Skomputeryzowana bateria testowa do badania wpływu farmakodynamicznego leków cholinergicznych na ośrodkowy układ nerwowy we wczesnej fazie opracowywania leków
11 lutego 2019
Zweryfikowana komputerowa bateria testów neuropsychologicznych i neurofizjologicznych jest używana do badania farmakodynamicznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy nowo opracowanych leków we wczesnej fazie rozwoju. Aby zademonstrować baterię testową, opisano ostre działanie mekamylaminy i odwrócenie tego działania przez dwa leki agonistyczne.
W naszych badaniach korzystamy z baterii testowej, która składa się z kilku różnych metod neuropsychologicznych i neurofizjologicznych. Każdy test jest czuły na różne klasy aktywnych leków na OUN. Główną zaletą tej techniki jest to, że pozwala ona na powtarzanie pomiarów w ciągu dni badania.
W ten sposób można określić zależności w efektach koncentracji. Ponieważ dane są przetwarzane i analizowane niemal natychmiast, wyniki mogą być wykorzystane do podjęcia decyzji o zwiększaniu dawki bez żadnych opóźnień. Aby rozpocząć tę procedurę, włącz zasilanie komputera testowego z baterią i włącz komputer oraz ekrany.
Następnie posadź obiekt przed ekranem komputera i joystickiem. Potwierdź preferowaną rękę obiektu i odpowiednio wyreguluj joystick. Poinstruuj badanego, aby trzymał joystick jako długopis, trzymając rękę opartą na stole.
Następnie uruchom skrypt testowy za pomocą zainstalowanego programu. Wypełnij wymagane dane szczegółowe, takie jak przedmiot i numer badania. Następnie wykonaj test, klikając start na ekranie Pomoc w testowaniu.
Monitoruj wyniki osoby badanej na ekranie Wspomaganie testu i zachęcaj osobę do trzymania okręgu wokół kropki, jeśli osoba badana nie może przekroczyć drugiego czynnika trudności. W tym kroku zidentyfikuj zewnętrzną kantylację prawego oka. Powtórz tę procedurę dla lewego oka.
Następnie zidentyfikuj miejsce, w którym znajduje się elektroda uziemiająca, dwa centymetry nad Nasionem. Dokładnie przetrzyj miejsca elektrod oka za pomocą bawełnianego żelu do mycia skóry do chusteczek do pomiaru bioelektrycznego, aby zmniejszyć impedancję skóry. Uważaj, aby nie otarć skóry.
Ale nie pocieraj zbyt delikatnie. Następnie zetrzyj resztki żelu gazą. Nałożyć trzy elektrody samoprzylepne w przygotowanych miejscach.
Następnie podłącz przewody do elektrod ocznych, przemytych buforem. Umieść rękę za przyciskiem elektrody, aby zapobiec jej wciskaniu się w skórę. Skieruj przewody wzdłuż uszu przez ramię fotografowanej osoby, aby zapobiec zwisaniu przewodów przed oczami.
Następnie podłącz trzy przewody do miernika impedancji elektrody. Uruchom skrypt testowy za pomocą zainstalowanego programu i wypełnij wymagane szczegóły, takie jak przedmiot i numer badania. Następnie rozpocznij test po wyświetleniu instrukcji Go na ekranie Test Assistance.
W przypadku standardowego EEG Pharmacode elektrody są przymocowane do przewodów strzałkowych. Lokalizacje oparte są na systemie 10/20. W tym artykule przedstawiamy metodę EEG w stanie spoczynku z zamkniętymi oczami; Ale możliwe są również inne paradygmaty, w tym potencjały związane ze zdarzeniami.
Podczas gdy w wielu przypadkach wystarczą cztery elektrody, liczba elektrod może być zmieniana, w zależności od eksperymentu, maksymalnie trzydzieści dwie. Aby wykonać test wizualnej, analogowej skali, poinstruuj badanego, aby ocenił swoje aktualne odczucie, używając myszki do zaznaczenia linii wizualnej wyświetlanej na ekranie. Poinformuj badanego, że najbardziej ekstremalne punkty na linii reprezentują najbardziej ekstremalne doznania, jakie można sobie wyobrazić.
