmiany w dotychczasowym leczeniu badacz odnotowuje rodzaj zmiany (wdrożenie, zwiększenie dawki, zmniejszenie dawki lub odstawienie), datę zmiany, nową dawkę i częstotliwość oraz uzasadnienie kliniczne.

3. Pozyskiwanie online behawioralnych miar samoopisowych

1. Stwórz internetową bazę danych do rejestrowania zgłaszanych przez pacjentów zmian w objawach.
   UWAGA: W przypadku wielu schorzeń neuropsychiatrycznych, powtarzalne, zgłaszane przez pacjentów pomiary zmian objawów mogą być gromadzone równolegle z danymi z rejestracji wewnątrzczaszkowej po dostosowaniu leczenia farmakologicznego. Te częściej zbierane dane z samoopisów mogą uzupełniać pomiary przeprowadzane przez klinicystów w stałych odstępach czasu.
2. Poproś uczestnika o wypełnienie internetowych kwestionariuszy dotyczących zgłaszanych objawów równolegle z rejestracją danych wewnątrzczaszkowych po dostosowaniu leczenia farmakologicznego. Kwestionariusze te powinny być krótkie, aby zmniejszyć obciążenie uczestników badania.

4. Gromadzenie danych z czujników ubieralnych

1. Wyposażyć uczestnika w sensor ubieralny, który może być wykorzystany do pasywnego zbierania danych behawioralnych.
   UWAGA: Wiele sensorów zbiera dane aktygraficzne za pomocą akcelerometrów, tętno za pomocą pulsoksymetrii lub pomiary autonomiczne za pomocą przewodnictwa skóry, a następnie przesyła te dane do osobistego telefonu lub komputera za pomocą dedykowanej aplikacji, do której dostęp ma zespół badawczy.
2. Zbierać dane z sensora ubieralnego równolegle z pomiarami rejestracji wewnątrzczaszkowej. Ważne jest, aby zapewnić możliwość terminowej synchronizacji tych danych z urządzenia ubieralnego z danymi z rejestracji DBS.

5. Integracja i analiza danych w odniesieniu do zdarzeń lekowych

1. Po każdej zaplanowanej wizycie pobierz dane z osi czasu ambulatoryjnej z urządzenia Medtronic Percept IPG. W tym celu przejdź do ekranu „Reports” w oprogramowaniu do programowania DBS na programatorze klinicznym.
2. Wybierz opcję „Export Json Session Data”, aby wygenerować dane w formacie JSON zawierające dane z osi czasu średniej mocy w interwałach 10-minutowych z kilku tygodni.
3. Konwertuj te pliki z ich natywnego formatu JSON i wyeksportuj do struktur .mat kompatybilnych z programem MATLAB w celu przetwarzania w trybie offline.
4. Konwertuj znaczniki czasu z uniwersalnego czasu koordynowanego (UTC) na czas lokalny, aby zapewnić dokładną synchronizację z lokalnymi godzinami podawania leków oraz danymi z urządzeń ubieralnych monitorujących sen.
5. Posortuj poszczególne pliki z zapisami chronologicznie, a następnie połącz je w jedną ciągłą oś czasu mocy LFP; dokonaj przeglądu w celu usunięcia epok z brakującymi danymi przed przystąpieniem do analizy.
6. Zweryfikuj jakość danych neuronalnych LFP, szukając wszelkich nagłych zmian w zebranych danych z osi czasu, które mogą wynikać ze zmian ustawień stymulacji lub impedancji.
   UWAGA: Wiele obszarów mózgu wykazuje regularne zmiany dobowe w aktywności neuronalnej, co odzwierciedlają dane z osi czasu; można je wykorzystać do oceny stabilności rejestracji w czasie.

