Subskrypcja JoVE jest wymagana do oglądania tego materiału. Zaloguj się lub rozpocznij bezpłatny okres próbny.
Artykuł przeglądowy
Niniejszy przegląd ocenia Caenorhabditis elegans jako uzupełniający model in vivo do badań nad szlakami nowotworowymi, koncentrując się na konserwatywnym sygnalizowaniu RTK-RAS-ERK, Notch i Wnt, reprezentatywnych mutantach, ilościowych odczytach, narzędziach genetycznych, przesiewaniu substancji przeciwnowotworowych oraz zastosowaniach opartych na chemosensacji.
Caenorhabditis elegans (C. elegans) to genetycznie podatny, przezroczysty i kosztowo efektywny model metazoa, który stanowi pomost między konwencjonalnymi badaniami na hodowlach komórkowych a systemami ssów w badaniach nad mechanizmami nowotworowymi. Niniejszy przegląd skupiony na szlakach sygnalizacyjnych obejmuje reprezentatywne badania nad konserwowanymi szlakami RAS/MAPK, Notch i Wnt i jest zorganizowany wokół konserwacji szlaków, szczepów mutantów, fenotypów ilościowych, narzędzi genetycznych oraz zastosowań w badaniach mechanistycznych, przesiewaniu związków oraz testach opartych na chemosensoryce. W pierwszej kolejności opisujemy konserwację komponentów szlaków i fenotypów istotnych dla procesów nowotworowych, w tym nadmierną proliferację linii zarodkowej oraz fenotyp wielowulwowy (Muv). Następnie katalogujemy reprezentatywne mutanty, takie jak szczepy glp-1 i let-60 z funkcją wzmocnioną (gain-of-function) oraz modele gld-1 i lip-1 z utratą funkcji (loss-of-function), które umożliwiają analizę utrzymania komórek macierzystych, proliferacji ektopowej i dysregulacji sygnalizacji. Dodatkowo omawiamy dostępne narzędzia do konstrukcji modeli, w tym interferencję RNA, transgenezę, MosTIC, TALENs oraz CRISPR/Cas9, podkreślając ich zalety i ograniczenia w badaniach nad funkcjami genów powiązanych z nowotworami. Na koniec podsumowujemy opublikowane zastosowania C. elegans w przesiewaniu leków przeciwnowotworowych, odkrywaniu szlaków sygnalizacyjnych i chemosensoryce związanej z nowotworami. Dzięki integracji konserwacji genetycznej ze skalowalnym fenotypowaniem in vivo, C. elegans stanowi komplementarną platformę do generowania hipotez, walidacji szlaków i wczesnego etapu odkrywania terapii, przy czym podczas przenoszenia wyników na biologię nowotworów ludzi należy brać pod uwagę ograniczenia modelu w zakresie odporności adaptacyjnej i złożoności organów.
Nowotwory pozostają główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na świecie. Według szacunków GLOBOCAN 2022 na całym świecie odnotowano blisko 20 milionów nowych przypadków raka oraz 9,7 miliona zgonów z ich powodu, wliczając w to nowotwory skóry inne niż czerniak1. Ponieważ przewiduje się, że zapadalność na raka będzie wzrastać wraz z przyrostem i starzeniem się populacji2, systemy eksperymentalne pozwalające na analizę zachowanych mechanizmów i wspierające efektywny dobór priorytetowych celów terapeutycznych pozostają niezbędne.
Mechanizmy nowotworowe są powszechnie badane w hodowlach komórkowych, a następnie testowane w modelach kręgowców. Jednakże hodowle komórkowe nie odwzorowują fizjologii całego organizmu, natomiast badania na kręgowcach są kosztowne i charakteryzują się stosunkowo niską przepustowością. Model komplementarny, który łączy łatwość manipulacji genetycznych, kontekst wielokomórkowy oraz szybki cykl eksperymentalny, może zatem pomóc w rozstrzygnięciu wybranych kwestii pomiędzy analizami in vitro a walidacją u ssaków.
