Name: Monitorowanie w czasie rzeczywistym reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie: na przykładzie przygotowania 3-acetylokumaryny (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2015-11-18T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 56 s
Description: Poznaj metodę monitorowania reakcji chemicznych w czasie rzeczywistym przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie. Technika ta umożliwia optymalizację warunków reakcji i zapewnia stałą jakość produktu.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Wsparcie finansowe zapewnione przez National Science Foundation (nagroda CAREER CHE-0847262. Dziękujemy firmom Vapourtec Ltd i Enwave Optronics za wsparcie sprzętowe oraz Danielowi Dalebowi z University of Connecticut za pomoc w budowie aparatury do pomiaru przepływu.

1. Wybór odpowiednich sygnałów do monitorowania reakcji
<ol>
	<li>Należy zarejestrować widma Ramana dla wszystkich substratów oraz produktu.</li>
	<li>Należy nałożyć widma na siebie i zidentyfikować intensywne pasmo charakterystyczne wyłącznie dla produktu.</li>
	<li>Wybrane pasmo Ramana należy wykorzystać do monitorowania postępu reakcji. W tym przypadku wybrano pasmo przy 1,608 cm-1.</li>
</ol>
2. Przygotowanie komory przepływowej
<ol>
	<li>Należy dobrać odpowiednią kuwetę przepływową. W tym przypadku użyto kuwety o następujących wymiarach: szerokość 6,5 mm, wysokość 20 mm i długość drogi optycznej 5 mm (Rysunek 2A).</li>
	<li>Kuwetę przepływową należy umieścić w pojemniku zapewniającym ochronę przed światłem zewnętrznym.</li>
	<li>Do wlotu i wylotu kuwety przepływowej należy podłączyć przewody (w tym przypadku przewody PFA o średnicy wewnętrznej 1 mm).</li>
</ol>
3. Połączenie spektrometru Ramanowskiego z celą przepływową
<ol>
	<li>Przygotuj odpowiedni spektrometr Ramanowskiego z elastycznym układem optycznym, który można umieścić w bliskim sąsiedztwie celi przepływowej.</li>
	<li>Wprowadź układ optyczny przez otwór o odpowiedniej wielkości w obudowie zawierającej zestaw celi przepływowej (Rysunek 2B).</li>
	<li>Przesuń układ optyczny, aż dotknie on celi przepływowej, a następnie odsun go, pozostawiając przerwę o wielkości ~ 2 mm.</li>
	<li>Wypełnij celę przepływową 100% acetonem.</li>
	<li>Włącz spektrometr Ramanowski i zarejestruj widma w trybie skanowania ciągłego.</li>
	<li>Ustaw ostrość lasera, delikatnie przesuwając światłowód o niewielkie odległości. Przesuwaj światłowód tak długo, aż sygnał osiągnie maksymalną intensywność, a piki będą ostre i wyraźnie zdefiniowane.</li>
</ol>
<img alt="Schemat układu absorpcji optycznej przedstawiający spektrometr i połączenia światłowodowe do pomiaru światła." src="/files/ftp_upload/52393/52393fig2.jpg" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="Rysunek 2"> 
Rysunek 2. Wykorzystana kuweta przepływowa (A) oraz interfejs Ramanowskiego (B). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52393/52393fig2large.jpg" target="_blank">Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tego rysunku.</a>
4. Przygotowanie roztworów reagentów i rozpuszczalników
<ol>
	<li>Do kolby miarowej o pojemności 50 ml dodać salicylaldehyd (6,106 g, 50 mmol, 1 eq) oraz acetoacetan etylu (6,507 g, 50 mmol, 1 eq).</li>
	<li>Dopełnić objętość do 50 ml octanem etylu, a następnie dokładnie wymieszać zawartość.</li>
	<li>Przenieść 10 ml alikwoty roztworu zapasowego do szklanej fiolki o pojemności 20 ml zawierającej magnetyczny mieszadło. Fiolkę tę należy opisać jako „odczynnik”.</li>
	<li>Do butelki o pojemności 100 ml wlać 90 ml octanu etylu. Butelkę tę należy opisać jako „rozpuszczalnik”. Do drugiej butelki o pojemności 100 ml wlać 90 ml acetonu. Butelkę tę należy opisać jako „przechwyt rozpuszczalnika”.</li>
</ol>
5. Przygotowanie aparatury przepływowej
<ol>
	<li>Upewnij się, że jednostka przepływowa posiada co najmniej dwie pompy i oznacz je jako „P1” oraz „P2”. Zidentyfikuj linie doprowadzające rozpuszczalnik i odczynniki dla każdej pompy. Umieść linie wyjściowe z przewodów „collect” (zbieranie) i „waste” (odpady) w dwóch oddzielnych butelkach o pojemności 100 ml, odpowiednio oznaczonych jako „produkt” i „odpady”.</li>
	<li>W качестве reaktora zastosuj cewkę z PFA o pojemności 10 ml, która może być podgrzewana.</li>
	<li>Podłącz rurkę wychodzącą z P1 do wlotu cewki reaktora z PFA.</li>
	<li>Zainstaluj trójdrożny mieszacz T z polieteroeteroketonu (PEEK) za cewką reaktora.</li>