Uruchom skrypt testowy i wypełnij wymagane szczegóły, takie jak przedmiot i numer badania. Następnie poinstruuj badanego, aby rozpoczął test, klikając myszką. W teście kołysania ciała poproś badanego, aby stanął przed komputerem w odległości około 10 centymetrów między stopami a ramionami zwisającymi wzdłuż ciała.
Przymocuj sznurek pochodzący z potencjometru wbudowanego w testowy komputer bateryjny do talii badanego za pomocą klipsa. Następnie dostosuj wysokość tabeli, na której znajduje się komputer, aż ciąg znajdzie się w poziomie. Następnie poproś osobę, aby zamknęła oczy.
Uruchom skrypt testowy i wypełnij wymagane szczegóły. Następnie rozpocznij test, klikając przycisk rozpocznij sesję próbkowania kołysania ciała na ekranie komputera Test Assistance. W wizualnym, werbalnym teście uczenia się poinstruuj badanego, że podczas wizualnej prezentacji słów, powinien nazywać słowa, gdy się pojawiają i zapamiętywać je.
I że na końcu listy przypomnij sobie słowa z imionami. Uruchom skrypt testowy i wypełnij wymagane szczegóły. Następnie poinstruuj testera, aby przeczytał pisemne instrukcje wyświetlane na ekranie.
Poinformuj badanego, że test rozpocznie się, gdy osoba naciśnie spację. Nagraj przywołane słowa, klikając je na ekranie Pomoc w testowaniu. Pokazano tutaj przebieg w czasie średnich wartości dwunastu zdrowych mężczyzn dla adaptacyjnego testu śledzenia mierzonego w wielu punktach czasowych po podaniu leku.
Procent prawidłowo śledzonych jest prezentowany na osi Y. Punkt czasowy po podaniu dawki jest przedstawiony na osi X z podwójnymi wynikami placebo. 10 miligramów mekamylaminy wyniki, 20 miligramów mekamylaminy wyniki i 0,5 miligrama skopolaminy.
Bateria testowa jest elastyczna i można ją dostosować do określonego profilu leku. Procedura może być również połączona z innymi pomiarami farmakodynamicznymi lub z pobieraniem próbek krwi lub ocenami medycznymi, takimi jak EKG i ciśnienie krwi. Może to dać odpowiedź na dodatkowe pytania dotyczące bezpieczeństwa i farmakokinetyki.
Bateria testowa pozwala naukowcom zbadać penetrację mózgu i aktywność farmakologiczną nowych związków, nie tylko u zdrowych ochotników, ale także u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub psychiatrycznymi. Po obejrzeniu tego filmu powinieneś dobrze zrozumieć, w jaki sposób ta bateria testowa może być wykorzystana do uzyskania czułych pomiarów wpływu leków w szerokim zakresie neuropsychologicznych i neurofizjologicznych domen funkcjonalnych.
Przegląd
W niniejszym badaniu wykorzystano komputerowy zestaw testów neuropsychologicznych i neurofizjologicznych w celu oceny efektów farmakodynamicznych nowo opracowanych leków na ośrodkowy układ nerwowy. W szczególności zbadano ostre skutki działania mekamylaminy oraz efekty zniesienia tych działań wywołane przez dwa leki agonistyczne.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Neuropsychologia
- Neurofizjologia
- Farmakodynamika
Wstęp
- Bateria testów obejmuje różne metody wrażliwe na odmienne leki aktywne w OUN.
- Umożliwia ona wielokrotne pomiary w dniach badania w celu ustalenia zależności między stężeniem a efektem.
- Natychmiastowe przetwarzanie danych ułatwia szybkie podejmowanie decyzji dotyczących eskalacji dawki.
Cel badania
- Wykazanie zastosowania baterii testów do badania wpływu leków na funkcje OUN.