Caenorhabditis elegans (C. elegans) wypełnia tę komplementarną niszę. W temperaturze 20 °C rozwija się z embrionu do płodnego osobnika dorosłego w ciągu około 3 dni, typowa długość życia w warunkach laboratoryjnych wynosi 2–3 tygodnie, a osobnik produkuje około 300 potomstwa z samozapłodnienia3. OrthoList 2 zidentyfikował ortologi C. elegans dla 10 678 z 20 310 ludzkich genów kodujących białka (52,6%)4, podczas gdy wcześniejsza analiza proteomiczna porównawcza wykazała ludzkie homologi dla około 83% proteomu C. elegans5. Dodatkowo około 72% wyselekcjonowanych ludzkich genów napędzających nowotwory (driver genes) posiada co najmniej jeden ortolog w C. elegans6. Zachowane procesy obejmują apoptozę, kontrolę cyklu komórkowego, metabolizm, odpowiedzi na stres oraz sygnalizację RTK–RAS–ERK, Notch, Wnt, TGF-β i insulinową/IGF3,4,6. Niemniej jednak ortologia nie oznacza pełnej równoważności funkcjonalnej, a nicieniowi brakuje narządów kręgowców, odporności adaptacyjnej, angiogenezy oraz układu krwionośnego6.
Niniejszy przegląd koncentruje się na szlakach sygnalizacyjnych RTK (receptorowej kinazie tyrozynowej)–RAS–ERK, Notch oraz Wnt, ponieważ są one konserwatywne ewolucyjnie, często dysregulowane w nowotworach u ludzi i powiązane z łatwo ocenialnymi fenotypami C. elegans. Rozróżniamy prawdziwe guzy linii zarodkowej od hiperplazji rozwojowej lub fenotypów ektopowego losu komórek, podsumowujemy reprezentatywne szczepy i ilościowe odczyty, przeglądamy narzędzia genetyczne do konstrukcji modeli oraz omawiamy badania, w których eksperymenty na nicieniach wyjaśniły mechanizmy przeciwnowotworowe lub umożliwiły priorytetyzację związków.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Zachowanie onkogennych szlaków sygnalizacyjnych u C. elegans
Nowotwory są napędzane przez kombinacje zmian genetycznych i epigenetycznych, które zaburzają proliferację, różnicowanie, przeżywalność, utrzymanie genomu, metabolizm oraz interakcje z mikrośrodowiskiem. C. elegans nie może odtworzyć każdej cechy ludzkich nowotworów złośliwych, ale pozwala na izolację funkcji konserwowanych szlaków w kontekście całego organizmu. Najbardziej informacyjne modele łączą zatem zdefiniowaną zmianę molekularną z mierzalnym fenotypem i jasno określoną analogią do nowotworów u ludzi.
Sygnalizacja RTK-RAS-ERK
Aktywacja receptorowych tyrozynowych kinaz (RTK) promuje dimeryzację lub reorganizację receptorów oraz trans-autofosforylację cytozolicznych reszt tyrozyny7. Miejsca dokowania fosfotyrozyny rekrutują białka adaptorowe i czynniki wymiany nukleotydów guaninowych, które przekształcają RAS ze stanu związanego z GDP w stan związany z GTP7,8. RAS-GTP rekrutuje kinazy RAF do błony plazmatycznej, gdzie aktywacja RAF inicjuje kaskadę kinaz RAF–MEK–ERK8,9. Aktywowana ERK fosforyluje substraty cytozoliczne i jądrowe, które regulują proliferację, różnicowanie, przeżycie oraz los komórki10. Onkogenne mutacje RAS lub aberracyjna aktywność RTK mogą zatem podtrzymywać sygnał z tej ścieżki niezależnie od normalnej kontroli zewnątrzkomórkowej8,11.
C. elegans koduje wiele RTK, w tym LET-23/EGFR i EGL-15/FGFR12. Podczas indukcji vulvy LIN-3/EGF aktywuje LET-23 oraz konserwowaną kaskadę SEM-5/GRB2–SOS-1–LET-60/RAS–LIN-45/RAF–MEK-2–MPK-1/ERK12,13,14. Zależna od ERK regulacja LIN-1 i LIN-31 determinuje losy komórek prekursorowych vulvy12,15. Zmniejszona aktywność szlaku prowadzi do fenotypu bezvulwowego, natomiast nadmierna aktywacja — na przykład w przypadku alleli let-60 typu gain-of-function — wywołuje fenotyp wielovulwowy (Muv)15,16. Ten sam szlak reguluje również rozwój przewodu wydalniczego, połączenia maciczno-vulwowe oraz kilka procesów w linii męskiej i zarodkowej12,17,18,19. Sygnalizacja EGL-15/FGFR kontroluje migrację myoblastów płciowych, utrzymanie mięśni, prowadzenie aksonów oraz homeostazę płynów20,21,22,23. Ponieważ efekt końcowy szlaku zależy od tkanki i stadium rozwoju, informacyjne modele związane z nowotworami definiuje określona zmiana molekularna, odpowiedni kontekst tkankowy oraz ilościowy odczyt12.
