$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Substytucja nukleofilowa jest jedną z najbardziej podstawowych reakcji stosowanych w syntezie organicznej.
"Nukleofil" to gatunek bogaty w elektrony. W podstawieniu nukleofilowym nukleofil reaguje z halogenkiem alkilu, tworząc produkt z nową grupą funkcyjną. Ta reakcja jest punktem wyjścia dla szerokiego wachlarza syntez organicznych.
Ten film zilustruje zasady dwóch kategorii podstawień nukleofilowych, pokaże wpływ różnych reagentów na szybkość reakcji dla każdego z nich i omówi niektóre zastosowania.
Substytucja nukleofilowa wymaga dwóch reagentów: funkcjonalizowanego alkanu i nukleofila.
Funkcjonalizowany alkan może być alkoholem lub halogenkiem sulfonu, ale zwykle jest halogenkiem alkilu. W halogenku alkilu węgiel związany z halogenem nazywany jest węglem "alfa" i musi zostać zhybrydyzowany sp3, aby przejść substytucję nukleofilową. Każdy węgiel związany z alfą jest węglem "beta". Co ważne, halogen jest potężną grupą wycofującą elektrony, która powoduje, że węgiel alfa jest ubogi w elektrony. Węgiel alfa jest zatem "elektrofilem", co oznacza, że brakuje mu elektronów i może przyjąć więcej.
"Nukleofil" jest jego przeciwieństwem; Gatunek, który może oddawać elektrony. Zwykle jest to ujemnie naładowana grupa funkcyjna, taka jak jon chlorkowy lub anion soli organicznej, taki jak jon octanowy. Nukleofile na ogół zawierają niewspółdzielone pary elektronów.
W podstawieniu nukleofilowym nukleofil reaguje z halogenkiem alkilu, atakując elektrofilowy węgiel alfa. Nukleofil działa jak zasada Lewisa, przekazując parę elektronów węglowi alfa. W międzyczasie pęka wiązanie między węglem alfa a halogenem. Elektrony pierwotnie w tym wiązaniu łączą się z halogenem, tworząc grupę opuszczającą halogenek.
Substytucja nukleofilowa może zachodzić poprzez jeden z dwóch mechanizmów. Pierwszy rozpoczyna się od powolnego ataku nukleofilowego na tylną stronę węgla alfa - po stronie przeciwnej do halogenu - po którym następuje szybkie odejście grupy opuszczającej. Ponieważ zarówno halogenek alkilu, jak i nukleofil biorą udział w powolnym etapie, mechanizm ten nazywa się "substytucją: nukleofilowy dwucząsteczkowy" lub w skrócie "SN2". Mechanizm SN2 kończy się tym, że inne wiązania na węglu alfa zmieniają swoją orientację i odwracają konfigurację. Ponieważ nukleofil atakuje tylko tylną stronę węgla alfa, mechanizm ten daje tylko jeden, odwrócony stereoizomer produktu.
Drugi mechanizm zaczyna się od powolnej dysocjacji halogenku alkilu na grupę opuszczającą i "karbokation", wysoce reaktywny, dodatnio naładowany węgiel. W przeciwieństwie do mechanizmu SN2, nukleofil może atakować z dowolnej strony. Wytwarzane są oba stereoizomery, co zostało eksperymentalnie wykryte przez pomiar skręcalności optycznej. Ponieważ tylko jedna cząsteczka - halogenek alkilu - bierze udział w powolnym etapie, mechanizm ten nazywa się "substytucją, nukleofilowym jednocząsteczkowym" lub "SN1".
Teraz, gdy widzieliśmy mechanizmy substytucji nukleofilowej, przyjrzyjmy się, jak odnosi się ona do różnych reagentów w różnych warunkach.
W tej sekcji zbadamy wpływ struktury halogenku alkilu, wyboru grupy opuszczającej i polarności rozpuszczalnika na mechanizm SN1. Warunki zostały dobrane tak, aby stłumić reakcje SN2.
Najpierw badamy wpływ struktury halogenków alkilu. Odmierz 2 ml 0,1 M azotanu srebra w absolutnym etanolu do trzech probówek.
Dodaj 2 krople 1-bromobutanu do pierwszej probówki, 2 krople 2-bromobutanu do drugiej probówki i dwie krople 2-bromo-2-metylopropanu do trzeciej probówki. Zapisz czas, w którym rozpoczyna się reakcja.
Nałóż korek na każdą tubkę i wstrząśnij.
