Artigo de método

Síntese de uma matriz de complexo de metal-orgânicos solúveis em água

DOI:

10.3791/54513

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8 de outubro de 2016

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1International Center for Materials Nanoarchitectonics, National Institute for Materials Science, 2Department of Chemistry, University of California–Berkeley, 3Materials Sciences Division, Lawrence Berkeley National Laboratory, 4Kavli Energy NanoSciences Institute at Berkeley, University of California–Berkeley

Neste artigo

Resumo

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Um método geral potencial para a síntese de matrizes peptídicas multimetálicas solúveis em água contendo uma sequência predeterminada de centros metálicos é apresentado.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Demonstramos um método para a síntese de uma matriz peptídica multimetálica solúvel em água contendo uma sequência predeterminada de centros metálicos, como Ru(II), Pt(II) e Rh(III). O composto, denominado matriz de complexo metal-orgânico solúvel em água (WSMOCA), é obtido por meio de 1) a preparação convencional baseada em química de solução dos monômeros de complexos metálicos correspondentes com uma porção de aminoácido protegida por 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc) e 2) seu acoplamento sequencial junto com outras unidades de construção orgânica solúveis em água na resina polimérica funcionalizada na superfície, seguindo os procedimentos originalmente desenvolvidos para a síntese em fase sólida de polipeptídeos, com modificações adequadas. Traços de reações determinados por análise espectrométrica de massa nas etapas de acoplamento representativas no estágio 2 confirmam a construção seletiva de uma sequência predeterminada de centros metálicos junto com a estrutura do peptídeo. O WSMOCA clivado da resina no final do estágio 2 tem um certo nível de solubilidade em meio aquoso dependente do valor do pH e/ou teor de sal, o que é útil para a purificação do composto.

Introdução

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síntese controlada de estruturas moleculares complexas tem sido sempre uma questão importante na química sintética. A partir deste ponto de vista, para sintetizar complexos heterometálicos multinucleadas em uma forma designable ainda é um assunto digno de ser contestada no campo da química inorgânica por causa dos números de possíveis resultados estruturais da abordagem baseada no ligando-metalação que é comumente utilizados para a preparação de complexos metálicos monoméricos. Embora vários exemplos de complexos de heterometálicos multinucleadas foram relatados até agora 1,2,3, o ensaio-e-erro ou natureza árdua de sua síntese requer o desenvolvimento de um método simples que é aplicável a uma vasta gama de estruturas.

Como uma nova abordagem para resolver este problema, em 2011, relatou uma metodologia sintética 4,5, onde vários complexos mononucleares de metal possuindo uma unidade de aminoácido protegido com Fmoc são sequencialmente acoplada para dar múltiplasmatrizes metálicas peptídicos, utilizando os protocolos de síntese de polipéptidos em fase sólida 6. Devido à natureza da síntese consecutivo polipéptido, uma sequência específica de múltiplos centros metálicos é racionalmente designable, controlando o número e ordem das reacções de acoplamento de monómeros esses complexos metálicos. Mais tarde, esta abordagem foi ainda modular para fazer vários maior e / ou ramificados estruturas de matriz através da combinação com a ligação covalente entre duas matrizes mais curtas 7.

Aqui vamos mostrar como a síntese de tais matrizes peptídicos multimetálicos é normalmente operado por escolher o WSMOCA informou recentemente (1 8 CAS RN 1827663-18-2; Figura 1) como um exemplo representativo. Embora a síntese de uma matriz particular está descrito no presente protocolo, os mesmos procedimentos são aplicáveis para a síntese de uma ampla gama de diferentes sequências, incluindo isómeros 9. Esperamos que esta protocol irá inspirar mais pesquisadores para participar na ciência de compostos controlada de sequências, em que as moléculas investigadas até agora têm sido tipicamente biopolímeros mas raramente incluem exemplos de espécies com base de metal-complexo.