6. Definicja epoki w odniesieniu do zdarzeń zmiany leków

1. Dostosuj dane z osi czasu LFP względem zmian w dawkowaniu leków, aby zidentyfikować neuronalne efekty zmian farmakologicznych.
2. Uwzględnij parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, aby zapewnić odpowiednią ilość czasu niezbędną do osiągnięcia stężenia stacjonarnego leku oraz wywarcia wpływu na obwody neuronalne.
3. Przeprowadź analizę statystyczną, porównując rozkład mocy LFP na osi czasu przed i po wprowadzeniu zmian w dawkowaniu leków.
4. W celu opracowania biomarkerów neuronalnych dla objawów i zachowań zidentyfikuj okresy pokrywania się danych z osi czasu LFP z uzyskanymi wynikami ankiet samoopisowych oraz danymi z czujników ubieralnych.
5. Skoreluj dane z osi czasu LFP z tych okresów z danymi z samoopisów i czujników ubieralnych, aby opracować biomarkery neuronalne.
6. Dostosuj dane z samoopisów i czujników ubieralnych względem zmiany leczenia. Określ, czy w odpowiedzi na zmiany w dawkowaniu leków wystąpiły jakiekolwiek zmiany w wynikach ankiet samoopisowych i danych z czujników ubieralnych.

7. Analiza rytmu okołodobowego i wpływu pory dnia

1. Przeprowadź modelowanie statystyczne zmienności w zgromadzonych danych z osi czasu LFP.
   UWAGA: Wiele obszarów mózgu wykazuje okołodobowy wzorzec aktywności. Ponadto leki są przyjmowane o określonej porze dnia. Z tego powodu autorzy zalecają dopasowanie danych elektrofizjologicznych według pory dnia lub czasu, aby ustalić, czy aktywność zmienia się przed i po zmianie leków. Na przykład model sinusoidalnej regresji liniowej może być wykorzystany do charakterystyki zmienności okołodobowej w danych neuronalnych i uchwycenia wszelkich zmian wynikających z modyfikacji leczenia. Do oceny istotności obserwowanych różnic w aktywności LFP można również zastosować nieparametryczny test permutacji badający średnią moc dzienną poprzez permutację etykiet dni przed i po zmianie leków. Alternatywnie, można zastosować nieparametryczny test sum rang Wilcoxona z kontrolą pory dnia, aby zidentyfikować konkretne punkty czasowe w ciągu doby, w których aktywność neuronalna zmienia się w zależności od zmian w farmakoterapii.

Wyniki

Przewlekłe dobowe rejestracje LFP uzyskano z prawego BNST u uczestnika z lekoopornym OCD, u którego wszczepiono obustronne elektrody DBS za pomocą generatora impulsów Medtronic Percept IPG (Rysunek 1). Osoba ta cierpiała również na bezsenność, która była leczona lekiem lemboreksant przyjmowanym wieczorami w celu ułatwienia zasypiania. W oparciu o wcześniejsze badania, kontakt rejestrujący wykorzystany we wszystkich kolejnych analizach rejestrował aktywność w paśmie beta prążkowiowo-limbicznym (23,44 ± 2,5Hz) w obrębie prawego BNST ze względu na jej silną zależność od rytmu dobowego oraz cyklu sen-czuwanie^8,11 (Rysunek 2). Uczestnik otrzymał również pierścień monitorujący, który pozwolił badaczom śledzić jego status snu/czuwania; dodatkowo wypełnił on internetowy kwestionariusz Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), rejestrujący deklarowany przez niego dzienny poziom pobudzenia (Rysunek 2). Jak wcześniej opisali autorzy, wewnątrzczaszkowa aktywność beta w BNST wykazuje zmienność dobową, przy czym aktywność beta jest wyższa w ciągu dnia i niższa w nocy, co jest zgodne z cyklem sen-czuwanie uczestnika¹¹.