- Ocena skuteczności baterii testów w dostarczaniu informacji na temat oddziaływań lekowych.
- Ocena elastyczności baterii w odniesieniu do różnych profili leków.
Zastosowane metody
- Główną platformą jest komputerowy zestaw testów integrujący oceny neuropsychologiczne i neurofizjologiczne.
- Model biologiczny obejmuje zdrowych ochotników oraz pacjentów cierpiących na schorzenia neurologiczne lub psychiatryczne.
- Brak wzmianki o przepływie pracy multiomicznej.
- Testy obejmują oceny EEG oraz zadania sprawnościowe w kontrolowanych warunkach.
- Rozmieszczenie elektrod i inne szczegóły metodologiczne są zgodne ze standaryzowanymi procedurami w celu zapewnienia dokładności.
Główne wyniki
- Badanie podkreśla zdolność zestawu testowego do dostarczania czułych pomiarów efektów działania leków w różnych domenach neuropsychologicznych.
- Kluczowe wyniki obejmują dokładność śledzenia badanych po podaniu dawki, zidentyfikowano przy tym istotne tendencje.
- Analizie poddano odpowiedzi na mekamylaminę oraz leki agonistyczne, koncentrując się na działaniach farmakologicznych.
- Elastyczna natura zestawu testowego pozwala badaczom na dostosowanie konfiguracji do różnych interwencji.
Wnioski
- Badanie to wykazuje skuteczność zestawu testów w ocenie efektów leków oddziałujących na OUN, umożliwiając jednocześnie badanie aktywności farmakologicznej.
- Nie wspomniano o analizach multiomicznych ani pomiarach metabolicznych.
- Wyniki mają znaczenie dla dalszego zrozumienia mechanizmów neuronalnych i ich roli w farmakodynamice.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Wczesna faza opracowywania leków oddziałujących na OUN wymaga czułych i powtarzalnych ocen farmakodynamicznych w celu ustalenia zależności stężenie-efekt oraz wsparcia decyzji dotyczących eskalacji dawki. Komputeryzowany zestaw testów umożliwia natychmiastowe przetwarzanie danych i wielokrotną administrację w obszarach neuropsychologicznych i neurofunkcjonalnych, zapewniając pewność prognostyczną w zakresie angażowania celu i redukcji ryzyka mechanistycznego. Takie podejście wspiera decyzje go/no-go w procesie identyfikacji wiodących związków poprzez kwantyfikację wpływu leku na uczenie się, pamięć, kontrolę wzrokowo-ruchową oraz pobudzenie.
Zastosowania strategiczne w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne odkrywanie i walidacja celu
- Wartość naukowa: Pozwala na weryfikację hipotez terapeutycznych poprzez wykrywanie zależnych od dawki efektów farmakodynamicznych związków cholinergicicznych w zakresie funkcji poznawczych i motorycznych.
- Wartość operacyjna: Umożliwia wielokrotne pomiary w celu charakterystyki zmian wywołanych przez leki w uczeniu się słownym z wykorzystaniem bodźców wizualnych oraz w sprawności adaptacyjnego śledzenia obiektu.
- Wartość predykcyjna: Potwierdza pewność wyboru celu poprzez wykazanie wrażliwości na modele wyzwań antycholnergicznych, takie jak mekamylamina i skopolamina.
Przesiewanie i opracowanie testu
- Wartość naukowa: Przygotowuje zwalidowane systemy biologiczne do dalszych badań przesiewowych poprzez ustalenie bazowej reaktywności neuropsychologicznej i neurofizjologicznej.
- Wartość operacyjna: Zapewnia standaryzację i powtarzalność testów dzięki komputerowej administracji oraz natychmiastowej analizie danych.
- Gotowość do badań przesiewowych: Umożliwia wiarygodną ocenę związków w wielu obszarach OUN, w tym w zakresie uwagi, pobudzenia, kontroli wzrokoruchowej oraz pamięci.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Ciągłość translacyjna: Łączy etap odkrywania z walidacją przedkliniczną poprzez wykorzystanie modeli wyzwań farmakologicznych do symulowania dysfunkcji OUN związanych z chorobą.