Sygnalizacja Notch
Notch jest kontaktowo-zależną ścieżką sygnalizacyjną, w której związany z błoną ligand Delta/Serrate/LAG-2 (DSL) w jednej komórce aktywuje receptor Notch w komórce sąsiedniej24,25. Podczas dojrzewania receptora w szlaku wydzielniczym następuje cięcie S124. Wiązanie ligandu odsłania następnie miejsce S2 dla proteaz z rodziny ADAM, po czym następuje cięcie S3 przez γ-sekretazę24,25. Uwolniona wewnątrzkomórkowa domena Notch wnika do jądra i tworzy kompleks transkrypcyjny z białkami wiążącymi DNA z rodziny CSL oraz koaktywatorami z rodziny Mastermind24. W przypadku C. elegans odpowiednimi czynnikami jądrowymi są LAG-1 i SEL-825.
C. elegans posiada dwa receptory Notch: LIN-12 i GLP-125. W linii zarodkowej osobników dorosłych komórki dystalnych końcówek (DTC) dostarczają ligandów DSL, głównie LAG-2 i APX-1, do receptora GLP-1 znajdującego się na sąsiednich komórkach macierzystych/progenitorach linii zarodkowej (GSCs)26,27. Wysoka aktywność GLP-1 podtrzymuje proliferację mitotyczną; w miarę oddalania się komórek od DTC, zredukowane sygnalizowanie Notch pozwala ścieżkom GLD na promowanie wejścia w mejozę28,29. Allele glp-1 z funkcją wzmocnioną (gain-of-function) mogą podtrzymywać ektopową mitozę i prowadzić do powstawania guzów linii zarodkowej25,30. LIN-12 kontroluje kilka decyzji dotyczących losu komórek somatycznych, w tym decyzję dotyczącą komórki kotwiczącej/brzusznej części macicy; konstytutywna aktywność LIN-12 w komórkach prekursorowych sromki powoduje fenotyp wielosromkowy (Muv), a aktywowany GLP-1 może ektopowo specyfikować losy komórek sromki25,31,32.
Guzy proksymalnej linii zarodkowej mogą powstawać również poprzez niekomórkowy mechanizm „ukrytej niszy” (latent niche)33. U mutantów pro-1 lub mutantów z funkcją wzmocnioną glp-1(ar202) opóźnione wejście w mejozę pozwala niedróżnicowanym proksymalnym komórkom linii zarodkowej na kontakt z ligandami DSL, w tym APX-1 i ARG-1, pochodzącymi z dojrzewających komórek osłonki gonad33. Dalsza aktywacja GLP-1/Notch podtrzymuje wówczas mitozę i utrzymanie guza33. W przeciwieństwie do tego, utrata gld-1 powoduje powstawanie guzów linii zarodkowej wskutek niepowodzenia różnicowania meiotycznego i nie powinna być klasyfikowana jako bezpośrednia aktywacja szlaku Notch34.
Sygnalizacja Wnt
Sygnalizacja Wnt reguluje los komórki, polarność, migrację oraz proliferację poprzez wiele zależnych od kontekstu szlaków35,36. W kanonicznej ścieżce β-kateniny wiązanie Wnt do receptorów Frizzled oraz LRP5/6 hamuje kompleks destrukcyjny AXIN–APC–GSK3–CK1, co pozwala na akumulację β-kateniny i jej współpracę z czynnikami TCF/LEF w jądrze komórkowym35,36. Rozregulowanie tej ścieżki odgrywa kluczową rolę w wielu nowotworach u ludzi, w szczególności w raku jelita grubego36.
C. elegans wykorzystuje zarówno kanoniczną ścieżkę BAR-1/β-catenin, jak i odmienną ścieżkę asymetrii Wnt/β-catenin37,38. Sygnalizacja zależna od BAR-1 wpływa na decyzje dotyczące losu komórek w okresie poembrionalnym, w tym na rozwój sromika37,38. W ścieżce asymetrii WRM-1/β-catenin oraz LIT-1/NLK redukują poziom jądrowego POP-1/TCF w jednej z komórek potomnych, podczas gdy SYS-1/β-catenin działa jako koaktywator transkrypcyjny; nierówne poziomy POP-1 i SYS-1 prowadzą do powstania odmiennych losów komórek potomnych37,38,39. Te specyficzne dla nicieni cechy różnią się od kanonicznej ścieżki Wnt u ssaków i powinny być interpretowane jako odrębne architektury sygnalizacyjne37,38.
