Zaawansowane modelowanie tętniaka aorty brzusznej u myszy poprzez połączenie miejscowej elastazy i doustnego ß-aminopropionitrylu
26 lipca 2024
Ten protokół opisuje metodyczne podejście chirurgiczne do modelowania zaawansowanych tętniaków aorty brzusznej u myszy poprzez kombinację bezpośredniego stosowania elastazy do aorty podnerkowej i podawania ß-aminopropionitrylu przez wodę pitną.
Nasze badania mają na celu zrozumienie patofizjologii tętniaka aorty brzusznej. W szczególności lubimy wiedzieć w pojęciu molekularnym, jak pęka tętniak. Wierzymy, że modelowanie tętniaka aorty u myszy, samców i samic, pomoże nam opracować nowe leczenie tej wysoce śmiertelnej choroby, która pilnie wymaga leczenia farmakologicznego.
Patofizjologia tętniaka aorty brzusznej jest wieloczynnikowa i złożona, co utrudnia modelowanie zwierzęce. Model elastazy/BAPN niezawodnie wytwarza jednak tętniaki u myszy, które modelują wiele cech i cech choroby ludzkiej. Połączenie wody pitnej BAPN z miejscową chirurgią elastazy może spowodować powstanie dużych tętniaków prawdziwej podnerki, które tworzą skrzeplinę śródświetlną, stopniowo rozszerzają się i ostatecznie pękają.
Daje to naukowcom możliwość zbadania takich cech, jak ryzyko pęknięcia i wzrost tętniaka.
Przegląd
Celem niniejszych badań jest wyjaśnienie patofizjologii tętniaka aorty brzusznej (AAA) z wykorzystaniem wiarygodnego modelu mysiego. Poprzez zastosowanie kombinacji podania elastazy oraz podania ß-aminopropionitrylu (BAPN), badanie z powodzeniem odwzorowuje cechy tej choroby u ludzi, co pozwala na uzyskanie informacji na temat wzrostu i pękania tętniaka.
Kluczowe elementy badania
Obszar badawczy
- Patofizjologia tętniaka aorty brzusznej
- Modelowanie zwierzęce złożonych chorób
- Opracowywanie leczenia farmakologicznego
Wstęp
- AAA jest schorzeniem wieloczynnikowym o wysokim wskaźniku śmiertelności.
- Model z użyciem elastazy/BAPN jest skuteczną metodą badania AAA u myszy.
- Zrozumienie mechanizmów pękania może pomóc w opracowaniu strategii terapeutycznych.
Zastosowane Metody
- Modele zwierzęce z wykorzystaniem myszy
- Miejscowe podawanie elastazy w połączeniu z BAPN w wodzie pitnej
- Monitorowanie wzrostu tętniaka i ryzyka jego pęknięcia
Główne wyniki
- Skuteczne wywołanie dużych, prawdziwych tętniaków podnerkowych u myszy.
- Zaobserwowano tworzenie się zakrzepów wewnątrznaczyniowych oraz postępujące poszerzenie.
- Wykazano wiarygodne modelowanie cech ludzkiego AAA.
Wnioski
- Badanie waliduje skuteczną metodę prowadzenia badań nad AAA u myszy.
- Wyniki mogą przyczynić się do opracowania nowych opcji terapeutycznych w leczeniu AAA.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Niezawodne modelowanie tętniaka aorty brzusznej (AAA) u myszy z wykorzystaniem połączonej miejscowej elastazy oraz doustnego BAPN umożliwia mechanistyczną redukcję ryzyka i walidację celów w badaniach nad chorobami naczyniowymi. Podejście to odtwarza kluczowe cechy ludzkiego AAA, zwiększając pewność prognostyczną w badaniach przedklinicznych i wspierając decyzje dotyczące portfela terapeutycznego skorygowane o poziom ryzyka.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne odkrywanie i walidacja celu
- Umożliwia badanie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw wzrostu i pękania tętniaka.
- Wspiera funkcjonalną walidację celów terapeutycznych poprzez modelowanie patologii AAA przypominającej ludzką in vivo.
- Ułatwia biologiczną ocenę ryzyka w odniesieniu do potencjalnych celów zaangażowanych w przebudowę naczyniową.
Przesiewy i opracowywanie testów
- Zapewnia zestandaryzowany, powtarzalny system in vivo do oceny interwencji farmakologicznych.
- Umożliwia ilościową ocenę progresji tętniaka oraz punktów końcowych pęknięcia.
- Wspiera przygotowanie testów do przesiewowego badania związków celujących w patofizjologię AAA.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Dopasowuje cechy modelu przedklinicznego do przebiegu choroby u ludzi, zwiększając wartość translacyjną.
- Umożliwia badanie ryzyka pęknięcia oraz opracowanie biomarkerów progresji AAA.
- Zapewnia ciągłość od etapu odkrycia po przedkliniczną walidację terapii naczyniowych.
Integracja potoku i przepływu pracy
Ten udoskonalony mysi model AAA integruje się z kontinuum od odkrycia do badań przedklinicznych, łącząc wczesne badania mechanistyczne z badaniami translacyjnymi nad wzrostem i pęknięciem tętniaka.
- Biologia odkrywcza: Ułatwia testowanie hipotez dotyczących molekularnych czynników napędzających formowanie i pękanie tętniaków.
- Przesiewanie: Zapewnia powtarzalną platformę do oceny skuteczności i bezpieczeństwa interwencji in vivo.
- Analityka: Umożliwia ilościowy pomiar wielkości tętniaka, formowania zakrzepu oraz częstości pęknięć.
- Badania translacyjne: Zwiększa zgodność z cechami ludzkiego AAA w celu walidacji biomarkerów i terapii.
- Wykorzystanie w skali przedsiębiorstwa: Oferuje zestandaryzowany model możliwy do adaptacji w różnych zespołach badawczych i programach terapeutycznych.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorczy
- Wartość naukowa: Zwiększa pewność prognostyczną i redukuje niejednoznaczność mechanistyczną w badaniach nad AAA.
- Wartość operacyjna: Poprawia odtwarzalność i standaryzację modelowania naczyniowego in vivo.
- Wartość strategiczna: Dostarcza informacji dla decyzji go/no-go i pozwala na priorytetyzację kandydatów o potwierdzonym wpływie mechanistycznym.
- Wpływ na portfolio: Wspiera dostosowane do ryzyka wdrażanie programów dotyczących chorób naczyniowych.
Uwagi dotyczące wdrożenia
- Wymaga doświadczenia w zakresie chirurgii naczyniowej myszy oraz zarządzania modelami zwierzęcymi.
- Wymaga dostępu do instrumentarium chirurgicznego oraz ilościowego obrazowania do oceny tętniaków.
- Wymaga standaryzacji protokołów chirurgicznych i analitycznych pomiędzy zespołami.
- Możliwość adaptacji zarówno dla samców, jak i samic myszy w celu zwiększenia znaczenia translacyjnego.
- Zależność powtarzalności od konsekwentnego podawania BAPN oraz aplikacji elastazy.