	<li>Podłącz rurkę wychodzącą z P2 do mieszacza T, w odległości 180° od rurki wyjściowej cewki reaktora. Do trzeciego otworu mieszacza T podłącz odcinek rurki. Na drugim końcu tej rurki zamontuj regulator przeciwciśnienia.</li>
	<li>Podłącz linię z wyjścia regulatora przeciwciśnienia do wejścia celi przepływowej. Podłącz linię z wyjścia celi przepływowej do przełącznika „waste/collect”.</li>
	<li>Przepłucz rozpuszczalnikiem linie rozpuszczalnika dla P1 i P2 oraz linię odczynnika dla P1. Przenieś linię odczynnika dla P1 z butelki z rozpuszczalnikiem do butelki z odczynnikiem.</li>
	<li>Używając pompy P1, przepuść octan etylu przez cewkę reaktora z prędkością 2 ml/min, aż zostanie ona wypełniona. Przepuść aceton przez P2 z prędkością przepływu 2 ml/min przez 2 min.</li>
	<li>Ustaw prędkości przepływu rozpuszczalnika dla P1 i P2 na 1 ml/min. Ustaw regulator przeciwciśnienia na ciśnienie 7 bar. Ustaw temperaturę cewki reaktora na pożądaną wartość.</li>
	<li>Ponownie sprawdź, czy urządzenia są skonfigurowane zgodnie ze schematem przedstawionym na Rysunku 3.</li>
	<li>Gdy system osiągnie stałą temperaturę i ciśnienie, sprawdź szczelność układu, a następnie przeprowadź reakcję.</li>
</ol>
<img alt="Układ chemii przepływowej; spektroskopia Ramana do monitorowania reakcji; zastosowany roztwór odczynników i aceton." src="/files/ftp_upload/52393/52393fig3.jpg" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="Rycina 3"> 
Rycina 3. Schemat konfiguracji aparatury użytej w eksperymentach z monitorowania reakcji. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52393/52393fig3large.jpg" target="_blank">Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.</a>
6. Monitorowanie reakcji
<ol>
	<li>Wykonaj pomiar tła systemu rozpuszczalników octan etylu/aceton przepływającego przez ogniwo przepływowe. Tło to zostanie automatycznie odjęte od wszystkich kolejnych pomiarów.</li>
	<li>Skonfiguruj spektrometr tak, aby wykonywał pomiary co 15 s (w tym przypadku spektrometr Raman został ustawiony na czas całkowania 10 s, boxcar = 3 oraz średnia = 1).</li>
	<li>Wstrzyknij jednorazowo piperydynę (0,05 ml, 0,05 mmol, 0,1 ekwiwalentu) do szklanej fiolki oznaczonej jako „reagent”.</li>
	<li>Po dokładnym wymieszaniu przełącz pompę P1 z pozycji „solvent” na „reagent”. Ustaw strumień wylotowy na „collect”.</li>
	<li>Gdy cały materiał zostanie całkowicie wprowadzony, przełącz P1 z pozycji „reagent” z powrotem na „solvent”. Kontynuuj przepływ rozpuszczalnika przez cewkę reaktora przez kolejne 30 min. Po upływie tego czasu wyłącz ogrzewanie.</li>
	<li>Wyłącz pompy P1 i P2, gdy temperatura cewki reaktora spadnie poniżej 50 °C.</li>
</ol>
7. Analiza danych
<ol>
	<li>Wyeksportuj dane ze spektrometru Raman do arkusza kalkulacyjnego i nanieś na wykres intensywność sygnału Raman przy 1,608 cm-1 w funkcji czasu.</li>
	<li>W celu optymalizacji warunków przeprowadź reakcję dla kilku różnych przepływów i temperatur reaktora w sposób iteracyjny.</li>
	<li>Nałóż na siebie wykresy intensywności sygnału Raman przy 1,608 cm-1 w funkcji czasu. 
	Uwaga: Wyższa intensywność sygnału Raman koreluje z wyższą konwersją produktu.</li>
</ol>
8. Przeprowadzenie reakcji w zoptymalizowanych warunkach
<ol>
	<li>Po przetestowaniu różnych warunków (zróżnicowanych szybkości przepływu / temperatur reaktora), przeprowadź reakcję przy użyciu zoptymalizowanych parametrów, aby uzyskać najwyższą konwersję produktu. </li>
</ol>
9. Izolacja produktu
<ol>
	<li>Zawartość kolby z produktem przelać do zlewki zawierającej 100 ml lodu i 20 ml 2 M HCl.</li>
	<li>Kolbę z produktem wypłukać minimalną ilością octanu etylu (2 ml) i przelać do zlewki.</li>
	<li>Mieszaninę z lodem mieszać do całkowitego roztopienia lodu.</li>
	<li>Przygotować układ filtracyjny składający się z lejka Hirscha, kolby z bocznym wylotem, gumowej uszczelki oraz odcinka gumowego przewodu próżniowego.</li>
	<li>Otrzymany osad odfiltrować pod próżnią, przemyć zimnym eterem dietylowym (10 ml) i pozostawić do wyschnięcia pod lampą grzewczą (2-3 hr) lub suszyć przez noc pod próżnią.</li>
	<li>Tożsamość produktu potwierdzić za pomocą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR), stosując CDCl3 jako rozpuszczalnik. Dla spektrometru NMR 500 MHz dane 1H NMR dla 3-acetylokumaryny są następujące: δ = 2.73 (s, 3 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.65 (ddd, J = 7.53, 4.37, 2.60 Hz, 2 H) 8.51 (s, 1 H) ppm, dane 13C NMR: δ = 30.84 (CH3) 117.00 (CH) 118.56 (C) 124.86 (CH) 125.27 (CH) 130.51 (CH) 134.68 (C) 147.74 (CH) 155.64 (C) 159.52 (C) 195.77 (C) ppm.</li>
</ol>