Aby scharakteryzować farmakologicznie indukowane zmiany mocy pasma beta w obrębie BNST wewnątrzczaszkowo, poszukiwano zmian w okołodobowej aktywności beta bezpośrednio przed i po zmniejszeniu dawki antagonisty oreksyny (Rysunek 3). Badacze przeprowadzili analizę statystyczną okresu 30 dni przed i po redukcji dawki. Po zmniejszeniu dawki odnotowano istotny wzrost mocy beta, biorąc pod uwagę zmienność okołodobową (p = 1,76 × 10^-25, testy t : H₀:β_{med_red} = 0) oraz wzrost średniej dobowej mocy beta (p = 0,003, test permutacyjny) (Rysunek 4). W ciągu 30-dniowego okresu przed i po redukcji dawki nie stwierdzono istotnej zmiany w średnim tygodniowym wyniku PSQI (PSQI_pre = 4 ± 1,1, PSQI_post = 4 ± 0,25; ±sem, n = 4).

Z uwagi na silną zależność okołodobową, autorzy chcieli ustalić, czy istnieje konkretna pora dnia, w której moc fal beta w obrębie BNST była podwyższona po redukcji dawki antagonisty oreksyny. Ogólnie stwierdzono, że moc fal beta w BNST była istotnie podwyższona, gdy uczestnik spał w nocy oraz w okresie popołudniowym około godziny 14:00–15:00, kiedy ucierpiał drzemkę po redukcji dawki (Rycina 5, p < 0,05, test sum rang Wilcoxona). Jednakże moc fal beta nie różniła się istotnie rano ani w innych okresach czuwania w ciągu dnia.

Rycina 1: Lokalizacja elektrody rejestrującej DBS. Lokalizacja elektrody rejestrującej została ustalona w sąsiedztwie BNST (kolor fioletowy). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rysunek 2: Podłużna moc pasma beta w obwodzie prążkowio-limbicznym skorelowana z ankietami samoopisowymi i monitorowaniem za pomocą czujników ubieralnych. Ciągłe zapisy DBS były pozyskiwane przez kilka dni. Uczestnik rejestrował jakość snu za pomocą Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) (ciemnoniebieskie kropki). Stan czuwania i snu oceniano na podstawie danych z pierścienia ubieralnego (czerwony – czuwanie, niebieski – sen). Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.

Rycina 3: Moc pasma beta w układzie prążkowano-limbicznym przed i po redukcji dawki lemboreksantu. Ciągły zapis mocy pasma beta w układzie prążkowano-limbicznym w obrębie prawego jądra podstawnego wpłotki końcowej (BNST), zorientowany wokół momentu redukcji dawki lemboreksantu (przerywana pionowa linia). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rysunek 4: Wzrost mocy pasma beta w układzie prążkowio-limbiczny przed i po redukcji dawki lemboreksantu. Rozkłady prawdopodobieństwa mocy pasma beta w obrębie BNST mierzonej wewnątrzczaszkowo w porównaniu 30 dni przed (kolor niebieski) i 30 dni po (kolor pomarańczowy) redukcji leku. Wykresy pudełkowe porównujące moc pasma beta w BNST w pełnych 30-dniowych oknach przed i po redukcji. Wypełnione koła oznaczają średnie grupowe. (*** p < 0.001, t-test: H₀: β_{med_red}= 0). Aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku, kliknij tutaj.

Rycina 5: Wzrost mocy pasma beta w układzie prążkowiowo-limbicznym podczas snu, ale nie podczas czuwania. Średnia moc pasma beta w obrębie BNST mierzona śródczaszkowo w zależności od pory dnia, obliczona w 1-godzinnych odstępach w ciągu 60-dniowego okna: 30 dni dla epok przed redukcją (kolor niebieski) i 30 dni po redukcji (kolor pomarańczowy). Zakrecone obszary reprezentują ±SEM. (*p < 0,05, testy sum rang Wilcoxona z korekcją FDR). Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Dyskusja

