Redução do Ventrículo Esquerdo de parede Estresse e Melhoria na função em falta Corações usando Algisyl-LVR

Resumo

Este artigo descreve os procedimentos para a implantação de um novo hidrogel em não corações e quantificar o seu efeito sobre o estresse da parede do ventrículo esquerdo e função. Estes procedimentos têm sido aplicados com sucesso em cães e seres humanos.

Resumo

A injecção de Algisyl-LVR, um tratamento sob desenvolvimento clínico, destina-se a tratar pacientes com cardiomiopatia dilatada. Este tratamento foi recentemente utilizada pela primeira vez em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática. Em todos os pacientes, a função cardíaca do ventrículo esquerdo (VE) melhorou significativamente, como manifestada por uma redução consistente do volume do VE e stress da parede. Aqui descrevemos a este procedimento de tratamento novos e os métodos utilizados para quantificar os efeitos sobre a pressão LV e a função de parede.

Algisyl-LVR é um gel de biopolímero consistindo de alginato de Na ^{+-Ca2 +} e-alginato. O procedimento de tratamento foi realizada por mistura destes dois componentes e, em seguida, combiná-las em uma seringa para injecções intramiocárdicas. Esta mistura foi injetado em 10 a 19 locais a meio caminho entre a base eo vértice da parede livre do VE em pacientes.

Ressonância magnética (MRI), em conjuntomodelagem matemática, foi utilizada para quantificar os efeitos deste tratamento em pacientes antes do tratamento e em vários pontos temporais durante a recuperação. As superfícies epicárdio e endocárdio foram digitalizadas primeiro a partir das imagens de RM para reconstruir a geometria do VE no final da sístole e no final da diástole. Volume da cavidade ventricular esquerda foram medidos a partir destas superfícies reconstruídas.

Os modelos matemáticos da LV foram criados a partir dessas superfícies MRI-reconstruídos para calcular o estresse myofiber regional. Cada modelo LV foi construído de modo a que: 1) que se deforma de acordo com uma relação de tensão-deformação previamente validada do miocárdio, e 2), o volume da cavidade do LV a partir destes modelos previsto corresponde ao volume correspondente RM medido no final da diástole e no final da sístole . O enchimento diastólico foi simulada através do carregamento a superfície do endocárdio do VE com uma pressão diastólica final fixado. Contração sistólica foi simulado simultaneamente carregar o finalocardial superfície com uma pressão sistólica final prescrito e adicionando contração ativa na direção myofiber. Estresse myofiber Regional no final da diástole e sístole final foi calculado a partir da LV deformado baseado na relação tensão-deformação.

Introdução

Redução do estresse da parede ventricular é considerada um marco no tratamento da insuficiência cardíaca ^1. Na sua forma mais simples, dado pela lei de Laplace, o stress da parede ventricular é directamente proporcional ao diâmetro do ventrículo e da pressão ventricular, e é inversamente proporcional à espessura da parede do ventrículo. Acredita-se que o aumento da tensão na parede ventricular é responsável pelo processo de remodelamento adverso em que os ventrículos se tornam progressivamente dilatadas, acabou levando a insuficiência cardíaca ^2. Estudos clínicos e em animais mostraram que o aumento da tensão na parede induz mudanças na síntese de proteínas, elemento contrátil e expressão gênica que suportam o processo de remodelação ^3,4,5. O aumento da tensão na parede também foi mostrado para ser um preditor independente de posterior remodelação LV ^6,7.

Muitos novos tratamentos cirúrgicos e dispositivos têm sido desenvolvidos com acentral objetivo de reduzir o estresse da parede ventricular em uma tentativa de prevenir e reverter a progressão da insuficiência cardíaca em pacientes ^8,9,10. Embora estes tratamentos compartilham o mesmo objetivo, eles alcançá-lo de forma diferente. Por exemplo, o procedimento de redução cirúrgica do ventrículo ¹⁰ visa reduzir o stress da parede ventricular, reduzindo cirurgicamente o tamanho de um ventrículo esquerdo dilatado, mas a sua consequência é um assunto de controvérsia ^11,12.

