Test wysiłkowy do oceny funkcjonalnej skuteczności układu sercowo-naczyniowego świni
12 maja 2023
Obecny protokół opisuje model testu wysiłkowego na dużych zwierzętach, który ma na celu ocenę funkcjonalnej zdolności układu sercowo-naczyniowego do oceny skuteczności nowych terapii w warunkach przedklinicznych. Jest to porównywalne z klinicznym testem wysiłkowym.
Celem badania jest dostarczenie wiarygodnego testu wysiłkowego dla świń, który może być wykorzystany do oceny bezpieczeństwa i skuteczności funkcjonalnej terapii genowej i innych nowatorskich terapii. Zazwyczaj badania na zwierzętach sercowo-naczyniowych kładą nacisk na łatwe do zmierzenia punkty końcowe, podobnie jak obszar naczyń włosowatych obliczony na podstawie odcinków histologicznych. Natomiast w badaniach klinicznych stosuje się bardziej subiektywne punkty końcowe, podobnie jak nadmierna tolerancja.
Protokół ten lepiej dopasowuje punkty końcowe między badaniami przedklinicznymi i klinicznymi. Wcześniej opublikowane metody z dłuższymi sesjami biegowymi miały na celu ocenę adaptacji do ćwiczeń przewlekłych, podczas gdy przedstawiona metoda jest bardziej odpowiednia do oceny wydolności krążeniowo-oddechowej. Na początek ustaw jednokierunkową tor jezdny za pomocą bramek i zawiasów, aby zapobiec cofaniu się świń.
Umieść arkusz przezroczystego tworzywa sztucznego jako przednią ścianę bieżni. Umieść monitor EKG i defibrylator obok bieżni. Pozwól świniom zaaklimatyzować się do ustawienia, pozostawiając otwarte bramy, aby mogły swobodnie chodzić po torze i eksplorować środowisko.
Kiedy zwierzęta się dostosują, włącz bieżnię i pozwól zwierzętom biegać przez krótki czas, na przykład siedem minut. Umieść elektrody EKG w miejscach o małym ruchu na ciele świni, takich jak łopatki lub klatka piersiowa. Włącz bieżnię i ustaw nachylenie na 5 do 10%Zacznij od prędkości dwóch kilometrów na godzinę, gdy zwierzę znajduje się na bieżni.
Zwiększaj prędkość o 0,5 kilometra na godzinę co minutę, aż do osiągnięcia pięciu kilometrów na godzinę. Jeśli zwierzę nie biegnie z pożądaną prędkością, delikatnie szturchnij je od tyłu. Rejestruj zmiany w pracy serca podczas biegu.
Rejestruj dystans biegu, całkowity czas i prędkość za każdym razem, gdy prędkość jest zmieniana. Brak motywacji u zwierzęcia całkowicie przestał biec, podczas gdy zmęczone zwierzęta zmniejszyły prędkość, ale biegły dalej. Tolerancja wysiłku była niższa u zwierząt ze zmniejszonymi frakcjami odchudzania, co skutkowało zmniejszoną prędkością podczas całego ćwiczenia.
EKG wykazało tętno na poziomie 176 uderzeń na minutę trzy minuty po rozpoczęciu badania. Bicie serca wzrosło do 250 uderzeń na minutę 10 minut po biegu.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
Niniejszy protokół opisuje wiarygodny model testu wysiłkowego dla świń, mający na celu ocenę wydolności funkcjonalnej układu sercowo-naczyniowego. Stanowi on wartościowe narzędzie do oceny bezpieczeństwa i skuteczności nowych terapii w warunkach przedklinicznych.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Badania nad układem sercowo-naczyniowym
- Przedkliniczna ocena terapii
- Fizjologia wysiłku
Wprowadzenie
- Tradycyjne badania na zwierzętach koncentrują się na mierzalnych punktach końcowych.
- Badania kliniczne często opierają się na miarach subiektywnych.
- Niniejszy protokół wypełnia lukę między przedklinicznymi a klinicznymi punktami końcowymi.
- Poprzednie metody oceniały adaptacje do chronicznego wysiłku fizycznego, podczas gdy ta metoda ocenia sprawność krążeniowo-oddechową.
Cel badania
- Opracowanie wiarygodnego testu wysiłkowego dla świń.
- Ocena bezpieczeństwa terapii genowej oraz innych nowoczesnych terapii.
- Poprawa spójności punktów końcowych między badaniami przedklinicznymi a klinicznymi.
Zastosowane metody
- Przygotowanie jednokierunkowej bieżni z bramkami zapobiegającymi cofaniu się.
- Ocena wydolności funkcjonalnej układu sercowo-naczyniowego podczas wysiłku.
- Porównanie wyników z klinicznymi testami wysiłkowymi.
- Ocena sprawności krążeniowo-oddechowej w kontrolowanym środowisku.
Główne wyniki
- Test wysiłkowy skutecznie mierzy funkcję sercowo-naczyniową u świń.
- Wyniki są bardziej spójne z punktami końcowymi badania klinicznego w porównaniu z tradycyjnymi metodami.
- Protokół wykazuje potencjał w ocenie nowych terapii.
