Modificação e funcionalização do Grupo de guanidina por precursores sob medida

Resumo

Um protocolo para a síntese de guanidinas modificada-alquilo baseados na utilização dos precursores correspondentes é apresentada.

Resumo

O grupo guanidina é um dos grupos farmacofóricos mais importantes em química medicinal. O único aminoácido que contém um grupo guanidina é arginina. Neste artigo, um método fácil para a modificação do grupo guanidina em ligandos peptidicos é fornecido, com um exemplo de ligandos de integrina de ligao a RGD. Foi recentemente demonstrado que a modificação distinto do grupo guanidina nesses ligandos permite a modulação selectiva do subtipo (por exemplo, entre os subtipos aV e α5). Além disso, uma estratégia anteriormente desconhecido para a funcionalização através do grupo guanidina foi demonstrada, e a abordagem sintética foi avaliada neste documento. As modificações aqui descritas envolvem terminalmente (N _ω) grupos guanidina alquilados e acetilados. Para a síntese, moléculas precursoras feitas por medida são sintetizados, os quais são, em seguida, submetido a uma reacção com uma amina desprotegida de modo ortogonal para transferir o prégrupo guanidina -Modified. Para a síntese de guanidinas alquilados, precursores à base de N, N '-di-Boc-1 H-pirazole-1-carboxamidina são utilizados para sintetizar compostos acilados, o precursor de escolha sendo um derivado acilado correspondente de N-Boc-S - metilisotioureia, o qual pode ser obtido em reacções de um e de dois passos.

Introdução

Entre os grupos farmacofóricos mais abundantes em ligandos naturais é o grupo guanidina, o qual está envolvido em várias interacções ^{1, 2.} Por exemplo, ele serve como um potencial dador de hidrogénio de quatro vezes em interacções de ligações de hidrogénio e está envolvido em interacções electrostáticas, tais como as pontes salinas ou interacções catiões π. Em química medicinal, este grupo é frequentemente encontrada em drogas e candidatos a fármacos ^4, embora, muitas vezes, como mimicos de guanidina ^{5, 6.} A razão para o desenv....

Protocolo

Nota: Todos os reagentes e solventes foram obtidos de fornecedores comerciais e foram utilizados sem purificação adicional.

Atenção: Por favor, consulte todas as folhas de dados de segurança pertinentes (MSDS) antes do uso. Utilize todos os equipamentos de segurança adequada ao realizar sínteses químicas (por exemplo, da hotte, óculos de protecção, luvas, revestimento do laboratório, calças de comprimento total, e sapatos fechados).

1. Síntese de precursores Guanidinylation

1. espécies alquilados
   1. espécies metiladas
      1. Dissolve-se 1,0 g de N,

Resultados

O precursor peptico clico foi sintetizado como um péptido linear, ciclizado, e ortogonalmente Dde-desprotegido. Após a precipitação, a pureza do composto foi analisada com HPLC-MS (Figura 1). Para monitorizar o progresso da reacção, a análise por HPLC foi realizada após o tempo de reacção de 2 h (Figura 2).

Para resíduos maiores no grupo guanidina, o tempo de reacção de 2 h muitas vezes não é .......

Discussão

O precursor para guanidinylation é um derivado de péptido cíclico desprotegido ortogonalmente, (C (OrnD (OtBu) Gf (N Me) V)), que é sintetizado por um protocolo Fmoc padrão de síntese de péptidos em fase sólida (SPPS). Ornithin foi utilizada como o derivado protegido ortogonalmente, (Fmoc-Orn (Dde) -OH), que pode ser desprotegido com hidrazina em DMF, após a ciclização do esqueleto de péptido. O precursor do péptido é purificado por precipitação do composto e pela subsequente liofilização.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
N,N′ -Di-Boc-1H-pirazol-1-carboxamidina, 98%	Sigma Aldrich	434167  ALDRICH
Trifenilfosfina, 99%	Sigma Aldrich	T84409  SIGMA-ALDRICH
Tetrahidrofurano, >99,5%	Carl Roth	4745
Tetrahidrofurano anidro, 99,8%	Carl Roth	5182
Metanol anidro, 99,8%	Sigma Aldrich	322415  SIGMA-ALDRICH
Diisopropil azodicarboxilato, 98%	Sigma Aldrich	225541  ALDRICH
Dichlormethan, para síntese, 99,5%	Carl Roth	8424
Sílica gel para crostografia flash	Sigma Aldrich	60738  SIGMA-ALDRICH
n-Pentano, 99%	Carl Roth	8720
n-hexano, 99%	Carl Roth	CP47
Etilacetato, 99,5%	Carl Roth	7338
aminohexanol, 95%	Sigma Aldrich	A56353  ALDRICH
em>S-Metilisotioureia hemissulfato, 98%	Sigma Aldrich	M84445 ALDRICH
Di-terc-dicarbonato de butilo, 99%	Sigma Aldrich	205249  ALDRICH
em>N,N-Dimetilformamida, 99,8%	Carl Roth	A529
N,N-Diisopropiletetilamina, 99,5%	Carl Roth	2474
Anidrido acético, 99%	Carl Roth	4483
Resina de clortritilo	Carbolution	CC11006
Fmoc-Gly-OH, 98%	Carbolution
Piperidina, 99%	Sigma Aldrich	104094  SIGMA-ALDRICH
Fmoc-Orn(Dde)-OH	Iris-Biotech	FAA1502
HATU, 99%	Carbolution	CC01011
HOAt, 99%	Carbolution	CC01004
Fmoc-Val-OH	Carbolution	CC05028
2-Nitrobenzenesulfonil cloreto, 97%	Sigma Aldrich	N11507  ALDRICH
2,4,6-Collidine, 99%	Sigma Aldrich	27690  SIGMA-ALDRICH
Mercaptoetanol, 99%	Sigma Aldrich	M6250 ALDRICH
Diazabicycloundecen, 98%	Sigma Aldrich	139009  ALDRICH
Fmoc-D-Phe-OH, 98%	Sigma Aldrich	47378  ALDRICH
Fmoc-Asp(OtBu)-OH, 98%	Carbolution	CC05008
Hexafluoroisopropanol	Carbolution	CC03056
Diphenylphosphoryl azide, 97%	Sigma Aldrich	178756  ALDRICH
TFA, 99,9%	Carl Roth	P088
Triisopropylsilan, 98%	Sigma Aldrich	233781  ALDRICH
Acetonitrila, grau HPLC	Carl Roth	HN44

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