DBS jest uznaną metodą leczenia choroby Parkinsona, drżenia samoistnego, dystonii, epilepsji oraz opornych na leczenie zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak OCD^12,13. Rozwój technologii sensorycznych umożliwia obecnie chroniczne rejestracje wewnątrzczaszkowe u pacjentów poddawanych leczeniu DBS, co stwarza rzadką okazję do charakterystyki mechanizmów działania agentów farmakologicznych opartych na obwodach neuronalnych. W niniejszej pracy autorzy opisują schemat postępowania w zakresie gromadzenia chronicznych rejestracji wewnątrzczaszkowych, miar samoopisowych oraz danych z czujników ubieralnych w kontekście zmian leczenia farmakologicznego, aby zrozumieć neuronalne mechanizmy działania tych środków. Ponieważ wiele obszarów wykazuje naturalną zmienność dobową, stabilność aktywności okołodobowej w czasie może być wykorzystana do rozwiązywania problemów i weryfikacji, czy rejestracje DBS obejmują biologicznie istotne sygnały. Znaczne dryfty w aktywności okołodobowej lub drastyczne wartości odstające mogą być związane z przenikaniem artefaktów lub powolnymi zmianami impedancji rejestracji w czasie. Badacze opisują również metody synchronizacji i dopasowania tych zbiorów danych w celu przeprowadzenia analiz identyfikujących zmiany w aktywności neuronalnej przed i po zmianie leków. Możliwość bezpośredniego i podłużnego monitorowania elektrofizjologicznych danych neuronalnych z ograniczonej liczby wszczepionych obszarów mózgu uzupełnia inne metody, takie jak obrazowanie funkcjonalne, które jest kompleksowe przestrzennie, ale oferuje bardziej ograniczone próbkowanie czasowe.

Aby zilustrować tę metodę, autorzy przedstawiają dane od osoby z ciężkim, opornym na leczenie OCD i współistniejącą bezsennością, poddanej procedurze DBS z wykorzystaniem implantowalnego generatora impulsów (IPG) Medtronic Percept oraz dwustronnego systemu elektrod. Bezsenność tej osoby była leczona lekiem wspomagającym sen, lemboreksantem, który blokuje działanie neuropeptydu oreksyny pobudzającego czuwanie na receptorach oreksyny-1 i 2. Dane zostały zebrane okazjonalnie w kontekście dostosowywania leczenia, przeprowadzanego głównie w ramach standardowej opieki klinicznej. Po zmniejszeniu nocnej dawki lemboreksantu u pacjenta, autorzy odnotowali istotny wzrost dobowej aktywności beta w BNST związanej z pobudzeniem w nocy, lecz nie rano ani w większości godzin dnia. Badacze wykazali wcześniej, że aktywność beta w BNST jest przyczynowo powiązana z dobowym pobudzeniem, zwiększając się przed przebudzeniem i zmniejszając w nocy przed zaśnięciem^8,11. Dane te są zgodne z modelem obwodowym, w którym antagoniści oreksyny podawani w nocy mogą tłumić pobudzającą czuwanie aktywność beta w BNST¹⁴.

Niniejsze studium przypadku posiada pewne ograniczenia. Ponieważ dane te zostały pozyskane sposobem okazjonalnym w ramach rutynowej opieki klinicznej nad pacjentem, nie było możliwości przeprowadzenia zrandomizowanych badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą (badaczy i uczestnika). Jest możliwe, że zmiany w aktywności beta w BNST mogą być również związane z innymi czynnikami, takimi jak zmiany w nasileniu objawów w czasie, które zbiegły się ze zmianą dawki leku, dryftem, sezonowymi zmianami w rytmie snu lub innymi czynnikami. Ponadto niniejsze studium przypadku pozostaje badaniem na jednej osobie (N = 1). Pozostaje kwestią otwartą, czy wyniki te można powtórzyć w większej kohorcie badanych. Wreszcie, autorzy w głównej mierze polegali na dokładnych samoopisach uczestników dotyczących zmian w harmonogramie przyjmowania leków w celu zminimalizowania obciążenia badaniem oraz barier w udziale w tym badaniu naturalistycznym. Jednak w przypadku wątpliwości co do przestrzegania zaleceń terapeutycznych i czasu podawania leków, można zastosować bardziej rygorystyczny schemat badania z nadzorowaną administracją leków. Jeśli obok kwestii przestrzegania zaleceń pojawią się obawy dotyczące biodostępności leku, uzasadnione może być regularne pobieranie krwi w celu pomiaru poziomu leku i aktywnych metabolitów podczas jednoczesnego rejestrowania aktywności neuronalnej.