- Ulepszone zrozumienie wpływu wysiłku fizycznego na zdrowie układu sercowo-naczyniowego.
Wnioski
- Ten model testu wysiłkowego jest cennym narzędziem w badaniach przedklinicznych.
- Usprawnia on ocenę nowych terapii w odpowiednim modelu zwierzęcym.
- Protokół ten może przyczynić się do lepszej translacji wyników do warunków klinicznych.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Ujednolicenie przedklinicznych i klinicznych punktów końcowych skuteczności jest kluczowe dla pewności prognostycznej w opracowywaniu terapii sercowo-naczyniowych. Niniejszy protokół ćwiczeń na bieżni dla świń umożliwia funkcjonalną ocenę interwencji sercowo-naczyniowych z wykorzystaniem punktów końcowych odzwierciedlających kliniczną tolerancję wysiłku, co bezpośrednio niweluje luki translacyjne. Wprowadzenie takich klinicznie istotnych testów funkcjonalnych na etapie przedklinicznym pozwala na bardziej świadomą selekcję portfolio oraz podejmowanie decyzji o dalszym rozwoju projektów w oparciu o analizę ryzyka.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biopharmaceuticals
Wczesne etapy odkrywania i walidacja celu
- Umożliwia weryfikację hipotez terapeutycznych poprzez pomiar funkcjonalnej poprawy układu sercowo-naczyniowego in vivo.
- Wspiera proces ograniczania ryzyka biologicznego, dostarczając bezpośrednich dowodów na skuteczność fizjologiczną wykraczającą poza punkty końcowe analizy histologicznej.
- Zwiększa pewność prognostyczną w walidacji celów terapeutycznych poprzez dostosowanie wyników przedklinicznych do oczekiwań klinicznych.
Przesiewy i rozwój testów
- Przygotowuje zwalidowane modele dużych zwierząt do późniejszego badania skuteczności i bezpieczeństwa terapii genowych oraz nowych metod leczenia.
- Standaryzuje tolerancję wysiłku jako odtwarzalny, ilościowy punkt końcowy dla porównań międzybadawczych.
- Umożliwia wiarygodną ocenę wpływu interwencji na wydolność układu sercowo-naczyniowego w kontrolowanych warunkach.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Zwiększa istotność w kontekście choroby poprzez dopasowanie przedklinicznych punktów końcowych funkcji do tych stosowanych w badaniach klinicznych.
- Wspiera dopasowanie biomarkerów translacyjnych poprzez integrację tolerancji wysiłku z odczytami fizjologicznymi.
- Umożliwia postęp skorygowany o ryzyko, dostarczając danych funkcjonalnych, które stanowią podstawę do decyzji o kontynuacji lub przerwaniu badań (go/no-go).
Integracja potoków i przepływów pracy
Niniejszy test wysiłkowy na bieżni sytuuje ocenę skuteczności funkcjonalnej na styku walidacji przedklinicznej i badań translacyjnych, łącząc wczesną fazę odkrywania i identyfikacji wiodących związków z ciągłością punktów końcowych w badaniach klinicznych.
- Biologia odkrywcza: Zapewnia platformę do testowania hipotez i ograniczania ryzyka mechanistycznego w modelach sercowo-naczyniowych.
- Przesiewy: Dostarcza zestandaryzowane, powtarzalne dane dotyczące tolerancji wysiłku do analizy porównawczej.
- Analityka: Generuje ilościowe wyniki, takie jak dystans biegu, prędkość i tętno, do rzetelnej oceny statystycznej.
- Badania translacyjne: Uzgadnia punkty końcowe badań przedklinicznych i klinicznych w celu zwiększenia wartości prognostycznej i zmniejszenia strat w procesie translacji.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Ustanawia możliwość wielokrotnego wykorzystania oceny funkcjonalnej w różnych badaniach nad interwencjami sercowo-naczyniowymi.
Wpływ operacyjny i organizacyjny
- Wartość naukowa: Zwiększa pewność prognostyczną i zmniejsza niejednoznaczność mechaniczną w badaniach nad skutecznością w układzie sercowo-naczyniowym.
- Wartość operacyjna: Sprzyja standaryzacji, powtarzalności i skalowalności oceny funkcjonalnych punktów końcowych.
- Wartość strategiczna: Umożliwia podejmowanie lepszych decyzji typu go/no-go oraz zwiększa efektywność kapitałową dzięki wcześniejszemu dostarczaniu istotnych klinicznie danych.
- Wpływ na portfolio: Wspiera priorytetyzację skorygowaną o ryzyko oraz rozwój kandydatów na leki w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego.
Uwagi dotyczące wdrożenia
- Wymaga doświadczenia w pracy z dużymi zwierzętami oraz w dziedzinie fizjologii układu sercowo-naczyniowego.
- Wymagany jest dostęp do systemów bieżni, monitoringu EKG oraz infrastruktury do przechwytywania danych.
- Wymagana jest standaryzacja protokołów wysiłkowych i definicji punktów końcowych pomiędzy zespołami.
- Może wymagać dostosowania do różnych ras świń lub modeli chorób sercowo-naczyniowych.
- Ograniczenia praktyczne obejmują motywację zwierząt oraz zmienność tolerancji wysiłkowej.
