Descrevemos os métodos para desenvolver um modelo experimental de síndrome metabólica induzida pela dieta (MetS) em coelhos, usando uma dieta hiperlipídica, alta-sacarose. Os animais desenvolveram obesidade central, hipertensão ligeira, pre-diabetes e dislipidemia, reproduzindo, assim, os principais componentes do MetS humanos. Este modelo de crônico permitirá a aquisição de mecanismos subjacentes do conhecimento da progressão da doença.
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Artigo de método
Um modelo Experimental de síndrome metabólica induzida por dieta em coelho: considerações metodológicas, desenvolvimento e avaliação
Neste artigo
Resumo
Resumo
Nos últimos anos, obesidade e síndrome metabólica (MetS) tornaram-se um problema crescente para a saúde pública e prática clínica, dada a sua prevalência aumentada devido ao aumento de estilos de vida sedentários e hábitos alimentares pouco saudáveis. Graças a modelos animais, a pesquisa básica pode investigar os mecanismos subjacentes a processos patológicos como MetS. Aqui, descrevemos os métodos utilizados para desenvolver um modelo experimental de coelho de MetS induzida por dieta e sua avaliação. Após um período de aclimatação, os animais são alimentados com um alto teor de gordura (10% hidrogenados óleo de coco e banha 5%), dieta de alta-sacarose (15% de sacarose dissolvida em água) para 28 semanas. Durante este período, vários procedimentos experimentais foram realizados para avaliar os diferentes componentes dos MetS: morfológicas e medições de pressão arterial, determinação de tolerância de glicose e a análise de vários marcadores de plasma. No final do período experimental, animais desenvolvidas obesidade central, hipertensão ligeira, pré-diabetes e dislipidemia com baixo HDL, LDL elevado e um aumento dos níveis de triglicérides (TG), reproduzindo, assim, os principais componentes do MetS humanos. Este modelo de crônico permite novas perspectivas para a compreensão dos mecanismos subjacentes na progressão da doença, a detecção de marcadores pré-clínicos e clínicos que permitem a identificação de pacientes de risco, ou mesmo o teste de novo terapêutico abordagens para o tratamento desta patologia complexa.
Introdução
Obesidade e síndrome metabólica (MetS) tornaram-se um problema crescente para a saúde pública e prática clínica, dada a sua prevalência aumentada devido ao aumento de estilos de vida sedentários e de hábitos alimentares pouco saudáveis1. Existem várias definições de MetS, mas a maioria descrevê-lo como um conjunto de alterações cardiovasculares e metabólicas como obesidade abdominal, redução de HDL e colesterol LDL elevado, triglicérides elevados, intolerância à glicose e hipertensão2 ,3,4. Diagnóstico requer que três dos cinco critérios estão presentes.
Devido a modelos animais, pesquisa básica tem sido capaz de investigar os mecanismos subjacentes a processos patológicos como MetS. Vários modelos animais têm sido utilizados, mas é de importância crucial que o modelo de escolha reproduz as principais manifestações clínicas da patologia humana (Figura 1). Com este objectivo, foram desenvolvidos modelos animais considerados semelhantes aos seres humanos, principalmente caninos e suína, (ver Verkest5 e Zhang & Lerman6 para revisão). No entanto, modelos caninos não mostra todos os componentes do MetS, dado que o desenvolvimento de aterosclerose ou hiperglicemia em cães por meio da dieta é questionável5. Suína modelos apresentam a similaridade mais anatômica e fisiológica com os humanos e assim oferecem poder preditivo significativo para elucidar os mecanismos subjacentes MetS, mas sua manutenção e a complexidade dos procedimentos experimentais fazem o uso Este modelo muito trabalho intensivo e caro6.
