Abstract
मानव दर्द मॉडल दवाओं के एनाल्जेसिक प्रभाव का आकलन करने, एक दवा के औषध विज्ञान के बारे में जानकारी प्रदान करने और संभावित उपयुक्त उपचारात्मक आबादी की पहचान में उपयोगी होते हैं। दर्द मॉडल की एक व्यापक बैटरी का उपयोग करने की आवश्यकता के अध्ययन से प्रकाश डाला जिससे केवल एक ही दर्द मॉडल, नैदानिक स्थिति से संबंधित करने के बारे में सोचा, प्रभावकारिता की कमी को दर्शाता है। कोई भी प्रयोगात्मक मॉडल नैदानिक दर्द की जटिल प्रकृति की नकल कर सकते हैं। यहाँ प्रस्तुत एकीकृत, मल्टी मॉडल दर्द कार्य बैटरी बिजली की उत्तेजना कार्य, दबाव उत्तेजना कार्य, ठंड pressor कार्य, यूवीबी भड़काऊ मॉडल है जो एक थर्मल कार्य और निरोधात्मक वातानुकूलित दर्द मॉडुलन के लिए एक प्रतिमान शामिल शामिल हैं। ये मानव दर्द मॉडल विधेय वैधता और दोनों अपने आप में और संयोजन में विश्वसनीयता के लिए परीक्षण किया गया है, और इस विषय के लिए और एक मामूली मात्रा के साथ कम से कम बोझ के साथ बार-बार इस्तेमाल किया जा सकता है, जल्दी, लघु उत्तराधिकार में,उपकरण का। यह एक दवा पूरी तरह से विशेषता और एनाल्जेसिक प्रभाव है, जो एक उपन्यास या कार्रवाई के अपरीक्षित तंत्र के साथ दवाओं के लिए विशेष रूप से उपयोगी है के लिए profiled जा करने के लिए अनुमति देता है।
Introduction
मानव दर्द मॉडल एक दवा के औषध विज्ञान के बारे में जानकारी प्रदान करने और संभावित उपयुक्त उपचारात्मक आबादी की पहचान दर्दनाशक दवाओं के मूल्यांकन में उपयोगी होते हैं। फिर भी क्षेत्र असंगत निष्कर्षों से बेदखल अध्ययनों से ग्रस्त है। इन मतभेदों के लिए कारण अलग दर्द मूल्यांकन के तरीकों और विभिन्न विषय आबादी 22 का उपयोग करने के लिए नीचे डाल दिया गया है। सही ढंग से नैदानिक पीड़ानाश की भविष्यवाणी करने के लिए, सही दर्द मॉडल की जरूरत है। 2,13 फिर भी, तंत्र-आधारित दर्द मॉडल चयन नैदानिक प्रभावकारिता 11 की भविष्यवाणी करने में कई असफलताओं के लिए प्रेरित किया।
दर्द मॉडल की एक व्यापक बैटरी का उपयोग करने की आवश्यकता के अध्ययन से प्रकाश डाला जिससे केवल एक ही दर्द मॉडल, नैदानिक स्थिति से संबंधित करने के बारे में सोचा, प्रभावकारिता की कमी को दर्शाता है। कोई भी प्रयोगात्मक मॉडल नैदानिक दर्द की जटिल प्रकृति को दोहराने कर सकते हैं। इसलिए, एक दर्द मॉडल विशेष रूप से pharmac स्क्रीन करने के लिए नहीं किया जा सकता हैएक यौगिक नैदानिक दर्द का इलाज करने के उद्देश्य से की कार्रवाई की ological तंत्र। इसके अलावा, दर्द मॉडलों के एक पैनल का उपयोग एक दवा पूरी तरह से विशेषता है और profiled जा करने के लिए अनुमति देता है। यह दवाओं के एक उपन्यास या कार्रवाई के अपरीक्षित तंत्र है कि के लिए विशेष रूप से उपयोगी है।
जानवर या इस तरह के भविष्य कहनेवाला की जांच के रूप में इस रोग के मानव मॉडल की वैधता का आकलन करने के लिए विभिन्न मानदंड कर रहे हैं, निर्माण, समवर्ती या अभिसरण, विभेदक, etiological, और चेहरे एक मॉडल 5 की वैधता। एक दर्द मॉडल उच्च मूल्य और मानव रोग के लिए और अधिक प्रासंगिक अधिक मापदंडों का यह संतुष्ट का माना जा सकता है। हालांकि, वैधता का एक और अधिक सरल उपाय के एक मॉडल का भविष्य कहनेवाला वैधता और विश्वसनीयता 6 का मूल्यांकन करने के लिए है।