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Protocolo

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1. Preparação de metal Monómeros complexos (2 CAS RN 1381776-70-0, 3 CAS RN 1261168-42-6, 4 CAS RN 1261168-43-7; Figura 1)

  1. Preparação de 2 Ru monómero
    1. Combinar o precursor orgânico (5 9 CAS RN 1381776-63-1; Figura 1) (380 mg, 0,48 mmol) e [Ru (p-cimeno) Cl 2] dimero (224 mg, 0,37 mmol) com uma barra de agitação numa 100 ml-neck único balão de fundo redondo.
    2. Adiciona-se metanol (MeOH) (25 mL) à mistura, a ligar um condensador para o conjunto do frasco, e agitar a suspensão a 65 ° C durante 3 horas num banho de óleo de temperatura controlada.
    3. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e filtrar a suspensão através de um papel de filtro por sucção.
    4. Lavar o resíduo no filtro cuidadosamente com MeOH até que o filtrado se torne visualmente incolor e seca-se o resíduo sob pressão reduzida.
    5. Combinar o resíduo e 4 '- (4-metilfenil) -2,2': 6 &# 39;, 2 "-terpyridine (216 mg, 0,68 mmol) com uma barra de agitação de 100 ml single-pescoço balão de fundo redondo.
    6. Adicionar MeOH (22,5 ml) e água (2,5 ml) à mistura, a ligar um condensador para o conjunto do frasco, e agitar a suspensão a 70 ° C durante 16 horas.
    7. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e filtrar a suspensão.
    8. Seca-se o resíduo do filtro sob pressão reduzida e dissolvê-lo em sulfóxido de dimetilo (DMSO) (3 ml).
    9. Adicionar a solução de DMSO lentamente a um excesso de acetato de etilo (EtOAc).
    10. Filtra-se a suspensão resultante, lava-se o resíduo sobre o filtro com EtOAc, e secá-lo sob pressão reduzida.
  2. Preparação de 3 Pt monómero
    1. Combinar o precursor orgânico (6 4 CAS RN 1261168-39-1; Figura 1) (360 mg, 0,50 mmol) e Pt (cicloocta-1,5-dieno) Cl 2 (195 mg, 0,52 mmol) com uma barra de agitação em de 100 ml single-pescoço balão de fundo redondo.
    2. Adicionar MeOH (15 ml) à mistura, a ligar um condensador para o conjunto do frasco, e agitar a suspensão a 65 ° C durante 12 h.
    3. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e filtrar a suspensão.
    4. Lavar o resíduo do filtro cuidadosamente com MeOH e seco sob pressão reduzida.
  3. Preparação de Rh monómero 4
    1. Combinar o precursor orgânico (6; Figura 1) (360 mg, 0,50 mmol) e 3 RhCl · 3H 2 O (137 mg, 0,52 mmol) com uma barra de agitação de 100 ml de um único gargalo do balão de fundo redondo.
    2. Adicionar MeOH (50 ml) à mistura, a ligar um condensador para o conjunto do frasco, e agitar a suspensão a 65 ° C durante 12 h sob uma atmosfera de N 2.
    3. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e filtrar a suspensão.
    4. Lavar o resíduo do filtro cuidadosamente com MeOH e seco sob pressão reduzida.