Por outro lado, modelos de roedores (rato e rato), dieta induzida espontânea e transgênicos, têm sido extensivamente usados na literatura para o estudo da obesidade, hipertensão e MetS e suas consequências patológicas em diferentes órgãos e sistemas (veja Wong et al. 7 para revisão). Embora o uso desses modelos é mais acessível do que o canino ou suína,... eles têm desvantagens importantes. Com efeito, dependendo da pressão, animais desenvolvem alguns componentes do MetS, enquanto outros como hipertensão, hiperglicemia e hiperinsulinemia são ausentes7. Além disso, um dos principais componentes dos MetS, obesidade, em algumas variedades geneticamente modificadas, não só depende de fatores associados com a dieta, prefiro tem sido demonstrado que alguns animais se tornam obesas com comida normal ou mesmo reduzida ingestão8. Finalmente, camundongos e ratos mostram uma deficiência natural na proteína de transferência de éster de colesterol (CETP) e usam o HDL como os principais meios de transporte de colesterol, o que os torna relativamente resistentes ao desenvolvimento da aterosclerose. Esta é uma diferença importante no metabolismo de lipídios com seres humanos, que expressam CETP e transportar o colesterol principalmente em LDL9.
Por outro lado, o coelho do laboratório representa um estágio intermediário entre o animal maior e modelos experimentais de roedores. Assim, o coelho pode ser facilmente submetido a diferentes tipos de protocolos com requisitos mínimos de pessoal e manutenção, sendo mais facilmente manipulado em procedimentos experimentais do que modelos animais maiores. Além disso, foi relatado que coelhos alimentados com uma dieta high-fat tem alterações hemodinâmicas e neurohumoral semelhantes como seres humanos obesos8,10,11. De nota, sobre o metabolismo lipídico, o coelho tem CETP abundante no plasma e seu perfil de lipoproteína é rica em LDL12, que também é semelhante aos seres humanos. Além disso, coelhos desenvolvem hiperlipidemia rapidamente dado que, como herbívoros, eles são muito sensíveis a gordura dietética13.
Figura 1: comparação de modelos animais de MetS. Consulte Verkest5, Zhang e Lerman6e Wong et al . 7 para revisão. "
" indica uma vantagem e "
" indica uma desvantagem. *controverso, varia de acordo com o estudo, *como apontou fora por Carroll et al . 8, algumas linhagens geneticamente modificadas tornam-se obesas independentemente da ingestão de alimentos. CEPT: proteína de transferência de éster de colesterol. GTT: teste de tolerância à glicose. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
A fim de elucidar os mecanismos básicos subjacentes a remodelação patológico produzido por metástases nos diferentes órgãos e sistemas e para obter uma compreensão desta patologia complexa, a escolha de um modelo experimental que reproduz os principais componentes do MetS humano é essencial. O coelho pode fornecer muitas vantagens, dadas a sua semelhança com a fisiologia humana e a disponibilidade de uso em protocolos crônicos e medições. Nesta linha, alguns modelos de coelho induzida por dieta usando dieta hiperlipídica e alta-sacarose foram utilizados14,15,16,17,18,19 (tabela 1) e um caracterização dos diferentes componentes dos MetS é de grande importância quando relativas a um fenótipo com remodelação de órgão. Assim, o objetivo principal do presente artigo é para descrever os métodos para desenvolver um modelo de MetS induzida por dieta em coelhos que permite o estudo de sua fisiopatologia e impacto na remodelação do órgão.
| Estudo | Dieta | Duração | Raça | Componentes de MetS | |||
| OB | HT | HG | DL | ||||
| Yin et al. (2002)14 | · 10% de gordura | 24 semanas | · NZW masculino | | - | | |
| · 37% de sacarose | · 2 kg | ||||||
| Zhao et al. (2007)15 | · 10% de gordura | 36 semanas | · JW masculino | | | | |
| · 30% de sacarose | · 16 semanas | ||||||
| Helfestein et al (2011)16 | · 10% de gordura | 24 semanas | · NZW masculino | | - | | |
| · 40% de sacarose | · 12 semanas | ||||||
| · 0.1-0.5 colesterol | |||||||
| Ning et al (2015)17 | · 10% de gordura | 8-16 semanas | · WHHL masculino | | - | | |
| · 30% de frutose * | · 12 semanas | ||||||
| Liu et al (2016)18 | · 10% de gordura | 48 semanas | · NZW masculino | | - | | |
| · 30% de sacarose | · 12 semanas | ||||||
| Árias-Mutis et al (2017)19 | · 15% de gordura | 28 semanas | · NZW masculino | | | | |
Tabela 1: MetS induzida por dieta coelho modelos usando dieta hiperlipídica, alta-sacarose. O símbolo ""indica ausência,"" presença, e "-" não avaliada. * restrito. WHHL, Watanabe hiperlipidemic hereditários coelhos. JW, japonês coelhos brancos. OB, obesidade. HT, hipertensão. HG, hiperglicemia. DL, dislipidemia.
