Dynamiczne cyfrowe biomarkery funkcji motorycznych i poznawczych w chorobie Parkinsona
24 lipca 2019
Ten protokół oferuje digitalizację części tradycyjnych zadań klinicznych, powszechnie używanych do pomiaru funkcji poznawczych i kontroli motorycznej w chorobie Parkinsona. Zadania kliniczne są digitalizowane, a rytmy biofizyczne są rejestrowane na różnych poziomach funkcjonalnych układu nerwowego, od dobrowolnego, spontanicznego, automatycznego do autonomicznego.
Protokół ten może pomóc nam stratyfikować niejednorodną chorobę Parkinsona według nasilenia poznawczego i motorycznego. Korzystając z czujników ubieralnych, możemy zdigitalizować zadania kliniczne, które są powszechnie stosowane przez lekarzy. Poprzez współrejestrację działań na różnych poziomach funkcjonalnych układu nerwowego, identyfikujemy wysoce informacyjne parametry poznawcze, ruch i emocje, aby wytworzyć dynamiczne cyfrowe biomarkery choroby Parkinsona.
Praca ta oferuje ujednolicone ramy do charakteryzowania i śledzenia sygnatur zaburzeń neurologicznych w spersonalizowany sposób, wraz z ewolucją całej kohorty otrzymującej dane leczenie lub terapię. Technika ta zapewnia ujednoliconą platformę statystyczną do dynamicznego śledzenia zmian w sygnaturach zmienności statystycznej wytwarzanej przez samodzielnie generowane aktywności biologiczne, począwszy od molekuł, przez komórki, aż po zachowanie. Przesyłanie strumieniowe wielu programów wymaga dużej ilości pamięci komputera, dlatego zalecamy korzystanie z komputerów o dużej mocy obliczeniowej, w przeciwnym razie systemy mogą ulec awarii podczas nagrywania.
Używamy wielu urządzeń do nagrywania mózgu, ciała i serca, a wszystko to w tandemie, podczas naturalnych ruchów, więc dynamiczne medium, takie jak wideo, najlepiej by to zilustrowało. Procedury z mojego laboratorium zademonstrują doktoranci Jihye Ryu i Joseph Vero. Po uzyskaniu świadomych zgód od uczestnika, zmierz wymiary ciała uczestnika, aby umożliwić stworzenie jego awatara ciała w systemie motion-capture.
Następnie skonfiguruj system przechwytywania ruchu, w tym siedemnaście bezprzewodowych czujników śledzenia ruchu i oprogramowanie do śledzenia ruchu. Umieść czujniki na wszystkich częściach ciała, jak wskazano, i zabezpiecz czujniki opaskami na paski, aby umożliwić nieskrępowany ruch. Po umieszczeniu wszystkich czujników skalibruj pozycję uczestnika, aby utworzyć awatara.
Aby skonfigurować urządzenie EEG i oprogramowanie rejestrujące, umieść trzydzieści jeden czujników kanałowych w poprzek skóry głowy i umieść urządzenie rejestrujące z tyłu głowy. Podłącz czujnik ostatniego kanału do złącza, aby zmierzyć sygnał serca i umieść czujnik po lewej stronie brzucha uczestnika. Następnie przymocuj czujniki do kanału referencyjnego za lewym uchem uczestnika i za pomocą strzykawki włóż żel elektrodowy do czujników na czepku EEG.
Aby przechwycić głos uczestnika podczas ocen, umieść mikrofon przed uczestnikiem i podłącz mikrofon do komputera, na którym będzie uruchomiona warstwa strumienia laboratorium. Następnie, aby skonfigurować system warstw strumienia laboratoryjnego do synchronizacji strumieni EEG, ruchu, dźwięku i znaczników czasu kliknięcia myszą, otwórz aplikację rejestratora laboratoryjnego, otwórz i połącz aplikacje warstwy strumienia laboratoryjnego dla myszy i aplikacji do przechwytywania dźwięku, a następnie otwórz wbudowaną aplikację do synchronizacji xsense. W sekcji nagrywania ze strumienia w aplikacji rejestratora laboratoryjnego naciśnij Aktualizuj"aby uzyskać pełną listę elementów przesyłania strumieniowego i zaznacz pola wyboru AudioCaptureWin'EEG'Przyciski myszy'Pozycja'i TrackerKinematyka'aby połączyć dźwięk, EEG, kliknięcia myszą i ruch przez system warstwy strumienia laboratoryjnego.