प्रारंभिक चरण दवा के विकास के साथ वहाँ भी अन्य कारणों से एक pharmacodynamic माप के मूल्य का आकलन करने के लिए ध्यान में रखा जाना करने की जरूरत है। मूल्यांकन नहीं होना चाहिएबहुत भारी भी लंबे समय से नहीं लेना चाहिए, और परिणाम होना चाहिए जल्दी से मूल्यांकित, स्वचालित और सुरक्षित डेटा संग्रह वांछनीय है। इसके अलावा कई विषयों का परीक्षण करने की क्षमता समवर्ती उपकरण है कि तकनीकी रूप से मानकीकृत और अच्छी तरह से होती 7 की आवश्यकता है।
जबकि अन्य पैदा दर्द बैटरी मौजूद हैं, उनका उद्देश्य अधिक दर्द के वर्गीकरण की दिशा और pathophysiological दर्द तंत्र 19 का आकलन करने के लिए निर्देशित किया गया है। फिर भी अन्य बैटरियों मांसपेशियों और आंत का दर्द 4 के लिए दर्द मॉडल सहित pathophysiology की एक विस्तृत रेंज का प्रतिनिधित्व करना है। जबकि तीव्र स्थितियों में परीक्षण के लिए उपयुक्त है, उनकी आक्रामक प्रकृति उन्हें बार-बार लंबी अवधि के लिए परीक्षण के लिए उपयुक्त नहीं बनाते हैं।
यहाँ प्रस्तुत दर्द मॉडल ऊपर उल्लेख किया है उन्हें विशेष रूप से दोनों स्वस्थ विषयों और रोगियों में नैदानिक अध्ययन के लिए उपयोगी बनाने के मानदंड के कई संतुष्ट। मल्टी मॉडल दर्द कार्य बैटरी है कि पी हैयहाँ से नाराज बिजली की उत्तेजना कार्य, दबाव उत्तेजना कार्य, ठंड pressor कार्य, यूवीबी भड़काऊ मॉडल है कि एक थर्मल कार्य और एक निरोधात्मक वातानुकूलित दर्द मॉडुलन (ICPM) प्रतिमान है कि कार्यों मानव दर्द मॉडल यहां प्रस्तुत किया गया है के बीच बातचीत का फायदा उठाते हैं शामिल विधेय वैधता और दोनों अपने आप में और संयोजन में विश्वसनीयता के लिए परीक्षण किया।
Protocol
आचार बयान: मानव विषयों को शामिल प्रक्रियाओं Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (फाउंडेशन BEBO) और लीडेन विश्वविद्यालय के मेडिकल सेंटर द्वारा अनुमोदित किया गया है।
1. एकीकृत दर्द मूल्यांकन कार्य
नोट: कार्य प्रशासन और इंटरफ़ेस Spike2 सॉफ्टवेयर और एक एनालॉग से डिजिटल कनवर्टर है कि रूपांतरण प्रोत्साहन ट्रिगर और संकेत रिकॉर्डिंग के लिए आवश्यक प्रदर्शन पर आधारित है। यह वर्दी कार्य प्रशासन, डेटा पर कब्जा, हैंडलिंग और भंडारण, और जब एक दूसरे की निगरानी के माध्यम से विषय और स्लाइडर स्थिति पर प्रतिक्रिया करने के निर्देश पेश प्रोत्साहन पीढ़ी के उपकरण को नियंत्रित करने से कार्यों की डिलीवरी का मानकीकरण सुनिश्चित करता है।
नोट: कम उत्तराधिकार में और प्रस्तुत क्रम में कार्य करते हैं। सभी कार्यों का प्रदर्शन की अवधि लगभग 30 मिनट है।
- दर्द स्कोरिंग
ध्यान दें:अधिकांश कार्यों के लिए, उत्तरोत्तर बढ़ती तीव्रता का उत्तेजनाओं प्रस्तुत कर रहे हैं।- कार्य करने से पहले, एक इलेक्ट्रॉनिक दृश्य अनुरूप पैमाने (EVAS) स्लाइडर के साथ इस विषय प्रस्तुत करते हैं।
- विषय बाएं से दाएं स्लाइडर ले जाकर उनका दर्द के 100 (असहनीय दर्द) से 0 (कोई नहीं) के पैमाने पर तीव्रता का संकेत करने के निर्देश दें।
- प्रशिक्षण, और जब आवश्यक दौरान, मानकीकृत परिभाषाएँ (तालिका 1) और निर्देश के साथ विषयों प्रदान करते हैं।
- विषय है कि बाईं ओर से सभी तरह स्लाइडर चलती दर्दनाक प्रोत्साहन के प्रशासन समाप्त होता है को सूचित करें।