<ol><li>Wiles, C., Watts, P. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aWiles%2C+C+%22Micro+Reaction+Technology+in+Organic+Synthesis%22">Micro Reaction Technology in Organic Synthesis</a>. , CRC Press. Boca Raton, FL. (2011).</li>
<li>van den Broek, S. A. M. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+Flow+Production+of+Thermally+Unstable+Intermediates+in+a+Microreactor+with+Inline+IR-Analysis%3A+Controlled+Vilsmeier%E2%80%93Haack+Formylation+of+Electron-Rich+Arenes%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Process+Res.+Dev%22%5BJournal%5D)">Continuous Flow Production of Thermally Unstable Intermediates in a Microreactor with Inline IR-Analysis: Controlled Vilsmeier–Haack Formylation of Electron-Rich Arenes.</a> Org. Process Res. Dev. 16 (5), 934-938 (2012).</li>
<li>Baxendale, I. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+integration+of+flow+reactors+into+synthetic+organic+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Chem.+Technol.+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">The integration of flow reactors into synthetic organic chemistry.</a> J. Chem. Technol. Biotechnol. 88 (4), 519-552 (2013).</li>
<li>Malet-Sanz, L., Susanne, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+Flow+Synthesis%5BTitle%5D)+AND+%22A+Pharma+Perspective+J.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Continuous Flow Synthesis.</a> A Pharma Perspective J. Med. Chem. 55 (9), 4062-4098 (2012).</li>
<li>Hartwig, J., Metternich, J. B., Nikzad, N., Kirschning, A., Ley, S. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+flow+chemistry%3A+a+discovery+tool+for+new+chemical+reactivity+patterns%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Biomol.+Chem%22%5BJournal%5D)">Continuous flow chemistry: a discovery tool for new chemical reactivity patterns.</a> Org. Biomol. Chem. 12 (22), 3611-3615 (2014).</li>
<li>De Beer, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Near+infrared+and+Raman+spectroscopy+for+the+in-process+monitoring+of+pharmaceutical+production+processes%5BTitle%5D)+AND+%22Int.+J.+Pharm%22%5BJournal%5D)">Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes.</a> Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2001).</li>
<li>McMullen, J. P., Jensen, K. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Integrated+microreactors+for+reaction+automation%3A+New+approaches+to+reaction+development%5BTitle%5D)+AND+%22Annu.+Rev.+Anal.+Chem%22%5BJournal%5D)">Integrated microreactors for reaction automation: New approaches to reaction development.</a> Annu. Rev. Anal. Chem. 3, 19-42 (2010).</li>
<li>Moore, J. S., Jensen, K. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Automated+multitrajectory+method+for+reaction+optimization+in+a+microfluidic+system+using+online+IR+analysis%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Process+Res.+Dev%22%5BJournal%5D)">Automated multitrajectory method for reaction optimization in a microfluidic system using online IR analysis.</a> Org. Process Res. Dev. 16 (8), 1409-1415 (2012).</li>
<li>Carter, C. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((ReactIR+Flow+Cell%3A+A+New+Analytical+Tool+for+Continuous+Flow+Chemical+Processing%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Process+Res.+Dev%22%5BJournal%5D)">ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing.</a> Org. Process Res. Dev. 14 (2), 393-404 (2010).</li>
<li>Ferstl, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Inline+Analysis+in+Microreaction+Technology%3A+A+Suitable+Tool+for+Process+Screening+and+Optimization%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Eng.+Technol%22%5BJournal%5D)">Inline Analysis in Microreaction Technology: A Suitable Tool for Process Screening and Optimization.</a> Chem. Eng. Technol. 30 (3), 370-378 (2007).</li>
<li>Benito-Lopez, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Optical+fiber-based+on-line+UV%2FVis+spectroscopic+monitoring+of+chemical+reaction+kinetics+under+high+pressure+in+a+capillary+microreactor%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Commun%22%5BJournal%5D)">Optical fiber-based on-line UV/Vis spectroscopic monitoring of chemical reaction kinetics under high pressure in a capillary microreactor.</a> Chem. Commun. (22), 2857-2859 (2005).</li>
<li>Gökay, O., Albert, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((From+single+to+multiple+microcoil+flow+probe+NMR+and+related+capillary+techniques%3A+a+review%5BTitle%5D)+AND+%22Anal.+Bioanal.+Chem%22%5BJournal%5D)">From single to multiple microcoil flow probe NMR and related capillary techniques: a review.</a> Anal. Bioanal. Chem. 402 (2), 647-669 (2012).</li>
<li>Jones, C. J., Larive, C. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Could+smaller+really+be+better%3F+Current+and+future+trends+in+high-resolution+microcoil+NMR+spectroscopy%5BTitle%5D)+AND+%22Anal.+Bioanal.+Chem%22%5BJournal%5D)">Could smaller really be better? Current and future trends in high-resolution microcoil NMR spectroscopy.</a> Anal. Bioanal. Chem. 402 (1), 61-68 (2012).</li>