Recentemente, a injeção de um material biocompatível, Algisyl-LVR, para o ventrículo esquerdo, como um tratamento para a cardiomiopatia dilatada tem atraído considerável atenção da comunidade médica. Este tratamento tem mostrado ser eficaz na prevenção, ou mesmo inversão da progressão da insuficiência cardíaca, em estudos com animais ^13,14 e, mais recentemente, num ensaio clínico humano ^15. Contrariamente a outros dispositivos, este tratamento visa reduzir o stress da parede ventricular, injectando material dentroda parede do ventrículo esquerdo para engrossar.

O conhecimento detalhado do estresse da parede ventricular, particularmente em seres humanos, no entanto, permanece indefinida. Esta falta de conhecimento é principalmente porque as forças ou tensões não podem ser medidos directamente no ventrículos intacta ^16. Embora de forma fechada equações analíticas, tais como a lei de Laplace pode-se estimar o estresse da parede do ventrículo esquerdo, eles foram desenvolvidos com base em suposições restritivas que incluem eixo de simetria da LV, material de isotropia e homogeneidade dentro do LV. Devido a esses fatores, a previsão de estresse da parede ventricular em LV real usando a lei de Laplace é impreciso ^17. Para remover essas restrições e obter uma previsão mais precisa do estresse da parede, modelagem matemática ventricular usando o método dos elementos finitos (FE) com a geometria ventricular paciente específico deve ser usado no lugar da lei de Laplace simplificada ^17.

O método FE é um nutécnica merical que é freqüentemente usado para resolver um conjunto de equações diferenciais parciais (PDE) que descrevem um problema de valor de contorno. Este método é particularmente útil quando uma solução de forma fechada é difícil ou não podem ser obtidas analiticamente. No contexto de um modelo LV matemática utilizada para quantificar o stress da parede ventricular, o conjunto de equações diferenciais parciais são as equações de equilíbrio mecânico (equilíbrio da quantidade de movimento), que descrevem o movimento de VE de carga ou quando a pressão é aplicada à superfície do endocárdio do ventrículo esquerdo. Quando o método de FEC é usado, a parede do LV é dividido em interligados subdomínios ou elementos (geralmente hexaedro, com 8 nós de canto) que se deformam de acordo com uma relação de tensão-deformação prescrito do miocárdio.

Relações tensão-deformação descrevendo grande deformação do VE durante o enchimento passivo em diástole e durante a contração ativa em sístole foram previamente validado em estudos com animais de grande porte. A LV é modeladaser cerca de três vezes mais rígida na direcção da fibra muscular do que em direcções perpendiculares à direcção da fibra muscular durante a diástole ^18. Activo contracção durante a sístole é modelada por aumentar a rigidez do VE ao longo do sentido da fibra muscular. Este aumento de rigidez é uma função do tempo e depende de variáveis ​​determinadas experimentalmente, como a concentração de cálcio intracelular e a duração sarcómero ^19.

Utilizando esta relação de tensão-deformação prescrita do miocárdio, o método FE calcula as novas posições nodais baseado em carga (s) aplicado ao LV. Uma vez que as novas posições nodais são calculadas, a estirpe resultante (uma medida da deformação) e stress pode ser determinada em cada elemento para produzir a tensão e a distribuição de tensão no interior do ventrículo esquerdo.

Aqui, descrevemos os passos necessários para implantar Algisyl-LVR em pacientes e para criar o correspondente LV específica para cada pacientemodelos matemáticos, antes e após o tratamento para quantificar o estresse da parede do ventrículo esquerdo.