- रिकार्ड जब प्रोत्साहन दर्दनाक हो जाता है (EVAS> 0), दर्द का पता लगाने सीमा के लिए इसी। रिकार्ड दर्द नहीं रह विषय (EVAS = 100), विषय का दर्द सहन के स्तर और प्रोत्साहन-प्रतिक्रिया वक्र (नीलामी) के तहत क्षेत्र के लिए इसी को सहनीय है जब।
नोट: प्रशिक्षण के दौरान, यह फायदेमंद एक साथ विषयों प्रदान करने के लिए हैदर्द की तीव्रता के संदर्भ। प्रत्येक कार्य के लिए एक 100 मिमी EVAS का उपयोग कर, 0 और 100 के रूप में 'कोई दर्द' और 'सबसे खराब दर्द कल्पना' में क्रमश: (1 टेबल) में परिभाषित के साथ अधिक से अधिक दर्द की तीव्रता का आकलन के बाद।
| डेवढ़ी | मौखिक निर्देश विषय से (प्रशिक्षण के दौरान और एक चेतावनी के रूप में) | EVAS स्कोर परिणामस्वरूप |
| पीडीटी (दर्द पता लगाने की दहलीज) | "EVAS-स्लाइडर चलती शुरू जब दर्दनाक करने के लिए गैर दर्दनाक से सनसनी में पहला परिवर्तन महसूस किया है" | > 0 (= 1) |
| पीटीटी (दर्द सहिष्णुता दहलीज) | "जब दर्द की तीव्रता अब कोई संतोषजनक है" | 100 (असहनीय दर्द) |
| पोस्ट-कार्य वीएएस | "सबसे ज्यादा दर्द का एक उदाहरणकल्पना संवेदनाहारी के बिना एक शल्य चिकित्सा उपचार किया जा सकता है "* | अधिकतम 100 (सबसे खराब कल्पना दर्द) |
तालिका 1. स्टैंडर्ड वीएएस एंकर-अंक की परिभाषाएँ * दर्द एक अनूठा व्यक्तिगत अनुभव है। इस परिभाषा केवल संदर्भ के अनुरूप एक (nociceptive) फ्रेम प्रदान करने के लिए प्रदान की जाती है और यह कुछ हद तक नुकसान, मानसिक पीड़ा, और vicarious दर्द 3 के अनुभवों को नकारती चुना जाता है।
2. विद्युत उत्तेजना टास्क
नोट: कार्य मुख्य रूप से Aδ और सी संवेदी अभिवाही फाइबर, जो रीढ़ की हड्डी को परिधि से nociceptive संकेतों से पारित से उत्पन्न nociception आकलन करने के लिए दिखाया गया है। Aδ फाइबर अपेक्षाकृत तेजी से संकेत आचरण, दर्द की तेज स्थानीयकरण और तेजी से रीढ़ की प्रतिक्रिया है जो 9 ट्रांसक्यूटेनस बिजली के प्रोत्साहन के दौरान माना जाता है के कारण। बिजली की उत्तेजना की विधि मुझ पर आधारित है thods पहले 15 में वर्णित है।
- त्वचा की तैयारी जेल tibial हड्डी, 100 मिमी पटेला की दुम अंत से बाहर का overlying के साथ त्वचा के एक क्षेत्र को साफ करें। यदि आवश्यक हो, क्षेत्र पहले से दाढ़ी।
- त्वचा पर दो एजी- AgCl इलेक्ट्रोड रखें। पहले इलेक्ट्रोड (एनोड) पटेला की दुम अंत करने के लिए 100 मिमी बाहर के बीच रखें। दूसरे इलेक्ट्रोड (कैथोड) सीधे (± 135 मिमी) पहले के नीचे के बीच रखें।
- एक ohmmeter का उपयोग कर 2 इलेक्ट्रोड के प्रतिरोध रिकॉर्ड। सुनिश्चित करें कि यह <2 kΩ है। वैकल्पिक रूप से, इलेक्ट्रोड को हटाने और त्वचा की तैयारी जेल के साथ त्वचा को फिर से शुद्ध। विषय को हिदायत फर्श पर अपने पैर फ्लैट के साथ आराम से बैठने के लिए।
- एक निरंतर वर्तमान उत्तेजक करने के लिए इलेक्ट्रोड कनेक्ट और एक धनुस्तंभीय नाड़ी 0.2 एमएस की अवधि के साथ 10 हर्ट्ज की एक आवृत्ति के साथ, 0.5 मा / s (कटऑफ 50 मा) के चरणों में 0 मा से लागू होते हैं।
3. दबाव उत्तेजना टास्क