Zanotować czas, w którym roztwór staje się mętny lub pojawia się osad, wskazujący na tworzenie się nierozpuszczalnego bromku srebra.
Następnie zajmiemy się skutkami odejścia różnych grup. Odmierz 2 ml 0,1 M azotanu srebra w absolutnym etanolu do dwóch probówek.
Dodaj 2 krople 2-bromo-2-metylopropanu do pierwszej probówki i 2 krople 2-chloro-2-metylopropanu do drugiej. Tak jak poprzednio, zapisz czas, w którym rozpoczyna się reakcja, nałóż korek na każdą probówkę, wstrząśnij i zapisz czas, w którym pojawia się osad.
Na koniec, aby zbadać wpływ różnych rozpuszczalników, zmierz 2 ml 0,1 M azotanu srebra w absolutnym etanolu do probówki. Odmierz 2 ml 0,1 M azotanu srebra w 95% acetonie do drugiej probówki. Dodaj 2 krople 2-bromo-2-metylopropanu do każdej probówki.
Ponownie zapisz czas, w którym rozpoczyna się reakcja, zakorkuj i potrząśnij każdą probówką oraz zapisz czas, w którym pojawia się osad.
Szybkość reakcji SN1 w dużym stopniu zależy od charakteru halogenku alkilu i rozpuszczalnika.
Najpierw przyjrzyjmy się strukturze halogenku alkilu. W tej demonstracji 2-bromo-2-metylopropan reagował znacznie szybciej niż 2-bromobutan, który z kolei reagował szybciej niż 1-bromobutan.
Wyniki te wynikają z charakteru produktu pośredniego karbokationowego powstającego w powolnym początkowym etapie mechanizmu SN1. Karbokationy stabilizują się poprzez dyspersję dodatniego ładunku węgla alfa nad węglami beta poprzez polaryzację i hiperkoniugację. Ten efekt stabilizujący jest największy w trzeciorzędowych halogenkach alkilowych, które mają kilka atomów węgla beta i dlatego tworzą karbokationy w najszybszym tempie podczas reakcji SN1. Drugorzędowe i pierwszorzędowe halogenki alkilowe mają coraz mniejsze efekty stabilizacji, a tym samym stopniowo obniżają szybkość reakcji.
Przyjrzyjmy się teraz grupie odchodzącej. W tej demonstracji 2-bromo-2-metylopropan reagował szybciej niż 2-chloro-2-metylopropan.
Dzieje się tak, ponieważ brom tworzy słabsze wiązanie z węglem alfa w porównaniu z chlorem. Mówiąc bardziej ogólnie, halogeny znajdujące się niżej w układzie okresowym tworzą słabsze wiązania niż te znajdujące się wyżej w tabeli. Szybkość początkowego etapu dysocjacji w mechanizmie SN1 wzrasta wraz ze spadkiem siły wiązania. Tendencja ta jest wspólna zarówno dla mechanizmów SN1, jak i SN2.
Przejdźmy teraz do efektów rozpuszczalnika. W tej demonstracji reakcja między 2-bromo-2-metylopropanem a azotanem srebra zachodziła szybciej po rozpuszczeniu w etanolu niż w acetonie.
Etanol jest wysoce polarny i protonowy: ma elektrododatni końcowy atom wodoru i dlatego jest zdolny do tworzenia wiązań wodorowych. Jest zatem bardziej skuteczny w stabilizacji zarówno karbokationu, jak i grupy opuszczającej niż aceton, który jest mniej polarny i aprotoczny. Ogólnie rzecz biorąc, szybkość reakcji SN1 wzrasta wraz z polarnością rozpuszczalnika.
Teraz badamy wpływ struktury halogenku alkilu, grupy opuszczającej i polarności rozpuszczalnika na mechanizm SN2. Ponownie wybrano warunki do tłumienia reakcji SN1.
Zaczynamy od zbadania wpływu struktury alkilowej na węgiel alfa. Odmierz 2 ml 15% jodku sodu w acetonie do trzech probówek. Dodaj 2 krople 1-bromobutanu do pierwszej probówki, 2 krople 2-bromobutanu do drugiej i 2 krople 2-bromo-2-metylopropanu do trzeciej. Zanotować czas potrzebny do wytrącenia się bromku sodu do wytworzenia się jak poprzednio.
Następnie badamy wpływ struktury alkilowej na węgiel beta. Odmierz 1 ml 15% jodku sodu w acetonie do dwóch probówek. Dodaj 2 krople 1-bromobutanu do pierwszej probówki i 2 krople bromku neopentylu do drugiej. Zapisz czas reakcji jak poprzednio.
