17.10: Proliferação Anormal

Abnormal Proliferation
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Molecular Biology
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Abnormal Proliferation

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02:23 min
April 07, 2021

Overview

Em condições normais, a maioria das células adultas permanece em um estado não proliferativo, a menos que estimulada por fatores internos ou externos para substituir as células perdidas. A proliferação celular anormal é uma condição na qual o crescimento da célula excede e é descoordenado com as células normais. Nessas situações, a divisão celular persiste da mesma maneira excessiva mesmo após a cessação dos estímulos, levando a tumores persistentes. O tumor surge das células danificadas que se replicam para passar o dano para as células-filhas e todas as futuras células-filhas. Essa proliferação celular anormal define a característica do que chamamos de câncer. O melhor exemplo para explicar essa condição é a mutação nas proteínas Ras e MYC.

As proteínas Ras normais são GTPases que funcionam na transdução de sinal dos receptores da superfície celular para o interior da célula. As proteínas Ras podem ser denotadas como os interruptores binários que alternam entre os estados ON e OFF durante o crescimento celular. Normalmente, esses interruptores são rigidamente regulados, mas em doenças relacionadas a Ras, como o câncer, a mutação do gene Ras ou seu regulador torna as proteínas Ras persistentemente ativas. Por exemplo, uma única mutação missense de aminoácido na proteína K-Ras (um tipo de proteína Ras) prejudica seu funcionamento normal. O K-Ras mutante não pode ser inativado, levando à estimulação contínua do crescimento. A mutação K-Ras ocorre em 15% a 20% dos cânceres humanos e é mais comumente observada no câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de pâncreas e leucemia.

A proliferação celular anormal também pode ocorrer quando a mutação resulta em superexpressão da proteína MYC. O oncogene MYC pertence a uma família de “fatores de supertranscrição” e é desregulado em mais de 50% dos cânceres humanos. O MYC afeta um espectro de funções celulares, incluindo tradução de proteínas, progressão do ciclo celular, biossíntese de ribossomos, proliferação celular, diferenciação, sobrevivência e vigilância imunológica.

Transcript

As células têm genes especiais chamados genes supressores de tumor que podem neutralizar o efeito de alterações genéticas prejudiciais e prevenir a proliferação celular descontrolada.

Por exemplo, o p53 é um gene supressor de tumor que mantém um nível basal de expressão em condições celulares normais.

A proteína Mdm2 atua como um regulador negativo da atividade do p53. Ele se liga ao domínio funcional da proteína p53, reduzindo sua atividade transcricional.

Mdm2 também exibe atividade de ubiquitina ligase específica para p53 e catalisa a ligação da ubiquitina ao p53. As proteínas p53 poliubiquitinadas são então reconhecidas e degradadas pelo proteassoma, mantendo-o em níveis extremamente baixos dentro da célula.

No entanto, quando as células encontram condições anormais, como estresse celular ou estimulação mitogênica excessiva, o gene p53 é induzido a reforçar sua atividade de supressão tumoral.

Por exemplo, a superexpressão do fator de transcrição Myc no nucléolo desencadeia o acúmulo de uma proteína supressora de tumor chamada Arf.

Arf liga-se diretamente a Mdm2, inibindo sua atividade de ubiquitina ligase e sequestrando-a no nucléolo, liberando assim p53 ativo no nucleoplasma.

O p53 ativo então se liga a sequências específicas de DNA e induz a expressão de seus genes-alvo que podem desencadear o reparo acelerado do DNA, interromper o ciclo celular ou induzir a apoptose celular, impedindo assim a propagação de células danificadas.

No entanto, quando alterações genéticas ou epigenéticas alteram a atividade do p53, isso resulta no colapso dos mecanismos de proteção da célula. Essas células começam a proliferar agressivamente e formam tumores.

Além disso, a superexpressão de Mdm2 também é freqüentemente observada em lipossarcomas. Embora esses tumores retenham o gene p53 normal, os níveis aumentados de Mdm2 mantêm o p53 em um estado inativo, restringindo sua atividade de supressão tumoral.

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