ntent "> नोट: दबाव दर्द प्रेरण का यह तरीका मुख्य रूप से त्वचा संबंधी nociceptors 17 से कम से कम योगदान के साथ पेशी से उत्पन्न nociception का आकलन करने के लिए दिखाया गया है और पहले 16 में वर्णित तरीकों पर आधारित है।- gastrocnemius पेशी पर एक 11 सेमी चौड़ा बंधन कफ रखें। विषय को हिदायत फर्श पर अपने पैर फ्लैट के साथ आराम से बैठने के लिए। 100 किलो पास्कल अप करने के लिए 0.5 किलो पास्कल / एस एक निरंतर दबाव की दर में वृद्धि के साथ बढ़। एक विद्युत वायवीय नियामक के साथ दबाव को नियंत्रित।
4. शीत pressor टास्क
ध्यान दें: ठंड pressor कार्य एक सिरा (आम तौर पर एक हाथ) ठंडे पानी में डुबकी के शामिल है। यह हृदय की प्रतिक्रियाएं और nociception जांच करने के लिए नैदानिक अध्ययन में प्रयोग किया जाता है। यह भी एक (पूर्व में फैलाना हानिकारक निरोधात्मक नियंत्रण (DNIC के रूप में जाना जाता है) के प्रभाव की तरह) ICPM प्रेरित करने के लिए विधि 18 है। ठंड pressor दर्द की विधि तरीकों previ पर आधारित हैगंभीरता से 8,10 का वर्णन किया।
- दो थर्मोस्टेट नियंत्रित, घूम पानी स्नान 35.0 ± 0.5 डिग्री सेल्सियस पर सेट और 1.0 ± 0.5 डिग्री सेल्सियस तैयार करें।
- विषय के गैर प्रमुख ऊपरी बांह पर एक 35 सेमी बंधन रखें। हाथ विसर्जन के दौरान या तो विनियमित रक्तचाप स्वयं एक रक्तदाबमापी का उपयोग कर या एक कस्टम बनाया विद्युत नियामक साँस का उपयोग करके।
- विषय उनकी हथेली फ्लैट के साथ आराम से बैठ हिदायत, उंगलियों स्नान को छूने के बिना व्यापक प्रसार और EVAS का उपयोग कर अपने दर्द की तीव्रता दर।
- विषय को हिदायत 2 मिनट के लिए एक गर्म पानी से स्नान में अपने गैर प्रमुख हाथ जगह है।
- 1 मिनट में 45 सेकंड के डायस्टोलिक रक्तचाप आराम कर नीचे 20 एमएमएचजी करने के लिए अपने ऊपरी बांह पर रक्तचाप कफ बढ़ा देते हैं।
- 2 मिनट में इस विषय को हिदायत गर्म पानी से स्नान करने से उनके हाथ स्थानांतरित करने के लिए, सीधे समान गहराई तक ठंडे पानी से स्नान में अपने हाथ रखकर।
- दर्द सहिष्णुता, या पिछाड़ी तक पहुँचने के बादएर एक समय सीमा (120 सेकंड) तक पहुंच गया है, इस विषय को हिदायत पानी से अपने हाथ हटा दें। इस बिंदु पर रक्तचाप कफ खंडन करना और इस विषय को अपने प्रकोष्ठ सुखाने के लिए एक तौलिया दे।
5. वातानुकूलित दर्द मॉड्यूलेशन प्रतिमान
नोट: ICPM, दर्द-modulatory तंत्र की सक्रियता का है उतरते अंतर्जात analgesia प्रणाली 18 के भाग के रूप में। ICPM की डिग्री से पहले और ठंड pressor कार्य के बाद ही प्रोत्साहन प्रतिमान के लिए बिजली के दर्द थ्रेसहोल्ड की तुलना द्वारा मूल्यांकन किया है।
- ठंड pressor कार्य समाप्त होने के बाद बिजली की उत्तेजना कार्य (खंड 2) 5 मिनट के भीतर दोहराएँ।
6. अल्ट्रा वायलेट सूजन मॉडल
नोट: यूवीबी "सूरज जला" मॉडल में जो पर्विल एक अच्छी तरह से नियंत्रित और प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य तरीके से यूवीबी रोशनी करने के लिए त्वचा को उजागर करके त्वचा पर प्रेरित है एक दर्द मॉडल है। इस प्रदर्शन में परिवर्तन का कारण बनता हैत्वचा जो दर्द धारणा की ओर जाता प्रभावित क्षेत्र (प्राथमिक अत्यधिक पीड़ा) में तेजी लाई जा रही है और भड़काऊ दर्द के लिए बायोमार्कर के रूप में प्रयोग किया जाता है। यह सूजन मॉडल के तरीकों पर आधारित है कि पहले 4 में वर्णित है। (- 12 महीने 6) त्वचा अंकन / कमाना और सामान्य में यूवीबी है कि जोखिम के समय से पहले त्वचा की उम्र बढ़ने और त्वचा कैंसर से जोड़ा गया है विषय है कि UVB के संपर्क में लंबे समय से स्थायी छोड़ सकते सूचित करें।