Complexo conjunto 2. Preparação de solúvel em água Metal-Organic 1

  1. A desprotecção de Fmoc a partir da resina Sieber TG
    1. Combine resina TG Sieber as-comprado (135 mg) com uma barra de agitação num frasco de 10 ml de 2-neck tendo um dreno na parte inferior equipado com um filtro de vidro e um 2-way galo de parada (Figura 2a). Conectar uma torneira de paragem de 3-vias e uma rolha de vidro para as articulações do balão.
    2. Trocar a atmosfera interna com N2 usando uma linha de vácuo, e depois inchar a resina com diclorometano de grau anidro (CH 2 Cl 2) (1 ml) (Figura 2B).
    3. Adicionar dimetilformamida grau anidro (DMF) (3 ml) e piperidina (1 ml) por esta ordem, e agita-se a mistura durante 2,5 horas à temperatura ambiente.
    4. Remover a solução por filtração através do dreno. Lava-se a resina com MeOH de grau anidro (3 ml, 3 min de agitação) e CH de grau 2 Cl 2 anidro (3 ml, 3min de agitação) alternadamente três vezes e depois com grau anidro CH 2 Cl 2 (3 ml, 3 min de agitação) quatro vezes (Figura 2c).
    5. Combinar todas as soluções obtidas em 2.1.4 e diluí-los com acetonitrilo (CH3CN) a um volume de 50 ml. Transferir uma alíquota (1 ml) da solução resultante numa cuvete de quartzo com um percurso óptico de 1 cm e diluir com CH 3 CN (2 ml).
    6. Determinar o número de mol de fracção desprotegido Fmoc (f umol) com base no coeficiente de extinção de aducto piperidina-dibenzofulveno (6234 a 299 nm) de 10 e a absorvância obtidos espectroscopicamente (a), da solução preparada através do protocolo 2.1.5 de acordo com o seguinte equação:
      F = 0,05 x 10 6 x 3 x A / 6234
  2. Carregamento de Ru monômero 2
    1. Adicionar CH-grau 2 Cl 2 anidro (2,5 ml), Ru monómero dois (64,9 mg, 53,2 umol), 2- (1H-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametilurónio (HBTU) (30,3 mg, 79,8 umol), anidra de grau de DMSO (2,5 ml ), e N, N-di-isopropiletilamina (iPr 2 NEt) (20 ul), por esta ordem, sob uma atmosfera de N2 à resina lavada e agita-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente (Figura 2d).
    2. Remover a solução por filtração através do dreno. Lava-se a resina com grau anidro DMSO (3 ml, 5 min com agitação) três vezes, de grau anidro MeOH (3 ml, 3 min com agitação) e CH de grau 2 Cl 2 anidro (3 ml, 3 min de agitação) alternadamente três vezes , e de grau anidro CH 2 Cl 2 (3 ml, 3 min de agitação) três vezes.
    3. Adicionar CH-grau 2 Cl 2 anidro (5 ml), anidrido benzóico (0,28 g, 1,5 mmol), e N metilimidazole (0,10 mL, 1,5 mmol), por esta ordem, sob uma atmosfera de N2 à resina lavada e agitara mistura durante 2 horas à temperatura ambiente.
    4. Remover a solução por filtração através do dreno. Lavar a resina com CH-grau 2 Cl 2 anidro (3 ml, 3 min de agitação) e grau de MeOH anidro (3 ml, 3 min de agitação) alternadamente três vezes e em seguida com CH-grau 2 Cl 2 anidro (3 ml, 3 min com agitação) três vezes.
    5. Repita os protocolos, tal como descrito em 2.1.3-2.1.6 para quantificar o número de moles de monómero carregado EF-2.
  3. Carregando de Fmoc- e lado-resíduo terciário-butilo (tBu) protegido em (L) -glutâmico (Glu) (7 CAS RN 71989-18-9; Figura 1)
    1. Adicionar CH-grau 2 Cl 2 anidro (4,5 ml), Glu-H2O (39,4 mg, 88,8 pmol), HBTU (50,5 mg, 133,2 mol), de grau anidro DMSO (0,5 ml), e i Pr 2 NEt ( 50 ul), por esta ordem, sob uma atmosfera de N2 à resina lavada e agita-se a mistura durante 12 horas à te quartomperatura (Figura 2-E).
      NOTA: Os valores de Glu · H2O e HBTU são diminuiu gradualmente a partir de passos 2.3 a 2.7 para manter a sua estequiometria para a funcionalidade reactiva -NH2 na constante de resina.
    2. Repita os protocolos, tal como descrito em 2.2.2-2.2.4.
    3. Aqui uma pequena porção da resina para fora do frasco e colocá-lo numa mistura de ácido trifluoroacético (CF 3 CO 2 H) (2,5 mL), trietilsilano (Et3SiH) (0,5 ul), e 1,2-dicloroetano ( 47 uL). Sonicar a mistura durante 0,5 horas e usar a solução resultante por espectrometria de massa de 4,7,8,9 (Figura 3a).
    4. Repita os protocolos, tal como descrito em 2.1.3-2.1.6 para quantificar o número de mol de Glu carregado.
  4. Carregamento de Pt monômero 3
    1. Adicionar anidra de grau de DMSO (4,5 ml), monómero de Pt (32,9 mg, 33,3 pmol), HBTU (18,9 mg, 50,0 umol), de grau anidro CH2Cl 2 (0,5 ml), e i Pr 2 NEt (20 mL), por esta ordem, sob uma atmosfera de N2 à resina lavada e agita-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente (Figura 2F).
    2. Repita os protocolos, tal como descrito em 2.2.2-2.2.5 para quantificar o número de moles de monómero carregado Pt 3.