Protocolo

1. Algisyl-LVR procedimento de implante (Veja vídeo)

1. Algisyl-LVR (LoneStar coração, Inc., Laguna Hills, CA) é um hidrogel de alginato de cálcio que consiste de dois componentes. O componente de alginato de Na ^+-é uma solução aquosa estéril com 4,6% de manitol e o componente de alginato de Ca ^+-2 consiste em partículas insolúveis em água suspensos em uma solução de manitol a 4,6% estéril (00:27).
2. O procedimento para a colocação do implante pode ser realizada utilizando quer uma esternotomia padrão ou uma pequena toracotomia anterior limitado sobre o coração. A circulação extracorpórea não é necessário para o procedimento.
3. Direito antes do uso, misturar o componente ^+-alginato Na eo componente ^+-alginato Ca combinando esses dois componentes em uma seringa para injeções intramiocárdicas (00:33).
4. Após 2 minutos, os dois tipos diferentes de alginato será reticular e formam um gel que está pronto para a colocação do implante e no miocárdio através de um injexão.
5. Identificar a parede livre do ventrículo esquerdo ao nível mid-ventricular a meio caminho entre o ápice do VE e base (0:44)
6. A partir do sulco antero-septal no nível médio-ventricular, inserir a agulha em aproximadamente um ângulo de 45 graus e injetar 0.3cc de Algisyl-LVR lentamente (0,1 ml por segundo) em um movimento ininterrupto (01:15).
7. Repetir a injecção (passo 6) em 10 a 19 locais em uma única linha (circunferencialmente) ao longo do nível médio do ventrículo, a partir da ranhura antero-septal e termina na ranhura póstero-septal. O número de implantes é ditado pelo tamanho do ventrículo, o espaçamento entre os implantes de cerca de 1 cm de distância.

2. Quantificação do Ventrículo Esquerdo de estresse Usando Modelagem Matemática

1. Antes de utilizar modelos matemáticos para quantificar LV estresse da parede, deve-se ter já obtido no eixo curto e longo vista eixo das imagens de ressonância magnética (MRI) contendo o LV do paciente. Acquisição destas imagens pode ser realizado utilizando o protocolo padrão de ressonância magnética (por exemplo Zhang e col. ^20).
2. Digitalizar a superfície do endocárdio e superfície epicárdica do VE a partir das imagens de RM, contendo a visão do eixo curto (SA) do VE. Isso pode ser feito usando a segmentação de objetos Contour (CSO) biblioteca encontrada no MeVisLab software livremente disponível.
   1. Em nosso laboratório, nós criamos um programa baseado nos módulos encontrados na biblioteca CSO de MeVisLab para que a pessoa simplesmente "contornos" da fronteira endocárdica e epicárdica encontrado na visão SA das imagens de RM contendo o LV. Pontos do epicárdio e endocárdio, no espaço real tridimensional (3D) são então gerados automaticamente a partir destes contornos.
3. Importe os pontos em 3D a partir do passo 2 em um software comercial, Rapidform (INUS Technology, Inc, Sunnyvale, CA), para criar superfícies do epicárdio LV e do endocárdio nos gráficos de câmbio inicialEspecificação do formato (IGES). Os passos utilizados na criação dessas superfícies em IGES RapidForm são:
   1. Inserir / Import.
   2. Criar malha de polígono.
   3. Saída IGES superfícies.
4. Importar as superfícies IGES para o software comercial TrueGrid para criar uma malha FE do VE.
   1. Preencher o espaço entre a superfície do epicárdio e endocárdio com o elemento de tijolo trilinear oito nó. Em geral, uma malha de cerca de 3.000, contendo elementos com 3 elementos, com a espessura de parede é suficiente para modelar o LV ^21.
   2. Quando isso for concluído, exportar a malha como uma plataforma de entrada para o solucionador FE LS-DYNA (LSTC, Livermore, CA). Mais detalhes deste processo podem ser encontrados em Guccione et al. ^23.
5. Atribuir as direções myofiber usando o nosso in-house software "Closer" que modifica o deck de entrada exportado TrueGrid. Mais perto atribui a direção myofiber em cada elemento como um vector, que é paralela ao plano tangente epicárdico local. Este vector é orientado segundo um ângulo medido em relação à direcção circunferencial local. Em humanos LV, este ângulo é definido para variar linearmente ao longo da espessura de parede a partir de -60 °, no epicárdio e 60 °, no endocárdio ^23.
6. Faça as condições de contorno e atribuir o modelo de material para os elementos do miocárdio no baralho de entrada a partir do passo 5.
   1. Impor deslocamentos nodais na base LV com a palavra "SPC" em LS-DYNA. Os nós do anel epicárdico-basal são fixos e o resto dos gânglios da base do VE estão constrangidos a mover-se apenas no plano basal.
   2. Atribuir uma lei constitutiva ou relação de tensão-deformação descrito anteriormente (ver "Introdução") para todos os elementos usando a palavra-chave "MAT" com a identidade material de 128 em LS-DYNA.
   3. Definir as superfícies elementares que compõem o endocárdio e impor condições de contorno de pressão com a palavra "LOAD_SEGMENTOS ".
   4. Definir uma curva de carga de pressão-tempo usando a palavra-chave "DEFINE_CURVE".
      1. Para simular o fim da diástole, prescrever uma pressão que aumenta rapidamente com o tempo a uma pressão diastólica final previsto (PDE) de 20mmHg. A pressão é mantida constante na EDP e tempo suficiente é então permitida para o LV para atingir o estado estacionário.
      2. Para simular o efeito da sístole, prescrever uma pressão que aumenta rapidamente com o tempo a partir do estado diastólica final até uma pressão final sistólica prescrito (ESP) de 125mmHg é alcançado. A pressão é mantida constante em ESP e tempo suficiente é então permitida para o LV para atingir o estado estacionário.
7. Importe o convés entrada concluída no comercial FE solver LS-DYNA para calcular as tensões da parede ventricular eo volume da cavidade do VE no final da diástole e no final da sístole.
8. Ajuste os parâmetros de materiais que refletem a rigidez passiva e contratilidade do miocárdio unaté o volume da cavidade LV computadorizada corresponde ao volume de MRI-medida no final da diástole e sístole final.