<li>Mozharov, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Improved+Method+for+Kinetic+Studies+in+Microreactors+Using+Flow+Manipulation+and+Noninvasive+Raman+Spectrometry%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Am.+Chem.+Soc%22%5BJournal%5D)">Improved Method for Kinetic Studies in Microreactors Using Flow Manipulation and Noninvasive Raman Spectrometry.</a> J. Am. Chem. Soc. 133 (10), 3601-3608 (2011).</li>
<li>Chaplain, G., Haswell, S. J., Fletcher, P. D. I., Kelly, S. M., Mansfield, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+and+evaluation+of+a+Raman+flow+cell+for+monitoring+continuous+flow+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Aust.+J.+Chem%22%5BJournal%5D)">Development and evaluation of a Raman flow cell for monitoring continuous flow reactions.</a> Aust. J. Chem. 66 (2), 208-212 (2013).</li>
<li>Browne, D. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+flow+reaction+monitoring+using+an+on-line+miniature+mass+spectrometer%5BTitle%5D)+AND+%22Rapid+Comm.+Mass.+Spectrosc%22%5BJournal%5D)">Continuous flow reaction monitoring using an on-line miniature mass spectrometer.</a> Rapid Comm. Mass. Spectrosc. 26 (17), (1999).</li>
<li>Koster, S., Verpoorte, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+decade+of+microfluidic+analysis+coupled+with+electrospray+mass+spectrometry%3A+An+overview%5BTitle%5D)+AND+%22Lab+Chip%22%5BJournal%5D)">A decade of microfluidic analysis coupled with electrospray mass spectrometry: An overview.</a> Lab Chip. 7 (11), 1394-1412 (2007).</li>
<li>Leadbeater, N. E., Schmink, J. R., Hamlin, T. A. Tools for Monitoring Reactions Performed Using Microwave Heating. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aLeadbeater%2C+NE+%22Microwaves+in+Organic+Synthesis%22">Microwaves in Organic Synthesis</a>. de la Hoz, A., Loupy, A. 1, Third Edition, Wiley-VCH. Weinheim, Germany. 327-376 (2012).</li>
<li>Leadbeater, N. E., Schmink, J. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+Raman+spectroscopy+as+a+tool+for+in+situ.+monitoring+of+microwave-promoted+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Protoc%22%5BJournal%5D)">Use of Raman spectroscopy as a tool for in situ. monitoring of microwave-promoted reactions.</a> Nature Protoc. 3 (1), 1-7 (2008).</li>
<li>Schmink, J. R., Holcomb, J. L., Leadbeater, N. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+Raman+spectroscopy+as+an+In+Situ.+Tool+to+Obtain+Kinetic+Data+for+Organic+Transformations%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Eur.+J%22%5BJournal%5D)">Use of Raman spectroscopy as an In Situ. Tool to Obtain Kinetic Data for Organic Transformations.</a> Chem. Eur. J. 14 (32), 9943-9950 (2008).</li>
<li>Hamlin, T. A., Leadbeater, N. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Raman+spectroscopy+as+a+tool+for+monitoring+mesoscale+continuous-flow+organic+synthesis%3A+Equipment+interface+and+assessment+in+four+medicinally-relevant+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Beilstein+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Raman spectroscopy as a tool for monitoring mesoscale continuous-flow organic synthesis: Equipment interface and assessment in four medicinally-relevant reactions.</a> Beilstein J. Org. Chem. 9, 1843-1852 (2013).</li>
<li>Kelly, C. B., Lee, C., Leadbeater, N. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+approach+for+continuous-flow+processing+of+reactions+that+involve+the+in+situ.+formation+of+organic+products%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">An approach for continuous-flow processing of reactions that involve the in situ. formation of organic products.</a> Tetrahedron Lett. 52 (2), 263-265 (2011).</li>
<li>Frisch, M. J., et al. Gaussian 09, Revision A.02. , Gaussian, Inc.. Wallingford, CT. Available from:
 <a target="_blank" href="http://www.gaussian.com/">http://www.gaussian.com/</a> (2009).</li>
<li>Wren, S. N., Donaldson, D. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Glancing-angle+Raman+spectroscopic+probe+for+reaction+kinetics+at+water+surfaces%5BTitle%5D)+AND+%22Phys.+Chem.+Chem.+Phys%22%5BJournal%5D)">Glancing-angle Raman spectroscopic probe for reaction kinetics at water surfaces.</a> Phys. Chem. Chem. Phys. 12, 2648-2654 (2010).</li>
<li>Leadbeater, N. E., Smith, R. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Real-Time+Monitoring+of+Microwave-Promoted+Suzuki+Coupling+Reactions+Using+in+Situ.+Raman+Spectroscopy%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Lett%22%5BJournal%5D)">Real-Time Monitoring of Microwave-Promoted Suzuki Coupling Reactions Using in Situ. Raman Spectroscopy.</a> Org. Lett. 8 (20), 4589-4591 (2006).</li>
</ol>