  5. Carregamento de Glu
    1. Adicionar CH-grau 2 Cl 2 anidro (4,5 ml), Glu-H2O (27,8 mg, 62,9 pmol), HBTU (35,8 mg, 94,4 umol), de grau anidro DMSO (0,5 ml), e i Pr 2 NEt ( 50 ul), por esta ordem, sob uma atmosfera de N2 à resina lavada e agita-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente.
    2. Repita os protocolos, tal como descrito em 2.3.2-2.3.4 (Figura 3b).
  6. Carregamento de Rh monômero 4
    1. Adicionar DMSO de grau anidro (4,5 ml), Rh monómero 4 (21,8 mg, 23.3 pmol), HBTU (13,3 mg, 35,0 umol), de grau anidro CH 2 Cl 2 (0,5 ml), e i Pr 2 NEt (20 mL), por esta ordem, sob uma atmosfera de N2 à resina lavada e agita-se a mistura durante 12 h à temperatura ambiente (Figura 2G).
    2. Repita os protocolos como descrito no ponto 2.2.2.
    3. Repita os protocolos, tal como descrito em 2.6.1.
    4. Repita os protocolos, tal como descrito em 2.2.2-2.2.5 para quantificar o número de moles de monómero carregado Rh 4.
  7. Carregamento de Glu
    1. Adicionar CH-grau 2 Cl 2 anidro (4,5 ml), Glu-H2O (20,4 mg, 46,0 pmol), HBTU (26,2 mg, 69,0 umol), de grau anidro DMSO (0,5 ml), e i Pr 2 NEt ( 50 ul), por esta ordem, sob uma atmosfera de N2 à resina lavada e agita-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente.
    2. Repita os protocolos, tal como descrito em 2.3.2-2.3.4 (Figura 3c).
  8. Carregando de 2- [2- (2-metoxietoxi) etoxi] acético (TEG) ácido (8 CAS RN 16024-58-1; Figura 1)
    1. Adicionar CH-grau 2 Cl 2 anidro (3 ml), ácido TEG (14 ul, 91,0 umol), HBTU (51,7 mg, 136,5 mol), de grau anidro CH 2 Cl 2 (2 mL) e i Pr 2 NEt ( 50 ul), por esta ordem, sob uma atmosfera de N2 à resina lavada e agita-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente.
    2. Remover a solução por filtração através do dreno. Lava-se a resina com grau anidro DMSO (3 ml, 5 min de agitação) duas vezes, de grau anidro MeOH (3 ml, 3 min com agitação) e CH de grau 2 Cl 2 anidro (3 ml, 3 min de agitação) alternadamente três vezes , e de grau anidro CH 2 Cl 2 (3 ml, 3 min de agitação) três vezes.
  9. A clivagem a partir da resina, no final da síntese em fase sólida
    1. lavara resina com éter dietílico (4 ml, 5 min de agitação) três vezes, secá-lo sob um vácuo, e que incham com grau anidro CH 2 Cl 2 (1 ml, 5 min de agitação).
    2. Adicionar uma mistura de CF 3 CO 2 H (0,1 mL), Et 3 SiH (20 ul), e 1,2-dicloroetano (1,9 ml) à suspensão e agita-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente.
    3. Remover a solução por filtração através do dreno, adicionar uma nova mistura de CF 3 CO 2 H (0,1 mL), Et 3 SiH (20 ul), e 1,2-dicloroetano (1,9 mL) à resina e agita-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente.
    4. Repetir o passo 2.9.3 até que a solução se torna visualmente incolor (figura 2h).
    5. Combinar todas as soluções obtidas por meio de protocolos 2.9.2-2.9.4 e analisar o conteúdo da solução resultante por espectrometria de massa 4,7,8,9 (Figura 3D).
    6. Remover espécies voláteis da solução por evaporation e dissolve-se o resíduo em uma mistura de CF 3 CO 2 H (0,2 mL), Et 3 SiH (40 ul), e 1,2-dicloroetano (3,8 ml).
    7. Agita-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente e analisa o conteúdo da solução resultante por espectrometria de massa para confirmar o 4,7,8,9 desprotecção completa do grupo t Bu nos resíduos laterais de 1 (Figura 3E).
    8. Remover espécies voláteis da solução por evaporação.
  10. A purificação de uma
    1. Sonicar o resíduo sólido tal como obtido através do protocolo 2,9 em CH 2 Cl 2 e decantar a solução. Repita este processo até que a solução decantar se torna visualmente incolor.
    2. Analisar o conteúdo do resíduo sólido resultante por espectrometria de massa 4,7,8,9.
    3. Lavar o resíduo com MeOH (100 mL / 10 mg) com sonicação, decanta-se a solução, e analisar o conteúdo do resultante sresíduo Olid por espectrometria de massa 4,7,8,9.
    4. Dissolve-se o resíduo (1 mg) numa mistura de CH 3 CN (90 mL) e água (10 ul) através de sonicação e combinar a solução resultante com solução salina tamponada com fosfato (800 ul, 10 mM, pH = 7,4). Sonicar a mistura e incubar-la a 37 ° C durante 24 h.
    5. Extrair as espécies coloridas na Decantar o sobrenadante com uma mistura de 1,2-dicloroetano (500 mL), CH3CN (20 mL), e CF 3 CO 2 H (20 uL). Analisar o extracto por espectrometria de massa 4,7,8,9 (Figura 3-F).
    6. Repetir a extracção até que a fase aquosa se torna visualmente incolor. Combinam-se as soluções orgânicas e remover espécies voláteis por evaporação.