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Protocolo
Cuidados com animais e os protocolos experimentais usados neste estudo cumpriu com UE Directiva 2010/63, sobre a protecção dos animais utilizados para fins científicos e foram aprovados pelo Comitê de uso (2015/VSC/ervilha/00049) e cuidados institucionais do Animal.
Nota: O protocolo consiste na administração crônica de uma dieta de alto teor de gordura, alta-sacarose por 28 semanas e a avaliação dos principais componentes dos MetS. Nós usamos 11 coelhos Nova Zelândia branco (NZW) masculino adulto pesando 4.39 ± 0,14 (s.d.) kg, que eram 20-22 semanas de idade no início do protocolo experimental. Eles estavam alojados em um quarto com uma humidade relativa (50 ± 5%) e ciclo de condições de controle de temperatura (20 ± 1,5 ° C) com uma luz de 12-h. As palavras "chow" e "diet" pode ser usados de forma intercambiável nas etapas do protocolo.
1. dieta administração
-
Obter ou preparar dietas
- Obter um comercialmente disponível alta gordura dieta com óleo de coco hidrogenado adicionado (10%) e banha (5%)19. Esta dieta fornecerá 3.7 kcal·g-1.
- Prepare soluções de sacarose de 5 a 15%, dissolvendo as quantidades apropriadas de sacarose em água esterilizada (por exemplo, uso 300 g de sacarose em estoque de 2 L de uma solução de sacarose 15%). Uma solução de 15% fornecerá kcal·mL 0,6-1.
- Obter um disponível comercialmente dieta controle19, que fornece 2,7 kcal·g-1.
-
Adaptar os animais por 4 semanas
- Alimente a cada animal no grupo controle 120g de dieta controle diariamente. Fornece água ad libitum.
- Alimente animais em MetS chow de 250g de grupo começando com um controle de 50% e 50% comida de alto teor de gordura, aumentando progressivamente a comida de alto teor de gordura de 100% até o final da semana 4.
Nota: O objetivo seria atingir: (i) controle de 35% e chow de alto teor de gordura 65% até o final de semana 1; (ii) 25% controle e chow de alto teor de gordura de 75% no final de semana 2; (iii) 15% controle e 85% gordura comida no final de semana 3. (iv) comida de alto teor de gordura 100% até o final da semana 4. - Dê animais em MetS grupo água com 5% de sacarose no início e aumentar a concentração de sacarose a 15% até o final da semana 4th .
- Registre a ingestão diária de chow e sacarose solução para calcular a ingestão calórica, conforme valores fornecidos em 1.1.1. e 1.1.2.
-
Induzir o MetS (28 semanas)
- Cada animal no grupo controle 120g de controle de alimentação comida e água ad libitum diariamente.
- Alimente os animais no grupo de MetS 250 g de gordura chow e 15% de sacarose em água. Substitua o chow diariamente e a solução de sacarose a cada três dias.
- Pese o restante comida e água diariamente para estimar o consumo diário.
2. avaliação morfológica
- Medida animal peso corporal em uma base semanal.
- Medir a altura, comprimento, contorno abdominale comprimento da tíbiae calcular o IMC antes da administração da dieta experimental e em semanas 14 e 28 em animais anestesiados.
- Canule veia marginal de orelha direita com um cateter descartável estéril (18-22 G) e injetar o propofol (8 mgkg-1), seguido por 1,5 mL de solução de NaCl 0,9%. No coelho anestesiado, execute as medidas listadas nas etapas subsequentes.
- Medida de altura e comprimento. Usando a fita métrica, medida e registro a distância entre o nariz para o calcanhar na posição de decúbito lateral (comprimento). Na mesma posição, leve a distância entre o acrômio no ombro à ponta da pata (altura).
- Calcular o índice de massa (IMC) de corpo20 como peso corporal (kg) · [corpo comprimento (m) x altura (m)] -1.