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Łatwość, z jaką spektrometr Ramana może być połączony z jednostką przepływu, sprawia, że ta technika inline jest cenna w monitorowaniu reakcji. Wiele zmiennych reakcji może być badanych w sposób przyspieszony, co pozwala użytkownikowi na szybsze osiągnięcie optymalnych warunków reakcji niż w przypadku korzystania z metod offline. Zastosowanie technik opisanych w niniejszym dokumencie pozwala również na monitorowanie powstawania produktów ubocznych, przy założeniu, że uda się znaleźć odpowiednie pasmo. Warunki mogą być pr...

Dzięki zastosowaniu przetwarzania w przepływie ciągłym chemicy odkrywają, że mogą bezpiecznie, skutecznie i z łatwością przeprowadzać szereg reakcji chemicznych1,2. W konsekwencji sprzęt do chemii przepływowej staje się integralnym narzędziem do prowadzenia reakcji zarówno w warunkach przemysłowych, jak i w laboratoriach badawczych instytucji akademickich. W reaktorach przepływowych przeprowadzono szeroką gamę przekształceń chemii syntetycznej3,4. W wybranych przypadkach wykazano, że reakcje, które nie przebiegały w procesach okresowych (batch), przebiegają pomyślnie w warunkach przepływu ciągłego5. Zarówno w celu optymalizacji reakcji, jak i kontroli jakości, włączenie monitorowania reakcji in-line do przetwarzania przepływowego oferuje istotne zalety. Monitorowanie in-line zapewnia ciągłą analizę z odpowiedzią w czasie rzeczywistym na aktualne warunki próbki. Jest to metoda szybsza, a w niektórych przypadkach bardziej niezawodna niż porównywalne techniki off-line. Liczne techniki analityczne in-line zostały zintegrowane z reaktorami przepływowymi7. Przykłady obejmują spektroskopię podczerwień8,9, UV-visible10,11, NMR12,13, Ramana14,15 oraz spektrometrię mas16,17.
Nasza grupa badawcza zintegrowała spektrometr Ramana z naukową jednostką mikrofalową18. Dzięki temu możliwe było monitorowanie szeregu reakcji zarówno z punktu widzenia jakościowego19, jak i ilościowego20. Opierając się na tym sukcesie, niedawno zintegrowaliśmy nasz spektrometr Ramana z jedną z naszych jednostek przepływowych i wykorzystaliśmy go do monitorowania in-line szeregu kluczowych organicznych przekształceń istotnych w medycynie.21 W każdym przypadku możliwe było monitorowanie reakcji, a w jednym z nich, za pomocą krzywej kalibracyjnej, mogliśmy określić konwersję produktu na podstawie danych widmowych Ramana. W niniejszym opracowaniu opisujemy, jak skonfigurować aparat i wykorzystać go do monitorowania reakcji. Jako reakcję modelową wykorzystujemy syntezę 3-acetylokumaryny (1) z salicylaldehydu i acetooctanu etylu, katalizowaną piperydyną (Rycyna 1).
<img alt="Schemat reakcji chemicznej; synteza przepływowa z użyciem piperydyny w EtOAc w celu otrzymania związku aromatycznego 1." src="/files/ftp_upload/52393/52393fig1.jpg" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="Rycina 1"> 
Rycina 1. Reakcja kondensacji katalizowana zasadą między salicylaldehydem a acetoacetanem etylu w celu otrzymania 3-acetylokumaryny (1). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52393/52393fig1large.jpg" target="_blank">Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.</a>

<table><tbody><tr><td>Aldehyd salicylowy</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S356</td><td>Klasa odczynnika, 98%</td></tr><tr><td>Acetooctan etylu</td><td>Acros Organics</td><td>117970010</td><td>99%</td></tr><tr><td>Piperydyna</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>104094</td><td>Reagent Plus, 99%</td></tr><tr><td>Kwas solny</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>320331</td><td>Odczynnik ACS, 37%</td></tr><tr><td>Octan etylu</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>34858</td><td>CHROMASOLV, do HPLC, >99.7%</td></tr><tr><td>Aceton</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>650501</td><td>CHROMASOLV, do HPLC, >99.9%</td></tr><tr><td>Komórka przepływowa</td><td>Starna Cells</td><td></td><td>583.65.65-Q-5/Z20</td></tr><tr><td>Jednostka przepływu</td> Spektrometr Ramana <td>systemu Vapourtec</td><td></td><td>E-series</td></tr><tr><td></td><td>Enwave Optronics Inc</td><td></td><td>Model EZRaman-L</td></tr></tbody></table>

monitorowanie w czasie rzeczywistym reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie: na przykładzie przygotowania 3-acetylokumaryny

Real-time Monitoring of Reactions Performed Using Continuous-flow Processing: The Preparation of 3-Acetylcoumarin as an Example

Korzystając z wbudowanego monitorowania, można zoptymalizować reakcje przeprowadzane przy użyciu przetwarzania ciągłego przepływu w prosty i szybki sposób. Dzięki tej technice możliwe jest również zapewnienie stałej jakości produktu w czasie. Pokazujemy tutaj, jak połączyć dostępną na rynku jednostkę przepływową ze spektrometrem Ramana. Cela przepływowa Ramana jest umieszczona za regulatorem ciśnienia zwrotnego, co oznacza, że może pracować pod ciśnieniem atmosferycznym. Ponadto fakt, że strumień produktu przechodzi przez odcinek rurki przed wejściem do komory przepływowej, oznacza, że materiał ma temperaturę względną. Ważne jest, aby widma były pozyskiwane w warunkach izotermicznych, ponieważ intensywność sygnału Ramana jest zależna od temperatury. Po zmontowaniu aparatury pokazujemy, jak monitorować reakcję chemiczną, na przykładzie katalizowanej piperydyną syntezy 3-acetylokoumaryny z aldehydu salicylowego i acetooctanu etylu. Reakcja może być przeprowadzana w różnych natężeniach przepływu i temperaturach, a narzędzie do monitorowania in-situ służy do prostej i łatwej optymalizacji warunków.