Skonfiguruj nagranie w celu uchwycenia ruchu pióra, w tym tabletu piórkowego i oprogramowania do analizy ruchu, a następnie umieść tablet do rysowania i pióro cyfrowe przed uczestnikiem. Podłącz tablet do komputera, na którym będzie nagrywane oprogramowanie do analizy ruchu, i przyklej do tabletu kawałek białego papieru. Następnie naciśnij przycisk nagrywania w warstwie strumienia laboratoryjnego, oprogramowaniu do przechwytywania ruchu i oprogramowaniu do nagrywania EEG.
Na początku i na końcu każdego zadania kliknij przycisk znacznika czasu w oprogramowaniu do przechwytywania ruchu, aby oznaczyć zadanie znacznikiem czasu. Nie zapomnij zapisać rzeczywistego czasu po kliknięciu przycisku znacznika czasu jako kopii zapasowej, aby podczas późniejszego przeglądania danych można było zidentyfikować zadanie na podstawie znaczników czasu. Aby uzyskać natychmiastową kopię figury złożonej Bensona, poinstruuj uczestnika, aby skopiował rysunek Bensona na papierze i zapamiętał projekt, ponieważ zostanie poproszony o ponowne narysowanie projektu z pamięci później.
W części A testu tworzenia szlaków poinstruuj uczestnika, aby narysował linię między okręgami, które są ponumerowane w kolejności rosnącej. Aby przeprowadzić część B testu tworzenia śladów, poinstruuj, aby narysować linię między okręgami, które zawierają cyfry lub litery w porządku rosnącym, naprzemiennie cyfry i litery. W zadaniu polegającym na rysowaniu zegara poinstruuj uczestnika, aby narysował zegar analogowy z liczbami od jednego do dwunastu i ustawił czas na dziesiątą po jedenastej.
Aby przeprowadzić opóźnioną kopię figury zespolonej Bensona, poinstruuj uczestnika, aby narysował figurę zespoloną Bensona z pamięci na czystej kartce papieru. Aby przeprowadzić test wachlarza liczb do przodu, poinstruuj uczestnika, aby powtórzył liczby, które eksperymentator czyta na głos w tej samej kolejności. W przypadku testu wachlarza liczb wstecznych poinstruuj uczestnika, aby powtórzył liczby, które eksperymentator czyta na głos w odwrotnej kolejności.
W przypadku zadania wskazującego umieść cel przed uczestnikiem, aby wskazał i dotknął, a następnie poinstruuj uczestnika, aby wskazał cel czterdzieści razy we własnym tempie za pomocą dominującej ręki. W przypadku zadania polegającego na wskazywaniu metronomu poinstruuj uczestnika, aby wskazał cel czterdzieści razy we własnym tempie, jednocześnie ustawiając metronom tak, aby bił z prędkością trzydziestu pięciu uderzeń na minutę w tle, ale nie instruuj niczego na temat rytmu metronomu. W przypadku zadania polegającego na wskazywaniu w tempie poinstruuj uczestnika, aby wskazał cel czterdzieści razy, zgodnie z tempem rytmu metronomu ustawionym na trzydzieści pięć uderzeń na minutę.
Aby wykonać zadanie chodzenia, najpierw poinstruuj uczestnika, aby chodził naturalnie po pokoju przez pięć minut. Następnie poinstruuj uczestnika, aby naturalnie chodził po pokoju, ustawiając metronom tak, aby dudnił w tle z dwunastoma uderzeniami na minutę. Następnie poinstruuj uczestnika, aby naturalnie chodził po pokoju, dostosowując tempo oddychania do rytmu metronomu ustawionego na dwanaście uderzeń na minutę.
