Zaawansowane modelowanie tętniaka aorty brzusznej u myszy poprzez połączenie miejscowej elastazy i doustnego ß-aminopropionitrylu
26 lipca 2024
Ten protokół opisuje metodyczne podejście chirurgiczne do modelowania zaawansowanych tętniaków aorty brzusznej u myszy poprzez kombinację bezpośredniego stosowania elastazy do aorty podnerkowej i podawania ß-aminopropionitrylu przez wodę pitną.
Nasze badania mają na celu zrozumienie patofizjologii tętniaka aorty brzusznej. W szczególności lubimy wiedzieć w pojęciu molekularnym, jak pęka tętniak. Wierzymy, że modelowanie tętniaka aorty u myszy, samców i samic, pomoże nam opracować nowe leczenie tej wysoce śmiertelnej choroby, która pilnie wymaga leczenia farmakologicznego.
Patofizjologia tętniaka aorty brzusznej jest wieloczynnikowa i złożona, co utrudnia modelowanie zwierzęce. Model elastazy/BAPN niezawodnie wytwarza jednak tętniaki u myszy, które modelują wiele cech i cech choroby ludzkiej. Połączenie wody pitnej BAPN z miejscową chirurgią elastazy może spowodować powstanie dużych tętniaków prawdziwej podnerki, które tworzą skrzeplinę śródświetlną, stopniowo rozszerzają się i ostatecznie pękają.
Daje to naukowcom możliwość zbadania takich cech, jak ryzyko pęknięcia i wzrost tętniaka.
Przegląd
Celem niniejszego badania jest wyjaśnienie patofizjologii tętniaka aorty brzusznej (AAA) przy użyciu wiarygodnego modelu mysiego. Dzięki zastosowaniu kombinacji elastazy oraz podania ß-aminopropionitrylu (BAPN), badanie skutecznie odwzorowuje cechy tej choroby u ludzi, co pozwala na uzyskanie wiedzy na temat wzrostu i pęknięcia tętniaka.
Kluczowe elementy badania
Obszar badawczy
- Patofizjologia tętniaka aorty brzusznej
- Modelowanie zwierzęce złożonych chorób
- Opracowywanie leczenia farmakologicznego
Wstęp
- Tętniak aorty brzusznej (AAA) jest schorzeniem wieloczynnikowym o wysokim wskaźniku śmiertelności.
- Model z użyciem elastazy/BAPN jest skuteczną metodą badania AAA u myszy.
- Zrozumienie mechanizmów pęknięcia tętniaka może pomóc w opracowaniu strategii leczenia.
Zastosowane metody
- Modele zwierzęce z wykorzystaniem myszy
- Miejscowe podanie elastazy w połączeniu z BAPN w wodzie pitnej
- Monitorowanie wzrostu tętniaka i ryzyka jego pęknięcia
Główne wyniki
- Skuteczne wywołanie dużych, prawdziwych tętniaków podnerkowych u myszy.
- Obserwowano tworzenie się zakrzepów wewnątrznaczyniowych oraz postępujące poszerzenie.
- Wykazano wiarygodne modelowanie cech ludzkiego AAA.
Wnioski
- Badanie waliduje skuteczną metodę badania AAA u myszy.
- Wyniki mogą przyspieszyć opracowanie nowych opcji terapeutycznych w leczeniu AAA.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie przemysłowe
Niezawodne modelowanie tętniaka aorty brzusznej (AAA) u myszy z wykorzystaniem połączonej miejscowej aplikacji elastazy oraz doustnego podawania BAPN umożliwia mechanistyczną redukcję ryzyka i walidację celów w badaniach nad chorobami naczyniowymi. Podejście to odtwarza kluczowe cechy ludzkiego AAA, co zwiększa pewność prognostyczną w badaniach przedklinicznych i pozwala na podejmowanie decyzji portfelowych skorygowanych o ryzyko w procesie rozwoju terapeutycznego.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne odkrywanie i walidacja celu
- Umożliwia badanie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw wzrostu i pękania tętniaka.
- Wspiera walidację funkcjonalną celów poprzez modelowanie patologii AAA u ludzi in vivo.
- Ułatwia biologiczną ocenę ryzyka dla potencjalnych celów zaangażowanych w przebudowę naczyń.
Przesiewanie i opracowywanie testów
- Zapewnia zestandaryzowany, powtarzalny system in vivo do oceny interwencji farmakologicznych.
- Umożliwia ilościową ocenę progresji tętniaka oraz punktów końcowych pęknięcia.
- Wspiera przygotowanie testów do przesiewania związków celujących w patofizjologię AAA.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Ujednolica cechy modelu przedklinicznego z przebiegiem choroby u ludzi, zwiększając istotność translacyjną.
- Umożliwia badanie ryzyka pęknięcia oraz opracowanie biomarkerów progresji AAA.
- Zapewnia ciągłość procesu od etapu odkrycia po walidację przedkliniczną terapii naczyniowych.
Integracja potoku i przepływu pracy
Ten udoskonalony mysi model AAA integruje się z kontinuum od odkrycia do fazy przedklinicznej, łącząc wczesne badania mechanistyczne z badaniami translacyjnymi nad wzrostem i pęknięciem tętniaka.
- Biologia odkrywcza: Umożliwia testowanie hipotez dotyczących molekularnych czynników napędzających powstawanie i pękanie tętniaków.
- Przesiew: Zapewnia powtarzalną platformę do oceny skuteczności i bezpieczeństwa interwencji in vivo.
- Analityka: Umożliwia ilościowy pomiar wielkości tętniaka, formowania się zakrzepu oraz częstości występowania pęknięć.
- Badania translacyjne: Zwiększa zgodność z cechami ludzkiego AAA w celu walidacji biomarkerów i terapii.
- Ponowne wykorzystanie w organizacji: Oferuje zestandaryzowany model możliwy do adaptacji przez różne zespoły badawcze i programy terapeutyczne.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorczy
- Wartość naukowa: Zwiększa pewność prognostyczną i redukuje niejednoznaczność mechanistyczną w badaniach nad AAA.
- Wartość operacyjna: Poprawia powtarzalność i standaryzację modelowania naczyniowego in vivo.
- Wartość strategiczna: Dostarcza podstaw do decyzji typu go/no-go i priorytetyzuje kandydatów o zweryfikowanym wpływie mechanistycznym.
- Wpływ na portfolio: Wspiera dostosowany do ryzyka rozwój programów badań nad chorobami naczyniowymi.
Wskazówki dotyczące wdrożenia
- Wymagana jest wiedza z zakresu chirurgii naczyniowej myszy oraz zarządzania modelami zwierzęcymi.
- Niezbędny jest dostęp do instrumentarium chirurgicznego oraz ilościowego obrazowania do oceny tętniaka.
- Wymagana jest standaryzacja protokołów chirurgicznych i analitycznych pomiędzy zespołami.
- Metoda jest dostosowana do myszy obu płci w celu uzyskania szerszej istotności translacyjnej.
- Powtarzalność zależy od konsekwentnego podawania BAPN oraz aplikacji elastazy.