Resultados

A injecção de Algisyl-LVR no VL livre parede espessa e contínua que reduz o tamanho do VE ao longo do tempo. O espessamento da parede ventricular esquerda e para a redução de tamanho do ventrículo esquerdo é evidente na RM do VE em um paciente no final da sístole, antes e 6 meses após a recepção Algisyl-LVR (Figura 1).

A Figura 2 mostra o resultado de cada passo envolvido na quantificação do esforço da parede do ventrículo esquerdo. Na Figura 2a, as bordas do epicárdio e no endocárdio foram identificados a partir de uma visão de eixo curto do VE na ressonância magnética e contornos usando MeVisLab. O resultante IGES superfície do endocárdio (azul) e a superfície do epicárdio (vermelho) criada a partir RapidForm utilizando os pontos de contorno são mostrados na Figura 2b. Depois disso, o espaço entre as superfícies do epicárdio e endocárdio foi preenchido com 8-Noded elemento de tijolo utilizando trilinear TrueGrid (Figura 2c Figura 2d e uma fatia da parede do VE (azul) mostra a variação da direção myofiber através da parede LV, conforme descrito anteriormente. Na Figura 2e, as condições de fronteira, ou seja, a pressão e do deslocamento nodal aplicada à LV são mostrados. A pressão aplicada é mostrado como setas que apontam na direcção da parede do endocárdio. Os nós do anel epicárdico-basal (mostrado como esferas) foram impedidos de se mover em todas as direcções ao passo que o restante dos gânglios basais (mostrados na forma de cubos) foram constrangidos a mover-se apenas no plano basal (Figura 2E). Por último, a Figura 2f mostra o stress da parede ventricular computadorizada na direcção da fibra muscular no fim da diástole, a partir de um doente antes do tratamento. É evidente a partir da figura que tensões elevadas são encontradas no endocárdio e em regiões onde oParede do VE é fino.

Figura 1. Efeitos da Algisyl em VE de um paciente (indicada pela seta), após 6 meses, como pode ser visto em imagens por ressonância magnética. As imagens mostram que o LV foi reduzido e a espessura da parede foi aumentada depois de 6 meses.

Figura 2. Etapas envolvidas na quantificação de estresse da parede ventricular esquerda. (A) digitalização das imagens de RM. (B) Criação de superfícies IGES. (C) Criar a FE mesh. (D) Atribuir a orientação myofiber. (E)Impondo as condições de contorno. (F) Cálculo do estresse da parede ventricular (mostrado aqui no final da diástole). Consulte o texto de explicação.