- निर्धारण एक विषय के मिनिमल Erythemic खुराक (मेड)
- यूवीबी दीपक पर मुड़ें और यह कम से कम 10 मिनट का उपयोग करने से पहले के लिए गर्म करने के लिए अनुमति देते हैं। फ्लोरोसेंट ट्यूबों की जगह एक बार उत्पादन <3.0 मेगावाट / 2 सेमी है (के बाद लगभग 50 - 100 काम कर मानव संसाधन)।
- विषय उनके दाहिने हाथ को अपने बाएं कंधे पकड़ के साथ खड़े होने के लिए निर्देश दें। सही ऊपरी पीठ / विषय के कंधे पर यूवीबी दीपक की जगह, त्वचा के साथ सीधे संपर्क में। केवल भी टोंड स्वस्थ त्वचा पर पर्विल प्रेरित; मोल्स, टैटू, नेवस और मुँहासे avoide किया जाना चाहिएघ।
- पीठ पर त्वचा के 6 अलग अलग 1 एक्स 1 सेमी क्षेत्रों के लिए आरोही खुराक (2 टेबल देखें) में स्क्रीनिंग यात्रा पर यूवीबी जोखिम लागू व्यक्तिगत यूवीबी खुराक है कि पहले स्पष्ट रूप से discernable पर्विल (न्यूनतम erythemic खुराक (मेड) पैदा करता है निर्धारित करने के लिए।
- erythemic प्रतिक्रिया 24 घंटा (± 2 घंटा) 6 खुराक के प्रदर्शन के बाद का आकलन करें। नेत्रहीन मेड का निर्धारण करते हैं, अच्छा रंग दृष्टि के साथ दो पर्यवेक्षकों की आम सहमति के माध्यम से, देख रहा है जो खुराक पहले स्पष्ट रूप से discernable पर्विल पैदा करता है। संबंधित त्वचा के प्रकार के 20 के लिए मतलब मेड लगभग 3 यूवीबी खुराक चुनें।
| त्वचा प्रकार | मैं | द्वितीय | III | चतुर्थ |
| खुराक | ||||
| 64 | 126 | 176 | 234 | |
| # 2 | 91 | 177 | 248 | 330 |
| # 3 | 128 | 251 | 351 | 467 |
| # 4 | 181 | 355 | 496 | 660 |
| # 5 | 256 | 502 | 702 | 934 |
| # 6 | 362 | 710 | 993 | 1321 |
तालिका 2 यूवीबी खुराक आहार प्रति त्वचा के प्रकार (MJ / 2 सेमी)
- यूवीबी जोखिम
- विषय के 3 गुना व्यक्ति मेड के लिए एक 3 एक्स 3 सेमी यूवीबी जोखिम बराबर लागू करें। कार्यों की पहली बैटरी से पहले विषय की पीठ 24 घंटा के लिए इस यूवीबी जोखिम लागू / खुराक। यूवीबी प्रदर्शन सुनिश्चित एक सजातीय, त्वचा पर्विल और अत्यधिक पीड़ा की अच्छी तरह से सीमांकन क्षेत्र पैदा करता है।
- त्वचा थर्मल पता लगाने की दहलीज का आकलन
- एक 3 एक्स 3 सेमी का प्रयोग यूवीबी विकिरण यूवीबी किरणित त्वचा के द्वारा पीछा की साइट के लिए सामान्य त्वचा contralateral पर थर्मल दर्द का पता लगाने सीमा को मापने thermode। 34 डिग्री सेल्सियस के तापमान शुरू में सेट है, तो 0.5 डिग्री सेल्सियस / सेकंड से रैंप। 3 उत्तेजनाओं की औसत दर्द का पता लगाने दहलीज रिकॉर्ड।
7. विषयों
नोट: मानक चयन के मापदंड के अलावा और एक हद तक सजातीय विषय जनसंख्या निम्नलिखित अपवर्जन मानदंड माना जाना चाहिए सुनिश्चित करने के लिए। विषयों जो निम्नलिखित मानदंडों को पूरा बहिष्कृत करें:
- इंगित nociceptive कार्यों स्क्रीनिंग में असहनीय हैं।
- ठंड, दबाव और बिजली के कार्यों (दर्द toleran को बाहर करने के लिए अधिकतम इनपुट तीव्रता के> 80% की सहिष्णुता पानाटी व्यक्तियों जो एक एनाल्जेसिक प्रभाव अंधेरा हो सकते हैं)।
- किसी भी मौजूदा, चिकित्सकीय महत्वपूर्ण है, ज्ञात चिकित्सा हालत, विशेष रूप से किसी भी मौजूदा स्थिति है कि या दर्द (झुनझुनी, आदि) (जैसे atherosclerosis, Raynaud रोग, पित्ती, हाइपोथायरायडिज्म के रूप में) ठंडा करने के लिए संवेदनशीलता को प्रभावित होता है। स्वस्थ विषयों ही प्रयोग करें।
