Artigo de método

Falha de verificação na indústria farmacêutica devido à sujeira da superfície de aço inoxidável de limpeza

DOI:

10.3791/56175

⸱

11 de agosto de 2017

 , 
1Analytical Research and Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation

Neste artigo

Resumo

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A falta de um processo bem definido que consistentemente limpas as superfícies de cupom foi identificada como o maior contribuinte para baixos e variáveis recuperações em verificação de limpeza. Este manuscrito descreve o protocolo correto de limpeza cupons de aço inoxidável.

Resumo

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O objetivo deste trabalho é identificar os parâmetros que afetam a recuperação de resíduos farmacêuticos da superfície do aço inoxidável cupons. Uma série de fatores foram avaliados, incluindo níveis de pico do produto de droga, procedimento de cravação, rácios de droga-excipiente, Analista-Analista de variabilidade, variabilidade intradiário e procedimento de limpeza dos cupons. A falta de um procedimento bem definido que consistentemente limpa a superfície de cupom foi identificada como o maior contribuinte para recuperações de baixas e variáveis. Avaliação da limpeza da superfície dos cupons com soluções de limpeza no local (CIP) deu alta recuperação (> 90%) e resultados reprodutíveis (Srel≤ 4%) independentemente das condições em que foram avaliados previamente. A abordagem foi aplicada com êxito para a limpeza de verificação de pequenas moléculas (MW < Da 1.000) bem como grandes biomoléculas (MW até 50.000 Da).

Introdução

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A limpeza do equipamento não dedicado deve ser verificada antes de seu lançamento subsequente para utilização no fabrico dos produtos intermédios e ingrediente farmacêutico ativo (APIs), em produto mudar para evitar a contaminação cruzada. Os procedimentos de limpeza devem conter detalhes suficientes para permitir que os operadores de limpar cada tipo de equipamento de forma reprodutível e eficaz, e estes procedimentos devem ser validados de acordo com os requisitos de E.U. Food and Drug Administration (FDA)1. Inúmeras cartas de aviso devido à inadequada limpeza2,3,4, falha ao validar o método de verificação de limpeza e cumprimento de procedimentos de limpeza5 foram emitidos pelo FDA. 21 CFR §211.67 descreve os requisitos necessários para a verificação de limpeza bem-sucedida.

É o padrão na indústria que a validação dos métodos analíticos para verificação da limpeza é executada em aço inoxidável cupons com o mesmo revestimento de superfície/como o equipamento de fabricação. Cupons de aço inoxidável (por exemplo, 50 cm2) são usados para representar as superfícies do equipamento para limpeza de experimentos de verificação em laboratório. Durante o desenvolvimento e a validação dos métodos analíticos, a amostra de interesse (ou seja, os resíduos que devem ser recuperados a partir da superfície do equipamento) é cravada no resíduo de destino para o aço inoxidável cupom determinado pelo limite máximo permitido ao reporte (MACO). Este nível é determinado com base no limite de exposição aceitável, que é definido como o limite em que um paciente pode ficar exposto sem efeitos adversos para a saúde (não observada-adversos-efeito-nível, NOAEL).

O analista ou operador de fabricação, realizando a limpeza deve seguir um procedimento estruturado para assegurar que as recuperações são reprodutíveis, independentemente de quem executa a limpeza. O procedimento explicitamente deverá especificar o tipo de amostra, número de cotonetes usados, o diluente, a quantidade de solvente utilizado, o padrão de varredura exato, o número de traços aplicada à superfície da amostra, a quantidade de tempo gasto limpeza/extração de amostras, o método de deteção (ultra-violeta, fluorescência, espectrometria de massa, carbono orgânico total, etc.), a técnica de extração do material da cabeça do cotonete , etc.

Além disso, todos os fatores acima mencionados que afetam a recuperação da amostra, a superfície do cupom e assim, a superfície do equipamento também desempenham um papel. A superfície do cupão pode ser modificada devido a deposição de uma fina camada de material na superfície ou a mudança no estado de oxidação de um ou mais dos elementos em aço inoxidável (por exemplo, Fe, Cr e Ni)6,7,8. A regeneração da superfície do aço inoxidável cupons volta ao seu estado original é vital para o sucesso do processo de trocando quantitativo. Estudos, em que os cupons de aço inoxidável não foram devidamente limpos, apresentou variabilidade em recuperação, incluindo analista para drogas de outro, diferentes, ou vários pico níveis9,10,11. O desvio-padrão na recuperação de dez repetições com um cupão pode ser de até 14% e 26% em cinco cupons9. É importante notar que os valores de desvio padrão relativo (Srel) aumentaram com o aumento do número de repetições ou com aumento do número de cupons utilizados (ou seja, cinco cupons em vez de cravação cinco vezes no mesmo cupom)11. Em tais casos, a variabilidade não pode ser interpretada como flutuação aleatória. No entanto, seus resultados podem ser explicados por nossa constatação que a limpeza da superfície do cupão irá afetar a recuperação. Os resultados descritos neste artigo ilustram um aumento significativo nos resultados de recuperação e diminuição de variabilidade depois de limpar corretamente a superfície de aço inoxidável cupons.