- Coloque a fita métrica suavemente ao redor do contorno abdominal e fazer uma medição com o animal em posição supina.
- Meça o comprimento da tíbia da parte inferior da articulação do joelho para a inserção do tendão de Aquiles.
3. jejum a glicemia e teste de tolerância à glicose intravenosa (IVGTT)
Nota: É aconselhável iniciar os procedimentos, a mesma hora do dia (ou seja, 2-15:00).
- Prepare uma solução de glicose (60%) com 60 g de glicose em 100 mL de solução de NaCl 0,9%.
- Rápido o animal para 7 h (retirar alimentos e manter a água), em seguida, coloque o coelho consciente em uma retenção de bruços. Preparar o medidor de glicose (inserir uma nova tira no monitor) e pegue a primeira amostra da veia marginal esquerda usando uma lanceta para obter uma gota de sangue. Em seguida, encoste a gota de sangue com o teste tira e medir glicemia usando o medidor de glicose para determinar a glicemia de jejum.
- Canule veia marginal de orelha direita com um cateter descartável (18-22 G) e injetar um bolus de uma solução de glicose de 60% (0,6 g·kg-1).
Nota: Para preparar o bolo, adicione 1 mL/kg do estoque de glicose. - Colher amostras de sangue usando o lancet (uma gota de sangue) em 15, 30, 60, 90, 120 e 180 min após a injeção de glicose e analisá-los com o medidor de glicose como em 3.2.
- Remover o cateter descartável e comprima o local de inserção do cateter com uma gaze. Uma vez que o sangue está coagulado, remova a gaze e verificar o status do animal.
4. pressão arterial
- Preparar o sistema de aquisição, incluindo um transdutor de pressão, uma seringa de 10 mL com 0,9% de NaCl, uma torneira de três vias, um amplificador e um PC/laptop com o software de aquisição (para gravação de pressão arterial).
- Configure o equipamento. Primeiro, coloque a torneira de três vias e a seringa no transdutor de pressão, entre o transdutor e o cateter e conectar o transdutor de pressão para o amplificador. Em seguida, conecte o amplificador para o PC/laptop.
- Execute a calibração de transdutores de pressão de acordo com as recomendações do fabricante.
- Coloque o animal consciente em uma retenção de coelho, de bruços. Aquecer a orelha antes de canulação e, em seguida, aplicar topicamente um anestésico local (lidocaína/prilocaína 2,5%) no ouvido ao redor do local de inserção. Bata levemente a área onde o pacote vascular é executado para identificar facilmente a artéria. Em seguida, insira um cateter estéril (18-22 G) na artéria central da orelha esquerda. Soltar as amarras e permitir que o animal ficar quietos por 30 min.
- Registrar a pressão arterial continuamente por 20 min diretamente do cateter arterial, colocando o transdutor de pressão posicionado ao lado do animal no nível do coração (frequência de amostragem: 1 KHz, ver Figura 5B).
Nota: Para manter a pressão arterial (PA) gravação livre da interferência de coagulação de sangue (sinal de BP perde amplitude ou desaparece), deve ser feita uma injeção de NaCl (0,9%). Usando a torneira de três vias, fecha o circuito que vai partir do transdutor para o cateter, abrir o circuito que vai desde a seringa ao cateter e injetar 1-2 mL. Isto irá remover coágulos de sangue que podem formar-se o cateter. Em seguida, abra o circuito entre o transdutor e o cateter e continuar a gravação, uma vez que o sinal tenha sido recuperado. - Quando a gravação estiver concluída, remova o cateter e aperte com uma gaze no sítio de inserção do cateter para parar a perda de sangue. Uma vez que o sangue está coagulado, remova a gaze e verificar o status do animal.
5. plasma medições
Nota: É aconselhável iniciar os procedimentos, a mesma hora do dia (ou seja, 2-15:00).
- Rápido o animal para 7 h (retirar alimentos e manter a água), em seguida coloque o animal consciente em uma retenção de bruços e introduza uma agulha estéril de 21 G na veia marginal da orelha esquerda. Uma vez que o sangue começa a escorrer, descartar a primeira gota e coletar as amostras de sangue em tubos de EDTA até o nível indicado no tubo. Armazene as amostras no gelo.
