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Estrutura da Cromatina e Splicing de RNA

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Em eucariotas, o processamento do pré-mRNA no núcleo é firmemente acoplado a sua transcrição. Assim que a RNA polimerase começa a transcrever, o pré-mRNA recém-sintetizado é imediatamente vinculado por vários fatores a serem processados em mRNA maduro e funcional. Portanto, a taxa de transcrição genética pelo RNA polimerase afeta diretamente as etapas no processamento pré-mRNA.

Um dos principais fatores que regulam a atividade da polimerase do RNA é a estrutura cromatina do gene, 00:00:41.170 00:00:44.370 que inclui posicionamento de nucleossoma e modificações das histonas no modelo de DNA. Os nucleossomas são colocados muito estrategicamente em certas regiões do DNA. Agem como uma barreira e pausa temporariamente atividade da RNA polimerase no DNA.

Por exemplo, na maioria dos genes de um nucleossoma é posicionado após o elemento promotor. Ele compele a RNA polimerase para pausar no local de início transcricional, dando tempo suficiente para a montagem de fatores de alongamento e um complexo cromatina 00:01-16.860 00:01:19.860 que ajuda a criar uma região livre de nucleossomas no DNA modelo. Entretanto, a célula pode recrutar 5 enzimas de capping primes para o pré-mRNA recém-sintetizado.

O posicionamento do nucleossoma é favorecido também nos exões comparado aos intrões. Modificações específicas de histonas nestes nucleossomas específicos de exões ajudam a recrutar componentes spliceossoma, que podem então ser transferidos diretamente ao RNA sob síntese. Estas modificações de histonas também podem contribuir para a seleção exões na vertente emergente do mRNA.

Modificações histonas nos nucleossomas podem recrutar diferentes fatores de proteína, que podem facilitar a retenção de exões constitutivos ou alternativos na mRNA madura. Finalmente, a substituição da histona normal H3 com suas variantes no corpo do gene pode conduzir ao recrutamento defeituoso de fatores de emenda e aumentar a retenção no intrão, levando à degradação 00:02:22.650 00:02:26.970 do mRNA resultante através da via mediada sem sentido ou da introdução de mutações na proteína traduzida. Tal emenda anormal foi ligada a muitas doenças, incluindo distúrbios neurodegenerativos e câncer.

Overview

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Nas células eucarióticas, os transcritos nascentes de mRNA precisam passar por muitas modificações pós-transcricionais para alcançar o citoplasma celular e se traduzir em proteínas funcionais. Durante muito tempo, a transcrição e o processamento do pré-mRNA foram considerados dois eventos independentes que ocorrem sequencialmente na célula. No entanto, está agora bem estabelecido que a transcrição e o processamento do pré-mRNA são dois processos simultâneos que são regulados com precisão dentro da célula.

A estrutura da cromatina, especialmente o posicionamento do nucleossomo e as modificações das histonas no gene, podem controlar profundamente a taxa de atividade da RNA polimerase e o processamento do pré-mRNA no local da transcrição. Modificações específicas de histonas em nucleossomos específicos de exon ajudam a recrutar fatores de splicing para os locais de splicing e desempenham um papel ativo na seleção de exon durante o splicing. Por exemplo, a desacetilação das histonas leva a uma estrutura compacta da cromatina. Isto retarda a atividade da RNA polimerase, dando tempo suficiente para recrutar fatores de splicing mesmo em locais de splicing fracos, levando à inclusão de éxons alternativos no mRNA maduro. Pelo contrário, a acetilação das histonas resulta numa estrutura de cromatina mais aberta que permite uma atividade mais rápida da RNA polimerase e recrutamento de fatores de splicing apenas para os locais de splicing fortes, resultando na exclusão de exons alternativos. Portanto, a estrutura da cromatina desempenha um papel importante no splicing constitutivo e também alternativo do pré-mRNA e regula os padrões de expressão gênica na célula.

Outro exemplo de regulação do splicing do RNA pela estrutura da cromatina é a trimetilação enriquecida da histona H3 lisina 36 nos nucleossomos, o que ajuda a recrutar fatores de splicing para o local de splicing. Mutações no processo de metilação da histona H3 podem interromper o processo de splicing e resultar na retenção de íntrons no mRNA maduro.

No geral, a regulação do processamento de pré-mRNA, especialmente o splicing, resulta na criação de um conjunto diversificado de transcritos de mRNA e, portanto, numa enorme diversidade de proteínas a partir de um conjunto finito de genes.

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Em eucariotas, o processamento do pré-mRNA no núcleo é firmemente acoplado a sua transcrição. Assim que a RNA polimerase começa a transcrever, o pré-mRNA recém-sintetizado é imediatamente vinculado por vários fatores a serem processados em mRNA maduro e funcional. Portanto, a taxa de transcrição genética pelo RNA polimerase afeta diretamente as etapas no processamento pré-mRNA.

Um dos principais fatores que regulam a atividade da polimerase do RNA é a estrutura cromatina do gene, 00:00:41.170 00:00:44.370 que inclui posicionamento de nucleossoma e modificações das histonas no modelo de DNA. Os nucleossomas são colocados muito estrategicamente em certas regiões do DNA. Agem como uma barreira e pausa temporariamente atividade da RNA polimerase no DNA.

Por exemplo, na maioria dos genes de um nucleossoma é posicionado após o elemento promotor. Ele compele a RNA polimerase para pausar no local de início transcricional, dando tempo suficiente para a montagem de fatores de alongamento e um complexo cromatina 00:01-16.860 00:01:19.860 que ajuda a criar uma região livre de nucleossomas no DNA modelo. Entretanto, a célula pode recrutar 5 enzimas de capping primes para o pré-mRNA recém-sintetizado.

O posicionamento do nucleossoma é favorecido também nos exões comparado aos intrões. Modificações específicas de histonas nestes nucleossomas específicos de exões ajudam a recrutar componentes spliceossoma, que podem então ser transferidos diretamente ao RNA sob síntese. Estas modificações de histonas também podem contribuir para a seleção exões na vertente emergente do mRNA.

Modificações histonas nos nucleossomas podem recrutar diferentes fatores de proteína, que podem facilitar a retenção de exões constitutivos ou alternativos na mRNA madura. Finalmente, a substituição da histona normal H3 com suas variantes no corpo do gene pode conduzir ao recrutamento defeituoso de fatores de emenda e aumentar a retenção no intrão, levando à degradação 00:02:22.650 00:02:26.970 do mRNA resultante através da via mediada sem sentido ou da introdução de mutações na proteína traduzida. Tal emenda anormal foi ligada a muitas doenças, incluindo distúrbios neurodegenerativos e câncer.

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