Via de Sinalização Hedgehog

A sinalização Hedgehog é uma via de sinalização conservada que regula o crescimento celular durante o desenvolvimento embrionário e a homeostase do tecido, tanto em invertebrados quanto em vertebrados.

A sinalização irrestrita do ouriço pode levar a várias anormalidades e doenças do desenvolvimento humano, incluindo câncer.

Existem três atores-chave na via de sinalização Hedgehog.

O ligante Hedgehog ativo modificado por lipídios que atua como um mediador local, uma proteína transmembrana chamada Patched que atua como um receptor para o ligante Hedgehog e um regulador de transcrição chamado Cubitus Interruptus ou Ci que atua como a molécula efetora primária.

O Ci pode existir em duas formas diferentes - uma forma de proteína intacta, que atua como um ativador transcricional e uma forma clivada chamada Ci75, que atua como um repressor transcricional para vários genes responsivos ao ouriço.

O Ci intacto existe em associação com um complexo multiproteico ligado a microtúbulos que consistem em quinase fundida e Costal-2, uma proteína semelhante à cinesina.

Na ausência do ligante Hedgehog, a proteína Patched reprime continuamente a atividade da proteína Smoothened - uma proteína transmembrana presente nas vesículas celulares internas.

Isso provoca o processamento de Ci por três quinases, PKA, GSK3 e CK1, que o fosforilam e o marcam para processamento posterior no proteassoma, o que resulta na geração de Ci75.

O Ci75 então se transloca para o núcleo e auxilia na repressão transcricional dos genes responsivos ao Hedgehog em associação com um co-repressor.

No entanto, após a ligação do ligante Hedgehog ativo à proteína Patched e a um co-receptor chamado iHog, a proteína Smoothened é ativada e transportada para a membrana celular.

Em seguida, o alisado recruta os componentes do complexo multiproteico para a membrana e interrompe a proteólise do Cubitus Interruptus.

O Cubitus Interruptus intacto então se transloca para o núcleo e recruta outra molécula co-ativadora para induzir a expressão dos genes responsivos ao Hedgehog.