Niekanoniczne szlaki sygnałowe Wnt kontrolują polaryzację i migrację komórek poprzez ścieżki zależne od białek Frizzled oraz szlaki przypominające kinazy tyrozynowe receptorowe35,40. W organizmach C. elegans ligandy i receptory Wnt kierują migracjami neuronów i mezodermy oraz orientują podziały asymetryczne37,41. Wyniki te są istotne dla biologii nowotworów, ponieważ zaburzona polaryzacja i ruchliwość są warunkami niezbędnymi do inwazji, choć sam niczeń nie służy jako model rozsiewu przerzutowego36,37.
Reprezentatywne fenotypy związane ze szlakiem Wnt obejmują wady rozwoju sromki u zwierząt z utratą funkcji genu bar-142, zaburzenia polarności embrionalnej u mutantów mom-2 lub mom-537,43 oraz defekty migracji komórek lub prowadzenia aksonów u mutantów mig-1 lub prkl-137,41. Szczepy te stanowią specyficzne dla danego szlaku modele rozwojowe i nie są bezpośrednimi odpowiednikami nowotworów złośliwych36,37.
Wybór fenotypów i odczytów istotnych dla nowotworów
Terminu „guz” należy używać ostrożnie w modelach nowotworowych C. elegans6. Guzy linii zarodkowej C. elegans zawierają ektopowo proliferujące komórki zarodkowe z defektem różnicowania, a zatem stanowią najbliższy analog neoplastycznego przerostu u nicieni30,34,44. Z kolei fenotyp wielovulwowy (Muv) odzwierciedla ektopową indukcję losu komórek vulvy i przerost tkanki; jest on czułym odczytem aktywności szlaków RAS/MAPK lub Notch, ale nie jest guzem złośliwym15,16,25. W dystalnej części linii zarodkowej sygnalizacja Notch pochodząca z komórek dystalnego końca (DTC) utrzymuje pulę progenitorów mitotycznych28,44. Allele glp-1 z funkcją wzmocnioną (gain-of-function) lub defekty w genach różnicowania meiotycznego, takich jak gld-1, mogą prowadzić do ekspansji mitotycznych komórek zarodkowych30,34,44. W komórkach prekursorowych vulvy funkcja wzmocniona let-60/RAS lub zmniejszona aktywność negatywnych regulatorów, takich jak LIP-1, może wywołać lub nasilić fenotypy Muv15,16,45. Kategorie te przedstawiono schematycznie na Rysunku 1. Rysunek 1A przedstawia normalny kontekst anatomiczny i podstawowe odczyty stosowane w badaniach nowotworowych z wykorzystaniem C. elegans. Rysunek 1D wiąże zależną od LIN-3/LET-23 sygnalizację RAS/MAPK z decyzjami dotyczącymi losu komórek prekursorowych vulvy, natomiast Rysunek 1E ilustruje sygnalizację GLP-1/Notch w niszy dystalnych komórek macierzystych linii zarodkowej oraz mechanizmy powstawania guzów w niszy utajonej (latent-niche). Rysunek 1F dodatkowo oddziela zależną od BAR-1 kanoniczną gałąź Wnt od szlaku asymetrii Wnt/β-catenin, podkreślając, że odczyty związane z Wnt u C. elegans należy interpretować jako fenotypy rozwojowe lub wrażliwe na dany szlak, a nie jako bezpośrednie modele guzów złośliwych. Zalecane ilościowe punkty końcowe obejmują procent zwierząt Muv, liczbę ektopowych wypustek vulwy, długość strefy mitotycznej, liczbę komórek zarodkowych wykazujących obecność fosfo-histony H3, powierzchnię gonady, płodność, lokalizację reportera oraz zależności dawka-odpowiedź15,28,30,44,45. Tabela 1 podsumowuje reprezentatywne szczepy, ich zmiany molekularne, fenotypy, analizy ilościowe oraz zastosowania w badaniach nowotworowych.