Limpeza no local (CIP) é uma forma automatizada de limpar a superfície do equipamento que envolve um mínimo ou sem desmontagem do equipamento. Durante o processo de limpeza do CIP, um procedimento definido de lavagem consecutivo com uma base, seguida de um ácido é executado para remover os resíduos orgânicos e inorgânicos. Surfactantes, compostos quelantes ou agentes complexantes são usualmente adicionados às soluções para melhorar a eficiência de qualquer produto da superfície do equipamento de limpeza CIP. A eficiência da limpeza depende de vários parâmetros, incluindo a escolha e a concentração das soluções CIP (i.e., tipo e composição do surfactante, ácido e base), o tempo de limpeza, temperatura (tipicamente 60-80 ° C), tipo de contaminação e a presença de dificuldade para limpar peças12. Com base no tipo de produto de drogas, soluções CIP 100 e 200 foram escolhidas para usar para limpar os cupons de aço inoxidável, usados para a limpeza de verificação, uma vez que simula o processo CIP, usado para a fabricação de equipamentos de limpeza.

Este estudo relata a influência de diferentes fatores que afetam a recuperação de resíduos farmacêuticos da superfície do aço inoxidável cupons e recomenda as melhores práticas para desenvolvimento de método analítico limpeza para pequenas moléculas, proteínas terapêuticas e anticorpos. A falta de um procedimento bem definido que consistentemente limpos superfície cupom foi identificada como o maior contribuinte para recuperações de baixas e variáveis. Recuperação de alta e reprodutível obteve-se quando a superfície do cupom foi limpada corretamente13.

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Protocolo

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1. solução da amostra

  1. Calcule o limite de limpeza (CL) para uma droga com base na transição máxima permissível (MACO), de acordo com os critérios da dose terapêutica.
    Nota: Aqui, o limite de limpeza (CL) para drogas A foi calculado para ser 2.4 µ g por 50 cm2 baseia a transição máxima permissível (MACO), de acordo com os critérios da dose terapêutica. A verificação de limpeza é executada nos 50%, 100% e 150% limite de limpeza. Avaliou-se a verificação de limpeza para duas formulações (carga de 2,5% e 60% w/w de drogas).

2. procedimento de limpeza para cupons

  1. Abordagem inicial
    1. Limpe os cupons lavando e limpando a superfície por 10-15 s duas vezes com água e duas vezes com metanol para eliminar qualquer depósito residual. Execute esse processo no bairro, como o metanol é tóxico e altamente volátil.
  2. Abordagem avançada
    1. Usando soluções de limpeza no local
      1. Defina o sonicador à temperatura ambiente. O sonicador não tem nenhum ajuste de configuração de energia, portanto o tempo é definido para dar resultados de limpeza adequados.
      2. Mergulhe os cupons em água de grau de cromatografia líquida (HPLC) de alto desempenho e proceda à sonicação por 2 min.
      3. Mergulhe os cupons em 0,1% solução de detergente alcalino em água de grau HPLC e proceda à sonicação por 2 min.
      4. Mergulhe os cupons na água HPLC e proceda à sonicação por 2 min.
      5. Mergulhe os cupons em 0,1% solução de detergente ácido na água HPLC e proceda à sonicação por 2 min.
      6. Mergulhe os cupons na água HPLC e proceda à sonicação por 2 min.
    2. Usando ácido-base-peróxido
      Nota: Este é um método alternativo incluído usando ácido, base e o peróxido em vez de detergentes alcalinos e ácidos.
      1. Defina o sonicador à temperatura ambiente. O sonicador não tem nenhum ajuste de configuração de energia, portanto o tempo é definido para dar resultados de limpeza adequados.
      2. Mergulhe os cupons na água e proceda à sonicação por 2 min.
      3. Mergulhe os cupons em hidróxido de sódio 0,1 M e proceda à sonicação por 2 min.
      4. Mergulhe os cupons na água e proceda à sonicação por 2 min.
      5. Mergulhe os cupons em ácido clorídrico 0,1 M e proceda à sonicação por 2 min.
      6. Mergulhe os cupons na água e proceda à sonicação por 2 min.
      7. Mergulhe os cupons em 0,1 mg/mL de NaNo2 e proceda à sonicação por 2 min.
      8. Mergulhe os cupons na água e proceda à sonicação por 2 min.