Przygotowanie 3-acetylokumaryny w przepływie ciągłym wybrano jako reprezentatywną reakcję do monitorowania in-line. W procesie okresowym reakcja przebiega pomyślnie przy użyciu octanu etylu jako rozpuszczalnika. Jednak produkt (1) nie jest całkowicie rozpuszczalny w temperaturze RT. Aby zapobiec potencjalnemu zapychaniu regulatora przeciwciśnieniowego oraz zminimalizować ryzyko obecności cząstek stałych w celi przepływowej, co mogłoby zakłócić akwizycję sygnału, zastosowaliśmy technikę, którą opracowaliś...

Monitorowanie w czasie rzeczywistym pozwala na szybką optymalizację reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie. Jako przykład podaje się preparat 3-acetylokumaryny. Opisano aparaturę do monitorowania Ramana in situ, a także kroki wymagane do optymalizacji reakcji.

Monitorowanie w czasie rzeczywistym reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie: na przykładzie przygotowania 3-acetylokumaryny

By using inline monitoring, it is possible to optimize reactions performed using continuous-flow processing in a simple and rapid way. It is also possible ...

Ogólnym celem niniejszej procedury jest monitorowanie reakcji chemicznych w czasie rzeczywistym z wykorzystaniem przetwarzania w przepływie ciągłym. Metoda ta może pomóc w optymalizacji warunków reakcji chemicznych przeprowadzanych w systemie przepływowym. Pozwala ona również użytkownikowi upewnić się, że jakość produktu pozostaje spójna w trakcie całego procesu.Główną zaletą tej techniki jest możliwość monitorowania reakcji w czasie rzeczywistym oraz obserwowania efektów zmian parametrów na bieżąco. Procedura zaprezentowana w tym materiale wywodzi się z metody, którą opracowaliśmy pierwotnie do monitorowania reakcji chemicznych przeprowadzanych w naukowym urządzeniu mikrofalowym. Jako reakcję modelową wykorzystaliśmy syntezę 3-acetylokumaryny z aldehydu cylo i acetoacetanu etylu, katalizowaną papainą.Na początku należy uzyskać widma ramana dla wszystkich substratów oraz nałożone na siebie widma produktu, a następnie zidentyfikować intensywne pasmo charakterystyczne wyłącznie dla produktu. Pasmo ramana to należy wykorzystać do monitorowania przebiegu reakcji. W tym przypadku, w celu konfiguracji celi przepływowej, wybrano pasmo przy 1 608 cm⁻¹.Należy użyć odpowiedniej kuwety przepływowej o szerokości 6,5 mm, wysokości 20 mm i długości drogi optycznej 5 mm. Kuwetę przepływową należy umieścić w pojemniku zapewniającym środowisko wolne od światła otoczenia. Następnie należy podłączyć rurki do wlotu i wylotu kuwety przepływowej.Należy przygotować odpowiedni spektrometr ramana z elastycznym zestawem przeszkód, który można umieścić w bliskim sąsiedztwie celi przepływowej. Następnie należy wprowadzić zespół optyczny przez otwór o odpowiedniej wielkości w obudowie zawierającej zespół celi przepływowej. Przesuń zespół optyczny, aż dotknie on celi przepływowej, a następnie cofnij go, pozostawiając szczelinę o szerokości około dwóch milimetrów.Po napełnieniu celi przepływowej 100% acetonem, włącz spektrometr ramana i zarejestruj widma. W trybie skanowania ciągłego ustaw ostrość lasera, delikatnie i stopniowo przesuwając światłowód. Przesuwaj światłowód tak długo, aż sygnał osiągnie maksymalną intensywność, a piki będą ostre i wyraźnie zdefiniowane.Do kolby miarowej o pojemności 50 ml dodać salicylaldehyd oraz acetoacetan etylu. Następnie dopełnić objętość do 50 ml octanem etylu i dokładnie wymieszać zawartość. Odnieść 10 ml alikwotu roztworu wzorcowego do szklanej fiolki o pojemności 20 ml zawierającej mieszadło magnetyczne i opisać tę fiolkę jako odczynnik w butelce o pojemności 250 ml.Nalej 150 ml octanu etylu i opisz tę butelkę jako rozpuszczalnik. Na koniec nalej 150 ml acetonu do butelki o pojemności 250 ml opisanej jako przechwyt rozpuszczalnika. Upewnij się, że jednostka przepływowa posiada co najmniej dwie pompy i wyraźnie je opisz.W tym miejscu używamy oznaczeń B i C, aby wyraźnie opisać i zidentyfikować każdą pompę. Umieść linie wyjściowe z linii zbiorczej i odpływowej w dwóch oddzielnych butelkach o pojemności 100 ml, odpowiednio oznakowanych jako produkt i odpad. Jako reaktor wykorzystaj cewkę z PFA o pojemności 10 ml, która umożliwia podgrzewanie.Połącz rurkę wychodzącą z B z wlotem zwoju reaktora PFA. Zainstaluj trójdrożny mieszacz w kształcie litery T wykonany z