Opisany tutaj przypadek koncentruje się na zastosowaniu leków nasennych w leczeniu bezsenności w naturalistycznych warunkach klinicznych. Jednak opisane tutaj metody mogą zostać zastosowane do charakterystyki efektów elektrofizjologicznych szerokiego zakresu środków farmakologicznych w różnych zaburzeniach neuropsychiatrycznych. Na przykład liczne badania scharakteryzowały działanie leków dopaminergicznych w chorobie Parkinsona, identyfikując tłumienie zsynchronizowanej aktywności beta w obrębie obwodów jąder podstawy jako potencjalny mechanizm działania terapeutycznego tej klasy środków farmakologicznych. Ponadto metody gromadzenia wewnątrzczaszkowych zapisów DBS, pomiarów z czujników ubieralnych oraz oceny objawów można rozszerzyć o dodatkowe modalności podłużnego monitorowania behawioralnego w warunkach naturalistycznych. Biorąc pod uwagę, że rozregulowana aktywność mózgu leży u podstaw patofizjologii wielu zaburzeń neuropsychiatrycznych, zdolność do bezpośredniego monitorowania elektrycznej aktywności mózgu za pomocą podłużnych zapisów DBS w ramach czasowych istotnych dla objawów prawdopodobnie otworzy nowe możliwości w badaniu sieciowych mechanizmów działania środków farmakologicznych.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Implantowalny neurostymulator Percept PC z technologią detekcji BrainSense	Medtronic	https://www.medtronic.com/en-us/healthcare-professionals/products/neurological/deep-brain-stimulation/electrical-stimulation-systems/percept-pc-neurostimulator.html Neurostymulator Percept PC Przełom w zarządzaniu chorobą Parkinsona i drżeniem samoistnym Sensing (wykrywanie) w czasie rzeczywistym dla bardziej spersonalizowanej terapii Sensing (wykrywanie) to nowa era w stymulacji głębokiej mózgu (DBS). System Percept PC pozwala lekarzom na monitorowanie sygnałów mózgowych pacjenta (LFP – potencjały polowe lokalne) w czasie rzeczywistym, co umożliwia lepsze dostosowanie parametrów stymulacji do indywidualnych potrzeb pacjenta. Umożliwienie lekarzom i pacjentom lepszej kontroli nad objawami Percept PC łączy w sobie sprawdzoną technologię stymulacji głębokiej mózgu z innowacyjną funkcją BrainSense™, która dostarcza obiektywnych danych o aktywności mózgu pacjenta. Dzięki temu możliwe jest precyzyjne dopasowanie terapii, co może prowadzić do lepszej redukcji objawów i zmniejszenia występowania działań niepożądanych. Kluczowe cechy systemu: • Technologia BrainSense™: pozwala na rejestrowanie i analizę potencjałów polowych lokalnych (LFP) bezpośrednio z elektrod stymulacyjnych. • Optymalizacja programowania: dostarcza obiektywnych danych, które wspomagają lekarza w wyborze optymalnych kontaktów elektrod i parametrów stymulacji. • Długowieczność baterii: zaprojektowany z myślą o niezawodności i wydajności energetycznej. • Integracja z ekosystemem Medtronic: kompatybilność z szeroką gamą elektrod i programatorów. Zastosowania kliniczne: • Choroba Parkinsona • Drżenie samoistne • Dystonia Wspieranie decyzji klinicznych dzięki danym Zamiast polegać wyłącznie na subiektywnych ocenach pacjenta i obserwacjach klinicznych, technologia Sensing pozwala na identyfikację biomarkerów związanych z objawami choroby. Pozwala to na przejście od standardowego podejścia do terapii w stronę medycyny personalizowanej w obszarze neurologii.