3. procedimento de limpeza

  1. Monte os cupons de aço inoxidável na parte inferior de um copo plástico 250 mL (ou 500 mL), usando uma fita dupla face.
  2. Segure o copo tornar spiking e limpeza processos fácil. Isso também minimiza alguns acidentes indesejáveis tais como superação da esquina quando esfregar.
  3. Infundi um volume definido em uma concentração específica e formulação (por exemplo, 200 µ l de 12 µ g/mL a carga de drogas p/p A 2,5%) em um padrão whirly na superfície do cupão usando uma pipeta volumétrica.
  4. Espere até que a superfície do cupão é seca (~ 3-10 min, dependendo da volatilidade da amostra).
  5. Um cotonete seco em um frasco com 2 mL de diluente (metanol: ácido fórmico 100:0.2 volumétrica).
  6. Remova o solvente em excesso espremendo-a contra o interior do frasco.
  7. Firmemente, limpe a superfície do cupom com traços de lado a lado mesmo, sobrepostos até a área de teste de2 total 50cm está apagada com um lado de um cotonete molhado.
  8. Repita o processo de limpeza (etapa 3.7) usando o mesmo lado do cotonete.
  9. Esfregue as quatro bordas de cupom duas vezes.
  10. O cotonete para o outro lado da aleta e girar o cupom 90°, no sentido horário ou no sentido anti-horário; assim, o sentido da limpeza de 90° de giro.
  11. Repita o movimento de limpeza conforme detalhado nas etapas 3.7-3.9. Após a amostragem da superfície, cortou a cabeça de cotonete com uma tesoura no frasco de solvente.
  12. Repita o processo de limpeza com um cotonete de segundo enquanto roda o cupom 90° para o mesmo sentido escolhido antes.
  13. Proceda à sonicação do frasco contendo duas cabeças de cotonete por 5 min, em seguida, vórtice por 10 s.
  14. Transferir a solução para um frasco HPLC e rotulá-la como solução de trabalho.

4. cálculo de recuperação

  1. Recuperação de amostra
    1. Prepare as soluções de controle misturando-se 200 µ l cada do cupom cravação soluções com 1.800 µ l de diluente.
    2. Execute o sistema de cromatografia de acordo com as condições listadas na tabela 1.
    3. Calcular a recuperação a cotonete da solução de trabalho com base na área relativa ao abrigo do pico das soluções de trabalho (AW) e a solução de controle (C).
    4. Repita o processo em três cupons e calcular a média de recuperação juntamente com desvio-padrão relativo (Srel).
      Nota: Todos os métodos analíticos utilizados aqui foram validados de acordo com as diretrizes ICH Q2(R1). As condições cromatográficas estão listadas na seção de material.

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Resultados

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Resultados representativos das tentativas iniciais para a limpeza de verificação para droga A são resumidos na tabela 2. Antes que os cupons foram limpos de acordo com o procedimento detalhado na seção experimental, obtiveram-se resultados inconsistentes em níveis diferentes de pico, para várias relações de API/excipiente, analistas diferentes e mesmo para o analista mesmo em dias diferentes. A variabilidade observada nas recuperações precisava ser abordadas, como alguns ...

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Discussão

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Os principais contribuintes para recuperações baixas e variáveis de resíduos de API de cupons de aço inoxidável foi traçado para a falta de um procedimento bem definido para limpeza de superfícies o cupom. Limpar a superfície dos cupons resultou na recuperação cravada consistente, precisa e resultados reprodutíveis. Com a demonstração de altas recuperações de cupons de aço inoxidável, os resultados da verificação limpeza real obtidos a partir do equipamento de fabricação usando o método validado (s) devem ser exatos e pr...

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Divulgações

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Sem interesses financeiros ou conflitos de interesses existentes.

Agradecimentos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Não há agências de financiamento suportado neste trabalho.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
cupons de aço inoxidável  GlobePharma (New Brunswick, NJ ).  SS316-20RA-50cm2
Soluções de limpeza no local (CIP100 e CIP200) foram obtidos da Steris Corporation (Mentor, OH)1D10BGDetergente alcalino e detergente ácido, respectivamente
Pipetas de deslocamento positivoGilson (Middleton, WI). 
Água de grau HPLCSistema de purificação de água Millipore Milli-Q Advantage (Darmstadt, Alemanha) ou da Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan)7732-18-5
Grau HPLC MetanolEMDMX0475-1
ácido acético glacial 
HPLC J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
Ácido trifluoroacéticoJ.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
Coluna de cromatografia Zorbax Eclipse  XDB-C18, 4,6 x 100 mm, 3,5 e micro; m Coluna de HPLCUNSPSC - 41115709
sistema Vanquish UHPLCThermo Fisher Scientific, Germering, Alemanha
Branson B8510 Limpador ultrassônico Modelo de ultrassom Branson (Danbury, CT, EUA)(8510-D7H)
Acetonitrila de grau EMD MAX0073P5

Referências

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  3. Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  4. Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , U.S. Department of Health and Human Services. (2009).
  5. Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , U.S. Department of Health and Human Services. (2014).
  6. Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
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