- Centrifugar as amostras de sangue em 1.500 x g, 15 min, 4 ° C. Após a centrifugação, o plasma, utilizando uma pipeta de sucção e preparar alíquotas de 250 µ l.
- Analise as amostras frescas imediatamente. Parâmetros básicos de controle são as seguintes: triglicerídeos, colesterol total, HDL e LDL colesterol.
Nota: As amostras analisadas não recém devem ser armazenadas imediatamente em um freezer-80 ° C. Se estiver interessado na análise de amostras de plasma de glicose no sangue, o teste de glicose do sangue deve usar tubos com fluoreto de oxalato em vez de EDTA.
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Resultados
MetS representa um conjunto de anormalidades metabólicas e cardiovasculares, cujo estudo pode ser facilitado pela utilização de modelos experimentais. Com efeito, para elucidar os mecanismos subjacentes a remodelação patológico produzido por MetS, a escolha de um modelo experimental que apropriadamente se assemelha a condição humana e é adequado para a pesquisa é de importância crucial. Aqui, apresentamos os métodos para induzir MetS em coelho usando uma dieta rica em gordura saturada e s...
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Discussão
O estabelecimento de um modelo experimental adequado pode fornecer um método mais consistente e confiável para estudar o desenvolvimento dos MetS, e também é necessário compreender os mecanismos básicos que sustentam os órgãos e sistemas de remodelação. Aqui, descrevemos os métodos utilizados para desenvolver um modelo experimental relevante de MetS induzida por dieta e como avaliar os principais componentes do aglomerado de anormalidades metabólicas e cardiovasculares que caracterizam este modelo: obesidade central, hip...
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Divulgações
Os autores declaram que eles têm não tem interesses financeiro concorrente.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pela Generalitat Valenciana (GV2015-062), Universitat de València (UV-INV-PRECOMP14-206372) para MZ, Generalitat Valenciana (PROMETEOII/2014/037) e Instituto de Salud Carlos III-FEDER fundos (CIBERCV CB16/11/0486) FCJ.
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Balança veterinária | SOEHNLE | 7858 | Balança https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale |
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| Balança | PCE Ibé Ralo rica | PCE-TB 15 | Balance http://www.pce-iberica.es/medidor-detalles-tecnicos/balanzas/balanza-compacta-pce-bdm.htm |
| (20 cm de diâmetro) | ZWILLING | 39643-020-0 | Filtro https://es.zwilling-shop.com/Menaje-del-hogar/Menaje-de-cocina/Menaje-especial/Accesorios/Colador-20-cm-ZWILLING-39643-020-0.html |
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| BT Ingenieros | não disponível | Funil http://www.bt-ingenieros.com/fluidos-y-combustibles/961-juego-de-4-embudos-de-plastico.html?gclid=EAIaIQobChMIuInui_y-1QIVASjTCh28Zwf-EAQYBSABEgK7xPD_BwE | |
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| 500ml | B Braun | 472779 | Scale https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale |
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| pressão arterial-MA1 72-4497 | Aparelho Harvard | 724497 | Transdutor para monitoramento da pressão arterial http://www.harvardapparatus.com/physiology/physiological-measurements/transducers/pressure-transducers/research-grade-pressure-transducers.html |
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| LabChart ver. 6 | AD Instruments | não disponível | Software de aquisição https://www.adinstruments.com/products/labchart |
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| Sucrose | Sigma | S0389-5KG | Sacarose para solução potável http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/s0389?lang=es®ion=ES |
| Dieta de controle de manutenção para coelhos | Ssniff | V2333-000 | Dieta de controle http://www.ssniff.com/ |
| Dieta rica em gordura para coelhos | Ssniff | S9052-E020 | Dieta rica em gordura http://www.ssniff.com/ |
| Rack e bebedouro para coelhos | Sodispan | não disponível | Rack para coelhos https://www.sodispan.com/jaulas-y-racks/racks-conejo-y-cobaya/ |
| Retenção de coelhos | Zoonlab | 3045601 | http://www.zoonlab.de/en/index.html |
Referências
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