Question 1

Como os receptores de citocinas se tornam ativados na via JAK-STAT?

Accepted Answer

Os receptores de citocinas são ativados quando pequenas moléculas sinalizadoras chamadas citocinas se ligam aos seus domínios extracelulares. Esta ligação faz com que os receptores se dimerizem, aproximando duas proteínas Janus quinase (JAK) firmemente ligadas na cauda citosólica. A proximidade permite que as JAKs se trans-fosforilem e ativem mutuamente, iniciando o cascata de sinalização.

Question 2

Que papel as proteínas STAT desempenham após a fosforilação de JAK?

Accepted Answer

Uma vez que as JAKs fosforilam os resíduos de tirosina na cauda citoplasmática dos receptores de citocinas, as proteínas STAT se ligam através do seu domínio SH2 a estes sítios de fosfotirosina. As JAKs então fosforilam o resíduo de tirosina C-terminal da STAT, causando uma mudança conformacional. As STATs fosforiladas se dissociam do receptor, dimerizam com outros monômeros de STAT e translocam-se para o núcleo para se ligar às sequências gênicas regulatórias e iniciar a transcrição.

Question 3

Como é que a via JAK-STAT se desliga após uma resposta celular apropriada?

Accepted Answer

A via JAK-STAT é regulada por três mecanismos. As proteínas supressoras da sinalização de citocina (SOCS) se ligam a fosfotirosinas e recrutam ligases E3 de ubiquitina para degradar JAKs. As proteino tirosina fosfatases como SHP1 desfosforilam e inativam JAKs. As proteínas inibidoras de STATs ativadas (PIAS) impedem que os dímeros de STAT ativados se liguem ao DNA, efetivamente terminando a cascata de sinalização.

Question 4

Quais são os sete tipos de fatores de transcrição STAT em células de mamíferos?

Accepted Answer

Sete fatores de transcrição STAT estão associados às respostas celulares de mamíferos: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b e STAT6. Cada STAT consiste em um domínio de ligação ao DNA N-terminal, um domínio SH2 e um domínio C-terminal com um resíduo de tirosina conservado. STATs não fosforilados permanecem inativos no citoplasma até serem ativados pela fosforilação JAK.

Question 5

Como a sinalização da eritropoietina promove a produção de glóbulos vermelhos?

Accepted Answer

A eritropoietina (Epo) liga-se ao receptor EpoR nas células progenitoras eritroides, ativando a proteína STAT5 através da via JAK-STAT. A STAT5 ativada induz a expressão de Bcl-xL, uma proteína anti-apoptótica que previne a morte celular programada. Isso permite que as células progenitoras eritroides sobrevivam e sofram uma diferenciação irreversível para produzir glóbulos vermelhos maduros.

Question 6

Que outras vias de sinalização podem ser ativadas pelas quinases JAK?

Accepted Answer

Além de ativar STATs, JAKs ativados servem como locais de ligação para proteínas contendo domínio SH2, como a fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) e proteínas adaptadoras como Grb2-SOS. A ligação da PI3K ativa a via PI3K/mTOR/Via de sinalização AKT, enquanto a ligação da Grb2-SOS promove a cascata de sinalização Ras-MAPK, permitindo que o JAK-STAT se integre com múltiplas redes de resposta celular.

Question 7

Quais características estruturais permitem a dimerização e translocação nuclear do STAT?

Accepted Answer

Monômeros de STAT fosforilados dimerizam via seus domínios SH2, que reconhecem e se ligam a resíduos de fosfotirosina em moléculas parceiras de STAT. A dimerização expõe o sinal de localização nuclear (NLS), uma sequência conservada que direciona o dímero de STAT para o núcleo. Uma vez no núcleo, os dímeros de STAT se ligam a sequências cis-reguladoras específicas de genes-alvo para iniciar a transcrição.

A Via de Sinalização JAK-STAT

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