Proliferação Anormal

As células têm genes especiais chamados genes supressores de tumor que podem neutralizar o efeito de alterações genéticas prejudiciais e prevenir a proliferação celular descontrolada.

Por exemplo, o p53 é um gene supressor de tumor que mantém um nível basal de expressão em condições celulares normais.

A proteína Mdm2 atua como um regulador negativo da atividade do p53. Ele se liga ao domínio funcional da proteína p53, reduzindo sua atividade transcricional.

Mdm2 também exibe atividade de ubiquitina ligase específica para p53 e catalisa a ligação da ubiquitina ao p53. As proteínas p53 poliubiquitinadas são então reconhecidas e degradadas pelo proteassoma, mantendo-o em níveis extremamente baixos dentro da célula.

No entanto, quando as células encontram condições anormais, como estresse celular ou estimulação mitogênica excessiva, o gene p53 é induzido a reforçar sua atividade de supressão tumoral.

Por exemplo, a superexpressão do fator de transcrição Myc no nucléolo desencadeia o acúmulo de uma proteína supressora de tumor chamada Arf.

Arf liga-se diretamente a Mdm2, inibindo sua atividade de ubiquitina ligase e sequestrando-a no nucléolo, liberando assim p53 ativo no nucleoplasma.

O p53 ativo então se liga a sequências específicas de DNA e induz a expressão de seus genes-alvo que podem desencadear o reparo acelerado do DNA, interromper o ciclo celular ou induzir a apoptose celular, impedindo assim a propagação de células danificadas.

No entanto, quando alterações genéticas ou epigenéticas alteram a atividade do p53, isso resulta no colapso dos mecanismos de proteção da célula. Essas células começam a proliferar agressivamente e formam tumores.

Além disso, a superexpressão de Mdm2 também é freqüentemente observada em lipossarcomas. Embora esses tumores retenham o gene p53 normal, os níveis aumentados de Mdm2 mantêm o p53 em um estado inativo, restringindo sua atividade de supressão tumoral.