Estrutura da Cromatina e Splicing de RNA

Em eucariotas, o processamento do pré-mRNA no núcleo é firmemente acoplado a sua transcrição. Assim que a RNA polimerase começa a transcrever, o pré-mRNA recém-sintetizado é imediatamente vinculado por vários fatores a serem processados em mRNA maduro e funcional. Portanto, a taxa de transcrição genética pelo RNA polimerase afeta diretamente as etapas no processamento pré-mRNA.

Um dos principais fatores que regulam a atividade da polimerase do RNA é a estrutura cromatina do gene, 00:00:41.170 00:00:44.370 que inclui posicionamento de nucleossoma e modificações das histonas no modelo de DNA. Os nucleossomas são colocados muito estrategicamente em certas regiões do DNA. Agem como uma barreira e pausa temporariamente atividade da RNA polimerase no DNA.

Por exemplo, na maioria dos genes de um nucleossoma é posicionado após o elemento promotor. Ele compele a RNA polimerase para pausar no local de início transcricional, dando tempo suficiente para a montagem de fatores de alongamento e um complexo cromatina 00:01-16.860 00:01:19.860 que ajuda a criar uma região livre de nucleossomas no DNA modelo. Entretanto, a célula pode recrutar 5 enzimas de capping primes para o pré-mRNA recém-sintetizado.

O posicionamento do nucleossoma é favorecido também nos exões comparado aos intrões. Modificações específicas de histonas nestes nucleossomas específicos de exões ajudam a recrutar componentes spliceossoma, que podem então ser transferidos diretamente ao RNA sob síntese. Estas modificações de histonas também podem contribuir para a seleção exões na vertente emergente do mRNA.

Modificações histonas nos nucleossomas podem recrutar diferentes fatores de proteína, que podem facilitar a retenção de exões constitutivos ou alternativos na mRNA madura. Finalmente, a substituição da histona normal H3 com suas variantes no corpo do gene pode conduzir ao recrutamento defeituoso de fatores de emenda e aumentar a retenção no intrão, levando à degradação 00:02:22.650 00:02:26.970 do mRNA resultante através da via mediada sem sentido ou da introdução de mutações na proteína traduzida. Tal emenda anormal foi ligada a muitas doenças, incluindo distúrbios neurodegenerativos e câncer.