W przypadku filmu z twarzą najpierw poinstruuj uczestnika, aby usiadł wygodnie i ustawił kamerę przed uczestnikiem. W celu oceny kontrolnej poinstruuj uczestnika, aby przez pięć minut wpatrywał się w przestrzeń bez żadnych bodźców. Aby ocenić uśmiech, poinstruuj uczestnika, aby oglądał zabawny film przez pięć minut.
W każdym z zadań rysunkowych pacjenci w tym reprezentatywnym badaniu podzielili się na warstwy poza grupą kontrolną, różnicując swoje indywidualne stochastyczne sygnatury zmienności motorycznej zgodnie z ujednoliconą skalą ocen choroby Parkinsona Towarzystwa Zaburzeń Ruchowych (Movement Disorder Society) w skali średnich ocen choroby Parkinsona. Zadanie polegające na wskazaniu celu przestrzennego jest wykonywane w celu oceny różnych poziomów kontroli wolicjonalnej, a rysunek ten ilustruje degradację centrum trajektorii masy wraz ze wzrostem nasilenia zaburzenia u uczestników. Za pomocą tego testu możliwe jest rozróżnienie każdego podtypu pacjenta z chorobą Parkinsona i śledzenie zmian w sygnaturach stochastycznych pacjenta od wartości wyjściowej do zadań wskazywania związanych z metronomem zarówno w przypadkach spontanicznych, jak i nieinstruowanych oraz celowych i poinstruowanych.
W automatycznej ocenie chodu można uzyskać centrum trajektorii masy dla grupy kontrolnej i pacjentów z chorobą Parkinsona, jako średnio oceniane przez Movement Disorders Society ujednolicone wyniki skali ocen choroby Parkinsona. Następnie można przeprowadzić analizę stochastyczną zadania chodu, dla której można dokonać rozróżnienia między pacjentami a grupą kontrolną oraz między pacjentami o różnym stopniu nasilenia choroby. Oprogramowanie do otwartych póz może być używane do określania obszarów twarzy, które są najbardziej aktywne podczas danego zadania, oraz do sondowania treści emocjonalnych poprzez ustalanie przejść obszaru między emocjami podczas zadań.
Integrując cyfrowe sygnały biofizyczne dla EEG, ruchu magnotometru i EKG, wykorzystując informacyjne pomiary teoretyczne i analizy łączności sieciowej, możliwe jest rozróżnienie między pacjentami a grupą kontrolną oraz między pacjentami o różnym nasileniu, poprzez badanie gęstości sieci. Korzystając ze zdigitalizowanych danych z sygnałów wysyłanych przez mózg i ciało, możemy zastosować różnorodne analizy, w tym korelację krzyżową i spójność krzyżową, aby scharakteryzować interaktywność między różnymi trybami biosygnałów. Nasze laboratorium rozszerzyło te metody, aby scharakteryzować inne zaburzenia neurologiczne i behawioralne, takie jak ból, oraz badać ucieleśnione poznanie, a wszystkie z nich odpowiadają na różne pytania.
Przegląd
Niniejszy protokół przedstawia metodę cyfryzacji zadań klinicznych wykorzystywanych do oceny funkcji poznawczych i kontroli motorycznej w chorobie Parkinsona. Poprzez koregistrację rytmów biofizycznych z różnych poziomów funkcjonalnych układu nerwowego, metoda ta ma na celu identyfikację dynamicznych cyfrowych biomarkerów.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Neuronauka
- Psychologia kliniczna
- Inżynieria biomedyczna
Wstęp
- Choroba Parkinsona objawia się heterogennymi symptomami poznawczymi i motorycznymi.
- Tradycyjne oceny kliniczne mogą zostać usprawnione dzięki digitalizacji.
- Czujniki ubieralne umożliwiają zbieranie danych w czasie rzeczywistym z wielu domen fizjologicznych.
- Zrozumienie współzależności między poznawaniem, ruchem i emocjami jest kluczowe dla spersonalizowanego leczenia.
Cel badania
- W celu przeprowadzenia stratyfikacji choroby Parkinsona w oparciu o stopień nasilenia zaburzeń poznawczych i ruchowych.
- W celu opracowania schematu śledzenia sygnatur zaburzeń neurologicznych.
- W celu stworzenia dynamicznych cyfrowych biomarkerów odzwierciedlających indywidualne profile pacjentów.