Na koniec przechodzimy do efektów polaryzacji rozpuszczalnika. Dodaj 1 ml 15% jodku sodu w etanolu do pierwszej probówki i 1 ml 15% jodku sodu w acetonie do drugiej. Dodaj 2 krople 1-bromobutanu do obu i zapisz czas potrzebny do wytrącenia się osadu.
Najpierw zbadajmy strukturę alkilową wokół węgla alfa. W tym przykładzie 1-bromobutan reagował najszybciej, 2-bromobutan reagował wolniej, a 2-bromo-2-metylopropan najwolniej ze wszystkich. Wyniki te są przeciwne do tych, które występują w reakcjach SN1.
Różnica wynika z geometrii. Zwiększenie liczby atomów węgla beta zmniejsza odsłonięty obszar węgla alfa, nad którym może dojść do udanego ataku nukleofilowego z tyłu. Zjawisko to nazywa się "przeszkodą steryczną". Pierwszorzędowe halogenki alkilowe są najmniej utrudnione sterycznie i doświadczają najszybszych szybkości reakcji SN2, podczas gdy trzeciorzędowe halogenki alkilowe są najbardziej utrudnione i doświadczają najwolniejszych reakcji.
Następnie przechodzimy do struktury alkilowej wokół atomów węgla beta. 1-bromobutan reagował natychmiast, podczas gdy bromek neopentylu nie reagował wcale.
Tłumaczy się to również przeszkodą steryczną. Obecność masywnych grup na węglu beta ponownie zmniejsza obszar węgla alfa narażony na atak nukleofilowy. Węgiel beta z ograniczeniami sterycznymi doświadcza mniejszej szybkości reakcji niż węgiel bez przeszkód.
Na koniec przyjrzymy się efektom rozpuszczalników. Szybkość reakcji 1-bromobutanu w acetonie jest znacznie większa niż w etanolu. Jest to sprzeczne z wynikami reakcji SN1.
Dzieje się tak, ponieważ w reakcjach SN2 polarne rozpuszczalniki protonowe, takie jak etanol, stabilizują nukleofil, czyniąc go mniej reaktywnym, a tym samym zmniejszając szybkość reakcji. Natomiast rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak aceton, nie mogą stabilizować nukleofila w takim samym stopniu.
Podsumowując: szybkość reakcji SN2 zmniejsza się poprzez przeszkodę steryczną zarówno na węglach alfa, jak i beta. Jest to przeciwieństwo reakcji SN1, w których węgle beta stabilizują karbokation i zwiększają szybkość. Szybkość obu reakcji wzrasta wraz ze spadkiem siły wiązania między grupą opuszczającą a węglem alfa. Wreszcie, polarne rozpuszczalniki protonowe opóźniają reakcje SN2 poprzez stabilizację nukleofilu, ale przyspieszają reakcje SN1 poprzez stabilizację produktów pośrednich. Mając na uwadze te wyniki, przyjrzyjmy się niektórym zastosowaniom.
Substytucja nukleofilowa jest kluczowym etapem polimeryzacji peptoidów. Peptoidy, syntetyczne monomery spokrewnione z peptydami, zapewniają proste podejście do projektowania wysoce dostrojonych białek syntetycznych. Polimery powstają przez naprzemienne bromowanie amin drugorzędowych i zastąpienie powstałego końcowego bromku aminą poprzez substytucję nukleofilową. Metoda ta może być stosowana do wytwarzania łańcuchów polimerowych i samoorganizujących się nanoarkuszy.
Innym zastosowaniem jest wytwarzanie substratów do hodowli komórkowych. Opracowano wysoce zautomatyzowane techniki litografii w celu tworzenia wzorów o cechach 10 mikronów na podłożach pokrytych złotem. Polimer jest następnie drukowany w elementach i reaguje poprzez substytucję nukleofilową w celu dodania azydków lub innych ligandów do swojej powierzchni. Zapewnia to wysoce kontrolowaną powierzchnię, na której można hodować komórki, i pozwala na badanie wpływu ligandów na wzrost i zachowanie komórek.
Właśnie obejrzałeś wprowadzenie JoVE do substytucji nukleofilowej. Powinieneś teraz zrozumieć mechanizmy SN1 i SN2, wpływ różnych halogenków alkilu i rozpuszczalników na każdy z nich oraz niektóre zastosowania. Dzięki za oglądanie!