polieteroeteroketonu (PEEK) lub Peak. Po zwoju reaktora połącz rurkę wychodzącą z C z mieszaczem T pod kątem 90 stopni względem zwoju reaktora, podłącz rurkę wylotową oraz podepnij odcinek rurki do trzeciego portu mieszacza T.Na drugim końcu tej rurki należy umieścić regulator ciśnienia wstecznego. Połącz linię z wyjścia regulatora ciśnienia wstecznego z wejściem celi przepływowej. Następnie połącz linię z wyjścia celi przepływowej z przełącznikiem zbierania odpadów.Wypłucz linie rozpuszczalnika dla obu kanałów B i C oraz linię odczynnika dla kanału B za pomocą rozpuszczalnika. Następnie przenieś linię odczynnika dla kanału B z butelki z rozpuszczalnikiem do butelki z odczynnikiem. Chociaż reakcja przebiega pomyślnie przy zastosowaniu fitynianu jako rozpuszczalnika, produkt nie jest całkowicie rozpuszczalny w temperaturze pokojowej.Aby ograniczyć ryzyko zapchania regulatora przeciwciśnieniowego oraz uniknąć obecności cząstek stałych w celi przepływowej, strumień produktu po cewce reaktora przechwytujemy acetonem w celu całkowitego rozpuszczenia produktu. Przez cewkę reaktora przepuszczamy octan etylu z B.Pass z przepływem 2 mL/min, aż zostanie ona całkowicie wypełniona. Następnie przez C przepuszczamy aceton z prędkością przepływu 2 mL/min. Przez dwie minuty dostosowujemy szybkość przepływu rozpuszczalników dla obu linii, B i C, do 1 mL/min i ustawiamy regulator przeciwciśnieniowy na ciśnienie 7 bar.Po dwukrotnym sprawdzeniu poprawności konfiguracji urządzenia, ustaw temperaturę zwoju reaktora na wartość docelową. Gdy system osiągnie stałą temperaturę i ciśnienie, sprawdź szczelność układu, a następnie przeprowadź reakcję. Wykonaj skan tła dla układu rozpuszczalników octan etylu-aceton podczas jego przepływu przez celę przepływową.Wartość ta zostanie automatycznie odjęta od wszystkich kolejnych skanów. Po skonfigurowaniu spektrometru tak, aby wykonywał skany co 15 sekund, należy wstrzyknąć całą objętość pipe perine do szklanej fiolki oznaczonej jako reagent po dokładnym wymieszaniu, a następnie przełączyć zawór B z pozycji rozpuszczalnik na reagent. Ustawić zbieranie strumienia wylotowego w momencie, gdy cały materiał zostanie całkowicie wprowadzony, a następnie przełączyć zawór B z pozycji reagent z powrotem na rozpuszczalnik.Kontynuuj przepływ rozpuszczalnika przez cewkę reaktora przez kolejne 30 minut. Po upływie tego czasu wyłącz ogrzewanie. Wyłącz pompy B i C.Gdy temperatura cewki reaktora spadnie poniżej 50 °C, należy przeanalizować dane, eksportując dane ze spektrometru ramanowskiego do arkusza kalkulacyjnego i wykreślić intensywność sygnału ramanowskiego przy 1 608 cm⁻¹ w funkcji czasu w celu optymalizacji warunków. Reakcję należy przeprowadzić iteracyjnie dla kilku różnych przepływów i temperatur reaktora, a następnie nałożyć na siebie wykresy intensywności ramanowskiej przy 1 608 cm⁻¹ w funkcji czasu. Po przesiewaniu różnych warunków, przeprowadź reakcję w warunkach zoptymalizowanych, aby uzyskać najwyższą konwersję produktu.Wyższa intensywność sygnału Ramana koreluje z wyższym stopniem konwersji produktu. Jako reprezentacyjną reakcję do monitorowania w trybie inline wybrano ciągły przepływowy syntezę 3-acetylokumaryny; jako punkt wyjścia reakcję prowadzono w temperaturze 25 °C przy szybkości przepływu reagentów 1 mL/min, rejestrując intensywność sygnału Ramana przy liczbie falowej 1608 cm⁻¹ w celu uzyskania jak najwyższej konwersji. Reakcję przeprowadzono również w wyższych temperaturach przy zachowaniu szybkości przepływu 1 mL/min, zwiększając temperaturę reakcji najpierw do 65 °C, a następnie do 130 °C.Zaobserwowano wzrost konwersji produktu, co potwierdził stały wzrost intensywności pasma Ramana przy 1 608 cm⁻¹ w zwoju reaktora w temperaturze 130 °C. Zmniejszenie szybkości przepływu z 1,0 do 0,5 mL/min nie spowodowało istotnego wzrostu intensywności pasma Ramana przy 1 608 cm⁻¹.Po optymalizacji warunków przeprowadzono reakcję. Produkt wyizolowano z wydajnością 72%. Podczas wykonywania tej procedury należy pamiętać o znalezieniu w widmie Ramanowskim odpowiedniego sygnału, który będzie monitorowany w czasie.Kluczowe etapy protokołu obejmują prawidłowy montaż przewodów reaktora oraz podłączenie celi Ramana. Mimo że proces nauki może być wymagający, po opanowaniu tej procedury można ją wykorzystać do monitorowania szerokiej gamy reakcji chemicznych.