Zastosowane metody
- Wykorzystanie czujników ubieralnych do gromadzenia danych o ruchu oraz danych EEG.
- Konfiguracja systemów przechwytywania ruchu z bezprzewodowymi czujnikami do śledzenia ciała.
- Wdrożenie nagrań audio i wideo w celu synchronizacji strumieni danych.
- Wykonanie różnych zadań poznawczych i motorycznych w celu oceny wyników uczestników.
Główne wyniki
- Skuteczna cyfryzacja zadań klinicznych umożliwia szczegółową analizę funkcji poznawczych i motorycznych.
- Dynamiczne biomarkery dostarczają informacji na temat progresji choroby Parkinsona.
- Gromadzenie danych w czasie rzeczywistym zwiększa zrozumienie zmienności między pacjentami.
- Integracja wielu strumieni danych poprawia wiarygodność wyników.
Wnioski
- Protokół oferuje kompleksowe podejście do badania choroby Parkinsona.
- Digitalizacja zadań klinicznych może prowadzić do lepszej stratyfikacji pacjentów.
- Metoda ta może ułatwić wdrażanie spersonalizowanych strategii terapeutycznych w warunkach klinicznych.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Heterogeniczność choroby Parkinsona komplikuje walidację celów terapeutycznych i stratyfikację pacjentów w procesie opracowywania leków ukierunkowanych na OUN. Niniejszy protokół umożliwia dynamiczne generowanie cyfrowych biomarkerów poprzez integrację danych z czujników ubieralnych z tradycyjnymi ocenami klinicznymi, co zwiększa precyzję pomiarów funkcji motorycznych i poznawczych. Podejście to wspiera ograniczanie ryzyka mechanistycznego oraz zwiększa pewność predykcyjną we wczesnej fazie odkrywania leków, dostarczając mierzalnych, ciągłych odczytów zmienności neuromotorycznej na różnych poziomach funkcjonalnych.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne odkrywanie i walidacja celu
- Wartość naukowa: Umożliwia weryfikację hipotez terapeutycznych poprzez kwantyfikację sygnatur stochastycznych na poziomach kontroli neuromotorycznej – od dobrowolnej do autonomicznej.
- Wartość operacyjna: Wspiera ograniczanie ryzyka biologicznego poprzez różnicowanie podtypów pacjentów na podstawie średnich wyników w jednolitej skali oceny choroby Parkinsona Movement Disorder Society.
- Wartość prognostyczna: Ułatwia selekcję projektów w portfolio poprzez śledzenie zmian w sygnaturach pacjentów od stanu wyjściowego do zadań wskazywania zsynchronizowanych z metronomem w warunkach spontanicznych i instruktażowych.
Przesiewy i opracowanie testów
- Gotowość do analizy: Przygotowuje zwalidowane systemy biologiczne do dalszych etapów procesu poprzez koregistrację sygnałów biofizycznych z EEG, ruchu i pracy serca podczas naturalnych ruchów.
- Wyniki ilościowe: Generuje ustandaryzowane typy danych, które integrują wyniki uzyskiwane metodą papierowo-ołówek z ciągłymi danymi cyfrowymi w celu wiarygodnej oceny związków.
- Ponowne wykorzystanie platformy: Umożliwia skalowalne, reprodukowalne przesiewanie dzięki synchronizacji wielu strumieni danych za pomocą systemowej warstwy strumieniowania laboratoryjnego dla dźwięku, EEG, kliknięć myszy i śledzenia ruchu.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Ciągłość translacyjna: Łączy etap odkryć z walidacją przedkliniczną poprzez korelację dynamicznych cyfrowych biomarkerów z uznanymi skalami klinicznymi, jednocześnie zwiększając ich precyzję.
- Postęp z uwzględnieniem ryzyka: Wspiera proces podejmowania decyzji poprzez odróżnianie pacjentów od grupy kontrolnej oraz stratyfikację ciężkości choroby przy użyciu analizy stochastycznej zadań chodu i trajektorii środka masy.