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Resultados

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A Figura 1 mostra as estruturas moleculares dos compostos finais alvo, precursores e intermediários. A Figura 2 mostra as imagens da resina e a Figura 3 mostra o espectro de massa de MALDI-TOF de amostras em passos de procedimento seleccionados. Imagens da Figura 2a a 2h mostrar as alterações na cor e aparência da resina que sofre durante as etapas de reação na seção 2 do protocolo. espectrometria de mas...

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Discussão

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remoção perfeita dos produtos químicos indesejáveis ​​a partir da resina nem sempre é possível, simplesmente por lavagem com solventes que podem facilmente se dissolvem os produtos químicos. Uma técnica chave para lavar a resina é eficiente para fazer com que incham e encolhem repetitivamente de modo a que os produtos químicos no interior restantes serão forçados a sair. É por isso que a resina no nosso procedimento é tratado com CH 2 Cl 2 e MeOH alternadamente como é lavado (por exemplo, o

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Divulgações

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Os autores não têm nada a divulgar.

Agradecimentos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este trabalho foi apoiado pela Iniciativa do World Premier International Research Center (WPI) em Materiais Nanoarquitetônicos e um Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research (No. 26620139), ambos fornecidos pelo MEXT, Japão.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Dicloro(1,5-ciclooctadieno)platina(II)TCID3592
Cloreto de ródio(III) trihidratadoKanto Chemical36018-62
Solução salina tamponada com fosfato, comprimidoSigma AldrichP4417-50TAB 
NovaSyn TG Sieber resinaNovabiochem8.55013.0005
HBTUTCIB1657
Anidrido benzóicoKanto Chemical04116-30
Ácido trifluoroacéticoKanto Chemical40578-30
TriethylsilaneTCIT0662
2- [2- (2-Methoxyethoxy) etoxy]acetic acidSigma Aldrich407003Secas sobre 3 & peneiras
DithranolWako Pure Chemical Industries191502
N-metilimidazolTCIM0508
PiperidinaKanto Chemical32249-30
4'-(4-metilfenil)-2,2':6',2"-terpiridinaSigma Aldrich496375
Dimetilsulfóxido de grau desidratadoKanto Chemical10380-05 
Metanol de grau desidratadoKanto Chemical25506-05 
Diclorometano de grau desidratadoKanto Chemical11338-84
MeOHKanto Chemical25183-81 
DimetilsulfóxidoKanto Chemical10378-70
Acetato de etilaKanto Chemical14029-81
AcetonitrilaKanto Chemical01031-70 
1,2-dicloroetanoKanto Chemical10149-00
Éter dietílicoKanto Chemical14134-00 
DiclorometanoKanto Químico10158-81

Referências

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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  2. Packheiser, R., Ecorchard, P., Rüffer, T., Lang, H. Heteromultimetallic Transition Metal Complexes Based on Unsymmetrical Platinum(II) Bis-Acetylides. Organometallics. 27, 3534-3536 (2008).
  3. Sculfort, S., Braunstein, P. Intramolecular d10-d10 Interactions in Heterometallic Clusters of the Transition Metals. Chem. Soc. Rev. 40, 2741-2760 (2011).
  4. Vairaprakash, P., Ueki, H., Tashiro, K., Yaghi, O. M. Synthesis of Metal-Organic Complex Arrays. J. Am. Chem. Soc. 133, 759-761 (2011).
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  9. Fracaroli, A. M., Tashiro, K., Yaghi, O. M. Isomers of Metal-Organic Complex Arrays. Inorg. Chem. 51, 6437-6439 (2012).
  10. Gude, M., Ryf, J., White, P. D. An Accurate Method for the Quantitation of Fmoc-Derivatized Solid Phase Supports. Letters in Peptide Science. 9, 203-206 (2002).
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