- 7 दिन या 5 आधा जीवन (अब जो भी) के एक अध्ययन के इलाज की पहली खुराक से पहले के भीतर पर्चे या nonprescription दवाओं (विशेष रूप से दर्दनाशक दवाओं) और आहार / हर्बल सप्लीमेंट का प्रयोग करें।
- अंधेरे त्वचा (Fitzpatrick त्वचा के प्रकार वी या छठे), व्यापक मुँहासे, टैटू या scarring पीठ पर (यूवीबी मॉडल के साथ हस्तक्षेप के कारण) है।
- धूप सेंकना या स्क्रीनिंग के लिए 6 महीने में सनबेड का इस्तेमाल किया है से पहले या अत्यधिक धूप के संपर्क में नहीं किया जा करने के लिए या अध्ययन की अवधि के लिए धूप सेंकना करने में असमर्थ हैं। त्वचा सूरज की रोशनी और धूप की कालिमा के कारण रंगाई यूवीबी अध्ययन समापन प्रभावित करते हैं।
नोट: चोर जब तकtraindicated, महिलाओं को शामिल किया जाना चाहिए और जहां संभव मासिक धर्म चक्र या तो निगरानी या (जैसे, luteal चरण के दौरान केवल परीक्षण) के लिए नियंत्रित किया जाना चाहिए।
Representative Results
| कार्य | समापन |
| प्राथमिक Endpoints | |
| थर्मल टास्क (सामान्य त्वचा के लिए) | पीडीटी |
| थर्मल कार्य (यूवीबी त्वचा के लिए) | पीडीटी |
| विद्युत कार्य (पूर्व ठंड pressor) | पीटीटी |
| दबाव टास्क | पीटीटी |
| शीत pressor टास्क | पीटीटी |
| माध्यमिक Endpoints | |
| विद्युत कार्य (पूर्व ठंड pressor) | पीडीटी, नीलामी, और बाद कार्य वीएएस |
| दबाव टास्क | पीडीटी, नीलामी, और बाद कार्य वीएएस |
| शीत pressor टास्क | पीडीटी, नीलामी, और बाद कार्य वीएएस |
| वातानुकूलित दर्द मॉड्यूलेशन रिस्पांस (बिजली के पूर्व और बाद ठंड प्रेस से बदलेंया) | पीडीटी, नीलामी, और बाद कार्य वीएएस |
तालिका 3. परिणाम चर (Endpoints) एक अध्ययन के लिए परिभाषित किया। दर्द पता लगाने की दहलीज (पीडीटी), दर्द सहिष्णुता दहलीज (पीटीटी), विजुअल एनालॉग स्केल (वीएएस) दर्द वक्र (नीलामी) के तहत क्षेत्र, और बाद कार्य वीएएस।
ब्याज की प्राथमिक परिणाम चर बिजली उत्तेजनाओं, दबाव और ठंड pressor कार्यों के लिए पीटीटी, और सामान्य और यूवीबी उजागर त्वचा (3 टेबल) पर थर्मल (गर्मी) उत्तेजनाओं के लिए पीडीटी है। दर्द मॉडल आकलन से एकत्र आंकड़ों समय और उपचार द्वारा वर्णनात्मक (निरपेक्ष मूल्यों और आधारभूत से परिवर्तन) में संक्षेप किया जाना चाहिए। इसके अलावा, उपचार से हर समय बिंदु पर मतलब (95% विश्वास अंतराल (सीआई)) परिणाम और आधारभूत (95% सीआई) से मतलब परिवर्तन दिखा भूखंडों प्रस्तुत किया जाना चाहिए (आंकड़े 1 और 2)।प्लेसबो उपचार के बाद परिणाम अध्ययन दिन (आंकड़े 1 और 2) के दौरान अपेक्षाकृत स्थिर होना चाहिए। एनाल्जेसिक प्रतिक्रियाओं यानी, पीडीटी या पीटीटी में बढ़ जाती है, दवा की फ़ार्माकोकायनेटिक गुण प्रदर्शित करना चाहिए। ठंड pressor कार्य के लिए, कार्रवाई और Fentanyl और ketamine के कम आधा जीवन की अपेक्षाकृत तेजी से शुरू होने पीटीटी के समय में वृद्धि (चित्रा 1) में परिलक्षित होते हैं। इसके विपरीत, Pregabalin प्रशासन निम्नलिखित पीटीटी में वृद्धि इस दवा है जो एक लंबे समय तक Tmax और आधा जीवन (चित्रा 2) है की फार्माकोकाइनेटिक्स दर्पण। अन्य दर्दनाशक दवाओं के लिए ठंड pressor कार्य के नाम से जाना जाता असंवेदनशीलता प्लेसबो (चित्रा 1 और 2) से थोड़ा बदलाव नहीं किया जा रहा द्वारा दिखाए जाते हैं। बहरहाल, इस बैटरी में अन्य कार्यों के लिए इन दवाओं जैसे संवेदनशील होते हैं, यूवीबी मॉडल NSAID ibuprophen की एनाल्जेसिक गुण (फाइल पर डेटा) को दर्शाता है, के लिए दवाओं पूरी तरह होती जा करने की इजाजत दी। >