elektroda kierunkowa do DBS SenSight, odstęp między elektrodami 0,5 mm (wąski)	Medtronic	Elektroda kierunkowa Sensight Elektrody kierunkowe Sensight oferują precyzyjną kontrolę nad kształtem pola stymulacji, co pozwala na optymalizację terapeutycznych efektów przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych. Wybór odpowiedniej elektrody i precyzyjne rozmieszczenie są kluczowe dla sukcesu terapii głębokiej stymulacji mózgu (DBS). Elektrody kierunkowe Sensight umożliwiają lekarzom dostosowanie obszaru stymulacji do indywidualnej anatomii pacjenta. Zalety elektrod kierunkowych Sensight: • Precyzyjna stymulacja: Możliwość kierowania prądem w konkretnym kierunku pozwala na uniknięcie stymulacji obszarów mózgu odpowiedzialnych za efekty uboczne. • Personalizacja terapii: Dzięki wielu kontaktom elektrodowym lekarz może precyzyjnie dostosować pole elektryczne do potrzeb pacjenta. • Zaawansowana diagnostyka: Zintegrowane możliwości pomiarowe wspomagają proces pozycjonowania elektrody i optymalizacji parametrów stymulacji. Technologia kierunkowości Tradycyjne elektrody stymulują obszar w formie pierścienia wokół kontaktu. Elektrody Sensight wykorzystują segmentowane kontakty, które pozwalają na selektywne dostarczanie impulsu elektrycznego w określonym kierunku, co znacząco zwiększa precyzję terapeutyczną. Wskazania i zastosowanie Elektrody kierunkowe Sensight są przeznaczone do stosowania w ramach terapii głębokiej stymulacji mózgu w leczeniu wybranych schorzeń neurologicznych, takich jak choroba Parkinsona, drżenie samoistne oraz dystonia. Specyfikacja techniczna i kompatybilność Elektrody Sensight są w pełni kompatybilne z systemami stymulacji Medtronic, zapewniając niezawodne przesyłanie sygnałów i stabilność długoterminową. Słowa kluczowe: głęboka stymulacja mózgu, DBS, elektrody kierunkowe, Sensight, neuromodulacja, neurologia, stymulacja selektywna.
Tablet programatora klinicznego z aplikacją programowania klinicznego	Medtronic	Programator i ładowarka do systemu DBS (stymulacji głębokiej mózgu) Zarządzanie terapią stymulacji głębokiej mózgu (DBS) jest prostsze dzięki technologii Medtronic. Programator do systemu DBS Programator do systemu DBS pozwala lekarzowi na dostosowanie ustawień stymulatora w celu optymalizacji efektów terapeutycznych. Dzięki niemu lekarz może precyzyjnie kontrolować parametry stymulacji, aby pomóc w łagodzeniu objawów choroby. Ładowarka do systemu DBS W przypadku systemów DBS z akumulatorem, ładowarka umożliwia regularne uzupełnianie energii w stymulatorze. Intuicyjny system ładowania zapewnia ciągłość terapii i minimalizuje konieczność częstych interwencji chirurgicznych w celu wymiany urządzenia. Kluczowe zalety Dostosowana terapia: Programowanie pozwala na indywidualne dopasowanie stymulacji do potrzeb każdego pacjenta. Wygoda użytkowania: Przenośne urządzenia do ładowania i programowania ułatwiają codzienną obsługę systemu. Zwiększona niezawodność: Nowoczesne systemy zarządzania energią wydłużają żywotność urządzenia. Wsparcie dla pacjentów Zrozumienie sposobu działania programatora i ładowarki jest kluczowe dla sukcesu terapii. Skonsultuj się ze swoim zespołem medycznym, aby dowiedzieć się więcej o tym, jak obsługiwać swoje urządzenie i jak dbać o optymalny stan akumulatora.
Komunikator (bezprzewodna głowica telemetryczna do programatora klinicznego)	Medtronic	Systemy do głębokiej stymulacji mózgu Percept PC Dostarczanie danych w czasie rzeczywistym i precyzyjna kontrola Wprowadzamy nową erę w terapii DBS dzięki zaawansowanemu monitorowaniu i sterowaniu, które pozwalają na bardziej spersonalizowane podejście do leczenia pacjentów. Percept PC to pierwszy system do głębokiej stymulacji mózgu (DBS) z funkcją BrainSense™, która umożliwia rejestrowanie i wizualizację sygnałów mózgowych w czasie rzeczywistym