real-time-monitoring-reactions-performed-using-continuous-flow

Research

JoVE Journal

Chemistry

Chemia

Monitorowanie w czasie rzeczywistym reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania strumieniowego: Przygotowanie 3-acetylokumaryny jako przykład

Reakcja Ugiego okazała się wygodnym sposobem na szybkie tworzenie zróżnicowanych bibliotek związków. Polega ona na reakcji aminy, aldehydu, kwasu karboksylowego i izonitrilego, zazwyczaj w metanolu w temperaturze pokojowej. W tym filmie wykorzystujemy 48-miejscowy blok Mettler-Toledo MiniBlock wyposażony w rurki filtracyjne oraz zautomatyzowany dozownik cieczy Mettler-Toledo MiniMapper do dostarczania odczynników i rozpuszczalnika. Parametrami poddanymi analizie były stężenie, skład...

Optymalizacja reakcji Ugiego z wykorzystaniem syntezy równoległej i automatycznej obsługi cieczy

Urządzenia milifluidyczne są wykorzystywane do kontrolowanej syntezy nanomateriałów, czasowo-rozdzielczej analizy mechanizmów reakcji i katalizy ciągłego przepływu.

Millifluidyka do syntezy chemicznej i czasowo-rozdzielczych badań mechanistycznych

Przedstawiono protokół użycia wysokosprawnych kolumn do chromatografii cieczowej z przepływem reakcji dla metod wykorzystujących derywatyzację po kolumnie (PCD).

Derywatyzacja po kolumnie przy użyciu wysokosprawnych kolumn do chromatografii cieczowej z przepływem reakcji

Prezentowany tutaj jest protokół działania mikroskalowego reaktora z programowaną temperaturą do oceny wydajności katalitycznej węglika molibdenu podczas odtleniania kwasu octowego.

Programowane temperaturowo odtlenianie kwasu octowego na katalizatorach z węglika molibdenu

Flow chemistry niesie ze sobą korzyści środowiskowe i ekonomiczne, wykorzystując doskonałe korzyści w zakresie mieszania, wymiany ciepła i kosztów. W tym miejscu przedstawiamy plan przeniesienia procesów chemicznych z trybu wsadowego do przepływowego. Do weryfikacji koncepcji wybrano reakcję difenylodiazometanu (DDM) z kwasem p-nitrobenzoesowym, prowadzoną partiami i przepływem.

Chemia przepływu ciągłego: reakcja difenylodiazometanu z kwasem p-nitrobenzoesowym

Przedstawiono protokół badania przesiewowego reakcji organicznych przy użyciu reaktorów SFMT (stop-flow micro-tubing) wykorzystujących reagenty gazowe i/lub reakcje za pośrednictwem światła widzialnego.

Wykorzystanie mikrorurowych reaktorów z przepływem zatrzymanym do rozwoju przemian organicznych

Szczegółowe są tutaj protokoły działania i montażu modułowej platformy do badań przesiewowych mikroprzepływowych do systematycznej charakterystyki syntez koloidalnych półprzewodników nanokrystalicznych. Dzięki w pełni regulowanym układom systemów, wysoce wydajne zbieranie widm może być przeprowadzane w 4 skalach czasu reakcji rzędu wielkości w przestrzeni próbkowania kontrolowanej przeniesieniem masy.

Modułowa technologia mikroprzepływowa do systematycznych badań koloidalnych nanokryształów półprzewodnikowych

Pochodzenie flawonolu jest kluczowe dla jego zastosowania w opiece zdrowotnej i przemyśle spożywczym. W tym miejscu przedstawiamy szczegółowy protokół biosyntezy flawonolu z flawanonu i omawiamy kluczowe etapy i jego zalety w porównaniu z innymi podejściami.

Biosynteza flawonolu z flawanonu poprzez utworzenie jednodoniczkowej kaskady bienzymatycznej

Przedstawiono szczegółowy, skalowalny protokół ciągłego przepływu do syntezy fluorku arylu z aminy arylowej w reakcji Balza-Schiemanna.

Skalowalny protokół reakcji Balza-Schiemanna w reaktorze o przepływie ciągłym

Azot jest efektywnym płynem nadkrytycznym do procesów ekstrakcji lub suszenia ze względu na swój mały rozmiar cząsteczkowy, wysoką gęstość w reżimie nadkrytycznym prawie ciekłym i obojętność chemiczną. Przedstawiamy protokół suszenia azotem w stanie nadkrytycznym do oczyszczania reaktywnych, porowatych materiałów.

Przetwarzanie azotu w stanie nadkrytycznym do oczyszczania reaktywnych materiałów porowatych

Poznaj metodę monitorowania reakcji chemicznych w czasie rzeczywistym przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie. Technika ta umożliwia optymalizację warunków reakcji i zapewnia stałą jakość produktu.

Monitorowanie w czasie rzeczywistym reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie: na przykładzie przygotowania 3-acetylokumaryny (Wideo) | JoVE Journal

Monitorowanie w czasie rzeczywistym reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie: na przykładzie przygotowania 3-acetylokumaryny

Przeglądaj więcej filmów