अध्ययन के अंतिम डिजाइन पर निर्भर करता है, तय कारकों, विषय के साथ, उपचार और समय से इस विषय से विषय के रूप में सेक्स से समय और उपचार से विचरण के एक मिश्रित मॉडल विश्लेषण (एनोवा) उपचार, समय, लिंग, उपचार के साथ साथ समापन का विश्लेषण यादृच्छिक कारकों के रूप में और covariate के रूप में औसत आधारभूत माप के साथ।
चित्रा 1. शीत pressor दर्द सहिष्णुता सीमारेखा पर नसों में दर्दनाशक दवाओं का प्रभाव। आधारभूत प्रोफ़ाइल से मतलब परिवर्तन का उदाहरण समय बेशक ठंड pressor कार्य के लिए दर्द सहिष्णुता सीमा के 30 मिनट के बाद नसों में प्रशासन के लिए कम से कम वर्ग साधन (95% सीआई त्रुटि सलाखों) में प्लेसबो (ग्रे वृत्त), (एस) -ketamine 10 मिलीग्राम (हरा त्रिकोण), Fentanyl 3 माइक्रोग्राम / किग्रा (मैजेंटा वर्ग), और फ़िनाइटोइन 300 मिलीग्राम (ब्लू डायमंड)।com / फ़ाइलें / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg "लक्ष्य =" _blank "> यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।
चित्रा 2. शीत pressor दर्द सहिष्णुता सीमारेखा पर मौखिक दर्दनाशक दवाओं का प्रभाव। आधारभूत प्रोफ़ाइल से मतलब परिवर्तन का उदाहरण समय बेशक ठंड pressor कार्य के लिए दर्द सहिष्णुता सीमा प्लेसबो की मौखिक प्रशासन के बाद के लिए कम से कम वर्ग साधन (95% सीआई त्रुटि सलाखों) (में ग्रे वृत्त), imipramine 100 मिलीग्राम (हरा त्रिकोण), इबुप्रोफेन 600 मिलीग्राम (मैजेंटा वर्ग), और Pregabalin 300 मिलीग्राम (ब्लू डायमंड)। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।
Discussion
उपन्यास और स्थापित दर्दनाशक दवाओं के लिए एक जैसे, एक रूपरेखा के दृष्टिकोण का प्रस्ताव है कि विश्वसनीय और भविष्य कहनेवाला मल्टी मॉडल दर्द मॉडलों का इस्तेमाल करता है। इस तरह के रासायनिक (जैसे, capsaicin, तंत्रिका वृद्धि कारक) अत्यधिक पीड़ा या आंत का दर्द मॉडल के रूप में अन्य अधिक महती दर्द कार्य, के विपरीत, दर्द कार्यों को इस प्रोटोकॉल में उल्लेख बार बार इस्तेमाल किया जा सकता है, जल्दी से, लघु उत्तराधिकार में, के लिए कम से कम बोझ के साथ विषय और उपकरणों की एक मामूली मात्रा के साथ। ऐसे में इस प्रोटोकॉल में उल्लेख किया है एक के रूप में दर्द बायोमार्कर की एक बैटरी का उपयोग करके, (प्लाज्मा) एकाग्रता प्रभाव रिश्तों को एक दवा के औषधीय गतिविधि का बेहतर आकलन के लिए अग्रणी स्थापित किया जा सकता है। इस प्रकार, अधिक तर्कसंगत विकल्प एक दवा के उपचारात्मक प्रभाव के बजाय बस का उपयोग कर पशु डेटा और अधिकतम सहन खुराक प्रतिकूल घटनाओं 7 से निकाली गई बारे में बनाया जा सकता है।