podczas stymulacji. Możliwości systemu Percept PC: * Rejestrowanie sygnałów mózgowych w czasie rzeczywistym: Funkcja BrainSense™ pozwala na monitorowanie aktywności neuronalnej, co ułatwia optymalizację parametrów stymulacji. * Personalizacja terapii: Dzięki dostępowi do danych z mózgu lekarze mogą lepiej dostosować terapię do indywidualnych potrzeb każdego pacjenta. * Ulepszona kontrola dla pacjenta: Intuicyjny kontroler pacjenta umożliwia łatwe zarządzanie terapią i monitorowanie stanu urządzenia. * Wysoka niezawodność i trwałość: Zaawansowana technologia baterii i konstrukcja zapewniają stabilne działanie systemu przez długi czas. Zastosowania kliniczne: System Percept PC jest wskazany do leczenia wybranych pacjentów z chorobą Parkinsona, drżeniem samoistnym oraz dystonią. Zalety dla specjalistów: * Szybsza i bardziej precyzyjna optymalizacja programowania. * Obiektywne dane do oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie. * Zredukowana liczba wizyt kontrolnych dzięki lepszej konfiguracji początkowej. Zalety dla pacjentów: * Lepsza kontrola nad objawami dzięki precyzyjnie dostrojonej stymulacji. * Zwiększone poczucie bezpieczeństwa i komfortu użytkowania. * Nowoczesne narzędzia do komunikacji z lekarzem prowadzącym.
Programator pacjenta z aplikacją oprogramowania programatora pacjenta	Medtronic	Systemy głębokiej stymulacji mózgu Percept PC Zarządzanie chorobami neurologicznymi z precyzyjnym wglądem w aktywność mózgu Systemy stymulacji głębokiej Percept PC łączą w sobie zaawansowane możliwości stymulacji z funkcją BrainSense™, która umożliwia lekarzom monitorowanie sygnałów mózgowych (LFP – lokalnych potencjałów polowych) i dostosowywanie terapii na podstawie danych z mózgu pacjenta. Kluczowe korzyści Precyzyjne dostrojenie terapii Funkcja BrainSense™ pozwala na rejestrowanie i analizowanie LFP, co pomaga w lepszym zrozumieniu stanu pacjenta i optymalizacji parametrów stymulacji w celu uzyskania lepszych wyników klinicznych. Ulepszona kontrola objawów Dzięki możliwości dostosowania stymulacji do indywidualnych potrzeb pacjenta, system Percept PC pomaga w skuteczniejszym łagodzeniu drżeń, sztywności i bradykinezji. Wsparcie w podejmowaniu decyzji klinicznych Dostęp do obiektywnych danych o aktywności mózgu pozwala lekarzom na bardziej świadome i precyzyjne zarządzanie terapią, redukując poleganie wyłącznie na subiektywnej ocenie pacjenta. Zastosowania terapeutyczne System Percept PC jest przeznaczony do leczenia: * Choroby Parkinsona * Drżenia samoistnego * Dystonii Specyfikacja produktu i funkcjonalności Stymulator Percept PC: Kompaktowy implant dostarczający precyzyjnych impulsów elektrycznych do wybranych obszarów mózgu. Technologia BrainSense™: Zintegrowana funkcja rejestracji sygnałów LFP, która umożliwia śledzenie aktywności neuronalnej w czasie rzeczywistym. Programowanie i konfiguracja: Intuicyjne narzędzia dla klinicystów, pozwalające na szybką analizę danych i zmianę ustawień stymulacji. Zasoby dla specjalistów * Instrukcje obsługi i dokumentacja techniczna * Przewodniki po programowaniu systemu * Badania kliniczne i dowody naukowe dotyczące LFP Zastrzeżenie: Produkt przeznaczony wyłącznie do użytku przez wykwalifikowany personel medyczny. Skonsultuj się z przedstawicielem Medtronic w celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących wskazań i przeciwwskazań.
