6.4: A forquilha de replicação do DNA

O genoma de um organismo precisa ser duplicado de uma forma eficiente e sem erros para o seu crescimento e sobrevivência. O garfo de replicação é uma região ativa em forma de Y, onde duas cadeias de DNA são separadas e replicadas continuamente. A combinação do desenrolamento do DNA e síntese da cadeia complementar é uma característica de um garfo de replicação.   Organismos com DNA pequeno circular, como E. coli, têm muitas vezes uma única origem de replicação; portanto, têm apenas dois garfos de replicação, um em cada direção, afastando-se da localização da abertura inicial.  Em organismos com genomas grandes, a replicação do DNA não é feita a partir de um único ponto de origem, mas em muitos garfos de replicação distintos e localizados. 

A progressão sem obstáculos do garfo de replicação é necessária para a replicação completa do DNA e para a estabilidade do genoma; no entanto, o garfo de replicação é muitas vezes bloqueado por factores internos ou externos que podem retardar ou interromper a sua progressão, resultando em stress de replicação. O stress da replicação causa instabilidade genómica, que é uma característica de doenças como o cancro. A instabilidade genómica é caracterizada por alterações genómicas e maior frequência de mutações nocivas. O movimento do garfo de replicação pode parar devido a vários motivos. Por exemplo, o fármaco hidroxiureia esgota o stock de nucleótidos disponíveis para incorporação na cadeia filha, parando o garfo de replicação. Outros problemas que podem impedir a progressão do garfo de replicação incluem lesões no DNA, uma colisão entre um garfo de replicação e um complexo de transcrição, e defeitos nas enzimas envolvidas na replicação d DNA.

A célula tem uma variedade de mecanismos de reparação para reiniciar o garfo de replicação parado.  Os checkpoints da fase S não permitem que as células iniciem a mitose até que a reparação do DNA esteja concluída. Além disso, o repriming do garfo pode reiniciar a síntese de DNA contornando uma lesão DNA ou bloco. Apesar destes mecanismos robustos, por vezes não é possível reiniciar garfos parados, o que leva ao colapso de um garfo, interrompendo a replicação do DNA.