- Mechanistyczna redukcja ryzyka: Charakteryzuje interaktywność między trybami biosygnałów za pomocą analiz korelacji krzyżowej i koherencji krzyżowej sygnałów mózg-ciało w celu zbadania treści emocjonalnych i gęstości sieci.
Integracja potoków i przepływów pracy
Metoda ta integruje się z kontinuum odkryć — od testowania hipotez, przez identyfikację związków wiodących, aż po prace przedkliniczne — zapewniając dynamiczne śledzenie sygnatur zaburzeń neurologicznych w kohortach poddawanych terapii.
- Biologia odkrywcza: Wspiera weryfikację hipotez i wyjaśnianie szlaków sygnałowych poprzez identyfikację wysoce informatywnych parametrów poznania, ruchu i emocji na podstawie zarejestrowanych współbieżnie aktywności na różnych poziomach funkcjonalnych układu nerwowego.
- Przesiewanie: Zapewnia gotowość i powtarzalność testów dzięki zbieraniu danych w czasie rzeczywistym przy użyciu siedemnastu bezprzewodowych czujników śledzenia ruchu, czujników EEG o trzydziestu jeden kanałach oraz zsynchronizowanego zapisu audio-wideo.
- Analityka: Dostarcza pomiarów ilościowych, w tym sygnatur stochastycznych, wskaźników gęstości sieci oraz charakterystyki interaktywności, co umożliwia międzyfunkcyjne porównywanie warunków.
- Badania translacyjne: Utrzymuje ciągłość przedkliniczną poprzez zestawianie dynamicznych biomarkerów z wynikami z jednolitej skali oceny choroby Parkinsona Movement Disorder Society w celu podejmowania decyzji o dalszym rozwoju skorygowanych o ryzyko.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Funkcjonuje jako wielorazowa możliwość, a nie jednorazowa technika, dzięki ustandaryzowanemu frameworkowi statystycznemu i jednolitej platformie do śledzenia ewolucji sygnatur w kohortach.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorczy
- Wartość naukowa: Zapewnia pewność prognostyczną dzięki dynamicznym cyfrowym biomarkerom, które odpowiadają zwalidowanym skalom klinicznym, znacząco poprawiając jednocześnie precyzję pomiaru.
- Wartość operacyjna: Gwarantuje standaryzację i powtarzalność poprzez korejestrację sygnałów biofizycznych oraz synchronizację warstw strumienia laboratoryjnego w zakresie znaczników czasu EEG, ruchu, dźwięku i kliknięć myszą.
- Wartość strategiczna: Usprawnia podejmowanie decyzji o kontynuacji lub przerwaniu badań (go/no-go) poprzez umożliwienie stratyfikacji pacjentów w oparciu o stopień nasilenia zaburzeń poznawczych i motorycznych, co zmniejsza ryzyko biologiczne w późnych fazach rozwoju portfela produktów dla OUN.
- Wpływ na portfel: Wspiera priorytetyzację dostosowaną do ryzyka poprzez monitorowanie ewolucji sygnatur stochastycznych w kohortach otrzymujących określone leczenie lub terapie.
Uwagi dotyczące wdrożenia
- Wymaga wiedzy specjalistycznej z zakresu neuronauki, inżynierii biomedycznej oraz synchronizacji danych w celu integracji multimodalnych czujników ubieralnych.
- Wymaga komputerów o wysokiej mocy obliczeniowej do obsługi wielu strumieni oprogramowania w czasie rzeczywistym i zapobiegania awariom systemu podczas rejestracji.
- Wymaga standaryzacji międzyzespołowej w zakresie protokołów rozmieszczenia czujników, w tym siedemnastu czujników śledzenia ruchu, trzydziestojednokanałowych czujników EEG oraz konfiguracji złączy EKG.
- Wymaga uwzględnienia adaptacji między systemami modelowymi przy rozszerzaniu metod w celu charakterystyki innych zaburzeń neurologicznych, takich jak ból lub poznanie ucieleśnione.
- Obejmuje ograniczenia praktyczne, takie jak konieczność stosowania zapasowego znacznika czasu oraz starannej konfiguracji aplikacji warstwy strumieniowania laboratoryjnego dla synchronizacji myszy, dźwięku, EEG i przechwytywania ruchu.