Narzędzia genetyczne i eksperymentalne
Modele C. elegans mogą być generowane za pomocą klasycznej mutogenezy, transgenezy, interferencji RNA (RNAi) lub ukierunkowanej edycji genomu46,47,48. Mikroiniekcja gonad pozwala na wydajne tworzenie macierzy pozachromosomalnych46, natomiast napromieniowanie, bombardowanie mikrocząsteczkami oraz systemy insercji pojedynczej kopii umożliwiają generowanie zintegrowanych linii transgenicznych lub linii o niskiej liczbie kopii, co pozwala ograniczyć artefakty związane z liczbą kopii oraz mozaicyzmem47,48. Rekombinazy specyficzne dla miejsca, insercja pojedynczej kopii zależna od Mos1, nukleazy z palcem cynkowym, TALENy, a w szczególności CRISPR/Cas9 umożliwiają wprowadzanie ukierunkowanych delecji, mutacji punktowych, tagowania endogennego, tworzenia alleli warunkowych oraz wariantów zhumanizowanych48,49. Metoda powinna zostać wybrana w zależności od tego, czy badanie wymaga przejściowego wyciszenia genu (knockdown), stabilnej utraty funkcji, uzyskania funkcji (gain-of-function), specyficzności tkankowej, ekspresji endogennej czy zastąpienia wariantu ludzkiego nowotworowego48,49.
RNAi można wprowadzać poprzez wstrzyknięcia do gonad, moczenie lub podawanie bakterii wykazujących ekspresję dwuniciowego RNA50. Metoda ta jest szybka i skalowalna, jednak wydajność wyciszania różni się w zależności od tkanek i genów, a RNAi generuje fenokopię, a nie zdefiniowany allel dziedziczny50. W przypadku badań nad związkami, walidacja modelu powinna obejmować ratunek genetyczny lub epstazę, niezależne allele oraz ortogonalne odczyty, aby odróżnić efekty specyficzne dla danej ścieżki od toksyczności, opóźnienia rozwojowego lub zmniejszonego spożycia pokarmu6,44.
Praktyczny schemat postępowania przy zastosowaniu tych modeli został podsumowany na Rysunku 2. W ramach tego podejścia pytanie związane z nowotworem jest najpierw powiązane z konserwatywną ścieżką sygnałową i zdefiniowaną zmianą molekularną, a następnie następuje wybór odpowiedniego szczepu C. elegans lub modelu zmodyfikowanego genetycznie, fenotypu ilościowego oraz kontroli walidacyjnych. Taki etapowy projekt pomaga odróżnić modulację specyficzną dla danej ścieżki od ogólnej toksyczności lub opóźnienia rozwojowego i stanowi racjonalną podstawę dla późniejszych zastosowań w badaniach nad mechanizmami, priorytetyzacji związków lub testach opartych na chemosensoryce.
Poprzednie zastosowania
Opublikowane badania ilustrują, w jaki sposób modele C. elegans zdefiniowane pod kątem konkretnych szlaków sygnałowych mogą wspomagać priorytetyzację związków na wczesnym etapie. W platformie EGFR specyficznej dla mutacji, Bae i wsp. wyrazili chimeryczne receptory LET-23 zawierające ludzką domenę tyrozynokinazy EGFR w komórkach sromki, w tym warianty typu dzikiego, L858R oraz T790M/L858R. Aktywujące chimery L858R i T790M/L858R wywołały fenotyp wielosromkowy (Muv), co pozwoliło na wykorzystanie odsetka zwierząt Muv jako ilościowego punktu końcowego przesiewu. Gefitynib i erlotynib hamowały fenotyp Muv związany z L858R, ale nie fenotyp związany z T790M/L858R. W pilotażowym przesiewie 8 960 małych cząsteczek zidentyfikowano AG1478 i U0126 odpowiednio jako inhibitory sygnalizacji zależnej od EGFR lub MEK51. Medina i wsp. dokonali dalszej oceny kandydatów do repositioningu leków: itrakonazolu, disulfiramu, etodolaku i ouabainy w zdefiniowanych szlakowo szczepach mutantów reprezentujących zaburzenia Wnt, Notch oraz RAS–ERK. Odwrócenie sterylności, bezpłodności lub fenotypów Muv służyło jako fenotypowy punkt końcowy do priorytetyzacji związków52. Niedawno Makhoul i wsp. przetestowali EAPB02303 u zwierząt MT2124 let-60(n1046gf) oraz MT4698 let-60(n1700gf). Ilościowo określono zarówno odsetek zwierząt wykazujących fenotyp Muv, jak i liczbę ektopowych sromek na zwierzę, co pozwoliło zaobserwować supresję fenotypową zgodną z obniżoną aktywnością szlaku LET-60/RAS–MAPK. Ich uzupełniające eksperymenty dotyczące długości życia oraz lokalizacji DAF-16 potwierdziły również wpływ na sygnalizację insulin/IGF-1–PI3K–AKT53. Niemniej jednak, odwrócenie fenotypu w tych modelach nicieni powinno być interpretowane jako dowód modulacji szlaku i podstawa do wczesnej priorytetyzacji związków, a nie jako bezpośredni dowód skuteczności przeciwnowotworowej w guzach ssaków.