इन दर्द मॉडल का उपयोग एक नैदानिक अध्ययन के डिजाइन सावधान सह की जरूरत हैnsideration। ऊपर उल्लिखित दर्द मॉडल संभावित एनाल्जेसिक दवाओं की जांच के लिए एक उपयुक्त आधार प्रदान करते हैं, वहीं अन्य कारकों पर विचार करने की जरूरत है, खासकर खाते में दवा के औषधीय तंत्र और इसकी फार्माकोकाइनेटिक्स 21 ले रही है। दर्दनाशक दवाओं पर शोध के लिए मानक अभ्यास और सकारात्मक नियंत्रण के उपयोग सहित अध्ययन है कि बेतरतीब रहे हैं (संतुलित, जहां लागू हो), placebo- नियंत्रित, और डबल अंधा डिजाइनिंग, लागू किया जाना चाहिए। इसके अलावा, यह महत्वपूर्ण है कि दर्द कार्यों मानकीकृत निर्देश और पर्यावरण की स्थिति के साथ, विषयों के बीच लगातार प्रदर्शन कर रहे हैं। जबकि वहाँ कार्यों जैसे, संवेदीकरण या additive प्रभाव, सावधान अध्ययन डिजाइन और कार्यों के अनुरूप वितरण के बीच एक संवाद का खतरा है यह कम करता है। वास्तव में, इन मुलाकातों का एक लाभ के इस बैटरी में ICPM प्रतिमान शामिल द्वारा लिया जाता है।
जब एक अध्ययन में दर्द कार्यों को शामिल करने के लिए तय है,के रूप में इस उपचार हथियारों की संख्या या बार एक कार्य दोहराया है की संख्या सीमित कर सकते हैं अध्ययन के समग्र बोझ माना जाना चाहिए। अन्य कार्यों के लिए उपयोग किया जाता है, तो उदाहरण के लिए, बेहोश करने की क्रिया या सतर्कता के उपायों, इस कार्य एक विषय के एक अध्ययन दिन के भीतर प्रदर्शन कर सकते हैं की कुल संख्या सीमित कर सकता है; यह विशेष रूप से सच है अगर स्वस्थ वयस्क विषयों के अलावा अन्य आबादी शामिल किए गए हैं जैसे, किशोरों या पुराने दर्द के रोगियों।
जल्दी दवा के विकास में मान्य दर्द कार्यों की एक श्रृंखला, प्रयोगशाला में निष्कर्ष और नैदानिक स्थिति में उन लोगों को पाटने के लिए एक नई दवा की कार्रवाई की व्यवस्था के संबंध में बहुमूल्य जानकारी प्रदान करते हैं सबसे लागू रोगी जनसंख्या अध्ययन किया जा करने के लिए चुन लिए महत्वपूर्ण है और अधिक गहन पी / पीडी मॉडलिंग के लिए सबसे अधिक प्रासंगिक nociceptive परीक्षण का पता लगाना। पी / पीडी मॉडलिंग बेहतर पीड़ानाश या सहायता का समय पाठ्यक्रम का अनुमान developm में, responders और गैर responders की पहचान करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकताविभिन्न योगों 12 के ईएनटी। दोनों स्वस्थ विषयों और रोगियों में दर्दनाशक दवाओं निस्र्पक करके, प्रारंभिक चरण के विकास और क्लिनिक के बीच एक translational कनेक्शन की स्थापना की जा सकती है। यह भी इन आबादी 14 में दर्द और शरीर विज्ञान pathophysiology के बारे में जानकारी प्रदान करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है। आखिरकार, एक मरीज के दर्द प्रोफ़ाइल के लिए एक दवा की प्रभावकारिता प्रोफ़ाइल लिंक करने की क्षमता भविष्य में 1 व्यक्तिगत उपचार के मार्गदर्शन में मदद कर सकता है।
मानव दर्द मॉडल उपन्यास यौगिकों के एनाल्जेसिक क्षमता का आकलन और उनके नैदानिक प्रभावकारिता भविष्यवाणी करने के लिए इस्तेमाल किया मूल्यवान उपकरण हैं। इन मॉडलों के कार्यान्वयन जटिल और बहुमुखी हो सकता है, उचित निष्पादन के साथ, ये दर्द मॉडल भविष्य कहनेवाला और विश्वसनीय परिणाम प्रदान कर सकते हैं।
Acknowledgments
हम एस्थर Davidse, Michiel वेबर, Rens Batist, Joop वैन Gerven और सभी अन्य स्टाफ इन दर्द कार्यों के विकास में शामिल धन्यवाद देना चाहूंगा।
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |
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