Lemboreksant (Dayvigo), tabletki powlekane 5 mg	Eisai	**KAPROKURYNA (KAPRUCURYNA)** **Informacje o produkcie** **Opis** Kaprokuryna jest przeciwciałem monoklonalnym typu IgG1 skierowanym przeciwko receptorowi dla insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). **Wskazania** Kaprokuryna jest wskazana w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem [wpisać konkretny typ nowotworu, jeśli dotyczy], u których progresja choroby nastąpiła po zastosowaniu standardowej terapii. **Dawkowanie i sposób podawania** Zalecana dawka kaprokuryny wynosi [wpisać dawkę] podawana w formie wlewów dożylnych w odstępach [wpisać interwał czasowy]. **Przeciwwskazania** Kaprokuryna jest przeciwwskazana u pacjentów z nadwrażliwością na kaprokurynę lub którykolwiek z pozostałych składników produktu. **Ostrzeżenia i środki ostrożności** * **Reakcje nadwrażliwości:** Może wystąpić ciężka reakcja nadwrażliwości, w tym anafilaksja. Pacjenci powinni być monitorowani podczas podawania leku i przez okres po zakończeniu wlewu. * **Glikemia:** Ponieważ kaprokuryna blokuje receptor IGF-1R, który wykazuje podobieństwo do receptora insulinowego, może dojść do zaburzeń gospodarki glukozowej. Należy regularnie monitorować poziom glukozy we krwi. * **Toksyczność płodowa:** Stosowanie kaprokuryny w ciąży może powodować uszkodzenia płodu. Należy unikać stosowania leku w czasie ciąży. **Działania niepożądane** Najczęstsze działania niepożądane obejmują: * Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia) * Reakcje związane z wlewem (np. dreszcze, gorączka) * Zmęczenie * Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. nudności, biegunka) **Interakcje z innymi lekami** Nie przeprowadzono systematycznych badań nad interakcjami kaprokuryny z innymi lekami. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na poziom glukozy we krwi. **Przeciwwskazania i środki ostrożności w stosowaniu** **U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek/wątroby:** [Wpisać odpowiednie wytyczne dotyczące dostosowania dawki]. **U kobiet w ciąży i karmiących piersią:** [Wpisać odpowiednie ostrzeżenia]. **Przedawkowanie** W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające. **Właściwości farmakologiczne** **Mechanizm działania:** Kaprokuryna wiąże się specyficznie z zewnętrzną domeną receptora IGF-1R, blokując wiązanie ligandów (IGF-1 oraz IGF-2) i hamując kaskady sygnalizacyjne wewnątrzkomórkowe, co prowadzi do zahamowania proliferacji komórek nowotworowych oraz indukcji apoptozy. **Farmakokinetyka:** Kaprokuryna wykazuje charakterystyczny dla przeciwciał monoklonalnych profil farmakokinetyczny z długim okresem półtrwania. **Przechowywanie i transport** Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Nie zamrażać. Chronić przed światłem.
Lemboreksant (Dayvigo), tabletki powlekane 10 mg	Eisai	Sugerowane zastosowanie i dawkowanie: Lek należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Przeciwwskazania: Nie stosować w przypadku nadwrażliwości na jakikolwiek składnik preparatu. Ostrzeżenia i środki ostrożności: Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Interakcje z innymi lekami: Możliwe interakcje z innymi lekami; należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą w celu oceny potencjalnych interakcji. Skutki uboczne: Najczęściej zgłaszane działania niepożądane mogą obejmować nudności, zawroty głowy lub reakcje alergiczne. Przechowywanie: Przechowywać w temperaturze pokojowej w suchym miejscu, z dala od bezpośredniego nasłonecznienia. Skład: Każda tabletka zawiera określone stężenie substancji czynnej oraz składniki pomocnicze.
MATLAB	MathWorks	https://www.mathworks.com/products/matlab.html
Oura Ring – noszony czujnik fizjologiczny/aktywności	Oura	https://cloud.ouraring.com/