Modele guzów linii zarodkowej różnią się mechanistycznie w kwestii trwałości proliferacji. Allele glp-1 z funkcją wzmocnioną (gain-of-function) podtrzymują zależną od GLP-1/Notch mitozę w linii zarodkowej, podczas gdy mutanty pro-1 wykazują niekomórkowy, autonomiczny mechanizm nisz latentnych, w którym ligandy DSL komórek osłonowych proksymalnych wspierają aberracyjne utrzymanie mitozy. W przeciwieństwie do nich, utrata funkcji gld-1 powoduje tworzenie guzów linii zarodkowej przede wszystkim poprzez wadliwą dyferencjację meiotyczną, a nie poprzez bezpośrednią aktywację szlaku Notch. Modele te stanowią zatem komplementarne systemy do badania utrzymania komórek macierzystych, zaburzeń dyferencjacji oraz zależnego od mikrośrodowiska inicjowania nowotworów30,33,34.
Inne zastosowania związane z nowotworami obejmują przesiewy letalności syntetycznej LIN-35/Rb, testy apoptozy zależnej od CEP-1/p53 oraz badania sygnalizacji AMPK i PI3K6,44. Zastosowania oparte na chemosensoryce należy rozpatrywać oddzielnie od modelowania guzów i przesiewania leków. W tych badaniach C. elegans są eksponowane na lotne lub moczowe metabolity związane z nowotworami, a odpowiedzi behawioralne są mierzone jako potencjalne sygnały diagnostyczne. Takie testy nie modelują wzrostu guza ani aktywności leków przeciwnowotworowych i wymagają walidacji analitycznej oraz klinicznej przed zastosowaniem w diagnostyce54,55.
Perspektywy
C. elegans jest najbardziej wartościowy w sytuacjach, gdy pytanie biologiczne dotyczy konserwowanych mechanizmów komórkowo-autonomicznych lub systemowych, które można powiązać z fenotypem ilościowym. Jego ograniczenia — w tym brak odporności adaptacyjnej, naczyń krwionośnych, nabłonków specyficznych dla organów oraz naturalnej przerzutowości — wykluczają bezpośrednie modelowanie wielu interakcji między guzem a zrąbem oraz interakcji immunologicznych. Przyszłe możliwości obejmują endogenną edycję wariantów pochodzących od pacjentów, perturbacje specyficzne dla tkanek, obrazowanie wysokoprzepustowe (high-content imaging), zautomatyzowane fenotypowanie oraz integrację genetyki nicieni z genomiką nowotworów ludzkich. Uzyskane wyniki należy traktować jako dowody pozwalające na sformułowanie mechanizmów lub wytypowanie celów terapeutycznych i walidować je w komórkach ssaków lub modelach kręgowców przed wyciągnięciem wniosków translacyjnych.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
C. elegans jest uzupełniającym, podatnym na manipulacje genetyczne systemem in vivo do analizy konserwowanego sygnalizowania związanego z nowotworami oraz priorytetyzacji potencjalnych celów terapeutycznych lub związków. Jego najbardziej informacyjne zastosowania wprost łączą zmiany nowotworowe u ludzi z konserwowanym ortologiem u nicieni, kontekstem tkankowym i fenotypami ilościowymi, takimi jak nadmierna proliferacja linii zarodkowej, tworzenie wielovulwy, aktywność reportera lub odpowiedź na lek. Int...
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Autorzy oświadczają, że nie mają żadnych konfliktów interesów.
Dziękujemy Caenorhabditis Genetics Center, finansowanemu przez NIH Office of Research Infrastructure Programs (P40 OD010440), za udostępnienie informacji o szczepach oraz zasobów. Praca ta była wspierana przez Zhejiang Provincial Health Bureau Science Foundation (nr 2025KY1608).
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.
Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.