Procedimentos cirúrgicos e metodologia para um modelo de murina pré-clínica de De Novo Metástase do câncer mamário

Charles E. Gast; Aubie K. Shaw; Melissa H. Wong; Lisa M. Coussens

doi:10.3791/54852

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Artigo de método

Procedimentos cirúrgicos e metodologia para um modelo de murina pré-clínica de De Novo Metástase do câncer mamário

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DOI:

10.3791/54852

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29 de julho de 2017

Charles E. Gast¹ , Aubie K. Shaw¹^,² , Melissa H. Wong¹^,³ , Lisa M. Coussens¹^,³

¹Cell, Developmental & Cancer Biology, Oregon Health & Science University, ²University of Minnesota, ³Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University

Neste artigo

Resumo

Não faltam modelos pré-clínicos que avaliam a terapia adjuvante visando metástases de câncer de mama. Para abordar isso, desenvolvemos um modelo murino de metástase de adenocarcinoma mamário pulmonar de novo , em que as terapias administradas na configuração adjuvante (ressecção pós-cirúrgica de tumores primários) podem ser avaliadas quanto à eficácia no impacto de metástases pulmonares previamente semeadas.

Resumo

Um aspecto limitante da taxa de modelos de camundongos transgênicos de adenocarcinoma mamário é que a carga tumoral primária no tecido mamário normalmente define os pontos finais do estudo. Assim, estudos focados em elucidar mecanismos de metástase de novo em estágio avançado estão comprometidos, assim como estudos que examinam a eficácia de terapias anticancerígenas direcionadas a mediadores de metástases no cenário adjuvante. Numerosos modelos de câncer de mama murino foram desenvolvidos por meio da expressão direcionada de oncoproteínas dominantes para células epiteliais mamárias, produzindo modelos que imitam de forma variável os subtipos de câncer de mama histopatológicos e definidos pelo transcriptoma comuns em mulheres¹. Embora muito tenha sido aprendido sobre a biologia da carcinogênese mamária com esses modelos, sua utilidade na identificação de moléculas que regulam o crescimento de metástases em estágio avançado é comprometida, pois os camundongos são tipicamente sacrificados em momentos anteriores devido à carga tumoral primária significativa. Além disso, uma vez que uma porcentagem significativa de mulheres diagnosticadas com câncer de mama recebe terapia adjuvante após a ressecção cirúrgica de tumores primários e antes da presença de doença metastática detectável, modelos pré-clínicos de metástase de novo são urgentemente necessários como plataformas para avaliar novas terapias destinadas a direcionar focos metastáticos. Para resolver essas deficiências, desenvolvemos um modelo murino de metástase de câncer mamário de novo, em que os tumores mamários primários são ressecados cirurgicamente e os focos metastáticos se desenvolvem posteriormente durante um período pós-cirúrgico de 115 dias. Essa longa latência fornece um modelo tratável para identificar reguladores funcionalmente significativos da progressão metastática em camundongos sem tumor primário, bem como um modelo para avaliar a eficácia terapêutica pré-clínica de agentes destinados a bloquear moléculas funcionalmente significativas que auxiliam na sobrevivência e no crescimento do tumor metastático.

Introdução

As mulheres na América do Norte têm um risco de vida de até 12% de desenvolver câncer de mama ² ; A maioria destes indivíduos terá tumores primários removidos por cirurgia e, dependendo do subtipo de câncer, receberá terapia direcionada, endócrina, quimioterapia e / ou radioterapia na configuração adjuvante ³ . Exemplos incluem, mulheres diagnosticadas com câncer de receptores hormonais positivos que recebem terapias anti-estrogênio e mulheres com tumores HER2-positivos que recebem terapias direcionadas a HER2 com radiação / quimioterapia, enquanto que não há terapias direcionadas ainda disponíveis para tumores triplos ....