Discussão

Terapia de injeção Algisyl-LVR

A injeção de material para a parede livre do VE para reduzir o estresse da parede ventricular é um novo tratamento desenvolvido para pacientes com cardiomiopatia dilatada. Este tratamento tem mostrado grande promessa em estudos pré-clínicos e clínicos ^15. Um estudo randomizado, controlado para avaliar este tratamento como um método de aumento do VE em pacientes com insuficiência cardíaca grave (AUGMENT-HF) está em curso desde Fevereiro de 2012.

Várias iterações do produto estão sendo desenvolvidos que têm como alvo diferentes segmentos médico e necessidades clínicas. Na versão do produto cirúrgica para cirurgiões cardiotorácica, o alginato é entregue em uma seringa padrão e sistema de agulha projetada para os cirurgiões para realizar as injeções através de uma pequena incisão cirúrgica no tórax (toracotomia mínima). O procedimento de implante é realizada com o coração batendo. As propriedades físicas do alginato hydRogel mediante injecção no miocárdio, são semelhantes ao do miocárdio diastólica, e tornar-se um implante permanente. A duração do procedimento operatório total deverá ser inferior a 60 minutos na maioria dos casos, limitando a exposição do paciente a um mínimo de tempo de anestesia. Uma segunda versão do produto pode oferecer aos pacientes com insuficiência cardíaca de um procedimento que pode ser realizado por cardiologistas de intervenção e, em alguns casos isolados, outros especialistas em laboratório cardiologia não invasiva ou híbrido. Iria também permitir a efeitos agudos a ser estudado.

Quantificação do estresse ventricular esquerda utilizando modelagem matemática

O método de utilização de modelagem matemática com o método FE é atualmente a única maneira de quantificar com precisão in-vivo estresse de parede regional nos ventrículos. Combinando modelagem matemática com imagens médicas, como ressonância magnética permite que se calcule in-vivo estresse regionais na parede ven específica para cada pacientetricles de modo a ajudar a compreender o estado funcional dos ventrículos e quantificar os efeitos mecânicos do tratamento de injecção no doente.

Embora tenhamos tratado do VE como um material homogéneo aqui, este método pode ser (e foram) estendido para quantificar o stress da parede ventricular in vivo em ventrículos não homogéneos, em especial o enfarte do miocárdio, quando estiver presente. Em tais casos, os limites do enfarte e da sua borderzone adjacentes têm de ser identificados a partir de ressonância magnética usando o gadolínio como agente de contraste. Estes limites são importados para TrueGrid para criar elementos puramente que residem dentro de cada região distinta, isto é, o enfarte, a borderzone ea região remota. Os parâmetros de material que reflectem alterações patológicas em cada região pode ser atribuído através dos respectivos elementos no LS-DYNA. Estes parâmetros têm de ser encontrado em um paciente com enfarte do miocárdio utilizando in vivo estirpe RM medido a partir do miocárdio com etiquetas^21. Pacientes que necessitam de revascularização cirúrgica, muitas vezes experimentam fibrilação atrial no período pós-operatório, que está associado com a qualidade dos dados de ressonância magnética com a tag muito pobres. Tais pacientes também necessitam de alguns dias para se recuperar de uma cirurgia. Assim, a ecocardiografia 3D e salpico de rastreamento pode ser uma modalidade de imagem mais apropriada e técnica de medição de tensão do miocárdio do que marcou a ressonância magnética para estudar os efeitos agudos de procedimentos cirúrgicos.

Por fim, foi utilizado o software comercial Rapidform, Truegrid e LS-DYNA no processo de geração de modelos matemáticos específicos para cada paciente dos ventrículos porque descobrimos que eles sejam geralmente eficientes no cumprimento das respectivas tarefas. No entanto, outro software está disponível, como Cubit (para gerar FE mesh) e Abaqus (a solver FE), que também podem ser adequados para a criação de modelos matemáticos dos ventrículos.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
REGENTS
Na+-Alginato	LoneStar Heart, Inc
Ca2+-Alginato	LoneStar Heart, Inc
EQUIPMENT
MevisLab	Mevis Medical Solution
TrueGrid	XYZ Scientific Application, Inc
Rapidform	Inus Technology, Inc
LS-Dyna	Livermore Software Technology Corporation