- Postęp skorygowany o ryzyko: Wspiera podejmowanie decyzji poprzez ilościowe określanie ostrych efektów działania leku na biomarkery funkcji poznawczych i motorycznych.
- Redukcja ryzyka mechanistycznego: Wyjaśnia zaangażowanie ścieżek sygnałowych poprzez efekty zależne od dawki w odniesieniu do zwalidowanych punktów końcowych neuropsychologicznych.
Integracja potoku i przepływu pracy
Zestaw testów integruje się z continuum odkrywania leków, od walidacji celu po identyfikację związku wiodącego, umożliwiając weryfikację hipotez oraz ograniczanie ryzyka biologicznego przed rozpoczęciem nakładów na badania przedkliniczne.
- Biologia odkrywcza: Wspiera wyjaśnianie szlaków sygnałowych i walidację celów terapeutycznych poprzez pomiar wpływu leków na uczenie się, pamięć oraz kontrolę wzrokowo-ruchową.
- Przesiew (Screening): Zwiększa gotowość do przeprowadzania analiz dzięki ustandaryzowanym, powtarzalnym ocenom neuropsychologicznym i neurofizjologicznym.
- Analityka: Dostarcza ilościowych pomiarów zmiennych zależnych (np. procent poprawnego śledzenia, przypominanie słów), co umożliwia porównywanie warunków i określanie wielkości efektu.
- Badania translacyjne: Zapewnia ciągłość przedkliniczną poprzez wykorzystanie modeli z wyzwaniami farmakologicznymi, które indukują odwracalne stany OUN przypominające stany chorobowe.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Służy jako platforma wielokrotnego użytku, którą można dostosować do różnych profili leków i obszarów terapeutycznych.
Wpływ operacyjny i organizacyjny
- Wartość naukowa: Pewność prognostyczna w zakresie wiązania z celem, zmniejszenie niejednoznaczności mechanistycznej oraz funkcjonalna walidacja celu.
- Wartość operacyjna: Standaryzacja, powtarzalność i skalowalność oceny farmakodynamicznej w obrębie OUN.
- Wartość strategiczna: Usprawnienie decyzji go/no-go, efektywność kapitałowa i ograniczenie biologicznego ryzyka na późnych etapach.
- Wpływ na portfolio: Priorytetyzacja dostosowana do ryzyka w oparciu o ilościowe profile farmakodynamiczne w domenach poznawczych i motorycznych.
Wskazówki dotyczące wdrożenia
- Wymaga doświadczenia w przeprowadzaniu testów neuropsychologicznych, rejestracji neurofizjologicznej oraz administracji testami komputerowymi.
- Zależne od specjalistycznego sprzętu, w tym systemów eyetrackingowych, wzmacniaczy EEG, interfejsów joysticków oraz komputerów do prezentacji bodźców.
- Konieczna jest standaryzacja instrukcji testowych, rozmieszczenia elektrod oraz kontroli środowiskowych w obrębie zespołów badawczych.
- Wymaga uwzględnienia kwestii adaptacji przy stosowaniu baterii testów u różnych populacji pacjentów lub w różnych modelach chorób.
- Ograniczone przez zmęczenie badanych oraz efekty praktyki, co wymaga zastosowania przeciwwagi (counterbalancing) i odpowiednich okresów wypłukania (washout) pomiędzy sesjami.
Często zadawane pytania dotyczące biofarmacji
Chapters in this video
0:04
Title
0:36
Adaptive Tracking Test
1:35
Saccadic Eye Movement and Smooth Pursuit Test
3:28
Visual Analog Scale, Body Sway and Visual Verbal Learning Test
5:32
Results: Effect of Placebo, Mecamylamine, and Scopolamine on the Adaptive Tracking Test in Healthy Young Males
6:08
Conclusion
