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Artigo de método

Preparação de Íons Aziridínio Bicíclicos Estáveis e sua Abertura de Anel para a Síntese de Azaheterociclos

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DOI:

10.3791/57572

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22 de agosto de 2018

 , 
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Neste artigo

Resumo

Íons aziridinium bicíclicos como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato foram gerados a partir de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridina polivalentes, o qual foi utilizado para a preparação de piperidines substituídos e azepanes via regio - e estereoespecífico expansão do anel-com vários nucleófilos. Este protocolo altamente eficiente nos permitiu preparar azaheterocycles diversas, incluindo produtos naturais, tais como fagomine, febrifugine analógica e balanol.

Resumo

Bicíclico aziridinium íons foram gerados pela remoção de um grupo lábil adequado através do ataque nucleofílico interno pelo átomo de nitrogênio no anel de aziridina. O utilitário de íons aziridinium bicíclicos, especificamente, 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexano e 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato destacadas em aberturas de anel de aziridina pelo nucleófilo com o lançamento da estirpe anel para produzir o correspondente azaheterocycles anel expandido como pirrolidina, piperidina e Azepano com diversos substituintes no anel de forma regio - e estereoespecífico. Neste documento, nós relatamos um método simples e conveniente para a preparação do tosilato de heptano estável 1-azabiciclo [4.1.0] seguido por seletiva anel de abertura através de um ataque nucleofílico da ponte ou do carbono ponte ceder piperidina e Azepano anéis, respectivamente. Esta estratégia sintética nos permitiu preparar produtos naturais biologicamente ativos contendo motivo piperidina e Azepano, incluindo sedamine, allosedamine, fagomine e balanol de maneira altamente eficiente.

Introdução

Entre três átomos no ciclo compostos cíclicos, aziridina tem energia de tensão de anel semelhante como ciclopropano e oxirano comprar vários contendo nitrogênio cíclicos e acíclicos compostos através do anel de abertura1,2,3. No entanto, as características e reatividade de aziridina dependem o substituinte de nitrogênio do anel. Aziridina com um grupo de elétron-retirando o nitrogênio anel4, chama-se "aziridina ativada", que é ativada para reagir com o nucleófilo entrado sem qualquer reagente activação adicional. Por outro lado, "non-activated aziridina" com doação de elétrons substituinte no nitrogênio é bastante estável e inerte para os nucleófilos, a menos que ele é ativado como um íon aziridinium como euum (Figura 1a)5, 6 , 7. a abertura de anel de uma aziridina não está ativado depende de vários fatores, tais como os substituintes no carbono C2 e C3 de aziridina polivalentes, o eletrófilo para ativar o anel de aziridina polivalentes e o nucleófilo entrante. O isolamento e caracterização de um íon de aziridinium não é possível devido à sua alta reatividade para reação de anel de abertura por nucleófilos, mas sua formação e características foram observadas espectroscopicamente com um ânion contador não-nucleofílica 5 , 8 , 9 , 10. a regio - e stereoselective reação de anel-abertura do íon aziridinium por um nucleófilo apropriado produz nitrogênio acíclicas valiosas moléculas contendo (Peu e Pii)5, 6,7,8,9,10.

Da mesma forma, um íon aziridinium bicíclicos (eub) possivelmente é gerada através da remoção do grupo lábil pelo ataque nucleofílico do nitrogênio do anel de aziridina forma intramolecular (Figura 1b). Então, este intermediário sofre expansão do anel com o nucleófilo entrado via a liberação da tensão do anel. A formação e a estabilidade do íon aziridinium bicíclicos são dependentes de muitos fatores, tais como os substituintes, o tamanho do anel e solvente médio9. A regio - e estereosseletividade da expansão do anel de aziridina é um aspecto crucial da sua utilidade sintética, que depende da natureza dos substituintes no substrato inicial e as características do nucleófilo aplicada.

Em nosso estudo inicial, conseguimos para preparar 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosilato eub (n = 1) cuja expansão do anel posterior resultou na formação de uma pirrolidina e uma piperidina (Piii e Piv, n = 1, Figura 1)8. Como parte de nosso estudo contínuo sobre a química do íon aziridinium bicíclicos, nós aqui descreve a formação de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosilato eub (n = 2) como um exemplo representativo. Isto foi preparado de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridina polivalentes e sua expansão do anel foi trigged por um nucleófilo para pagar valiosa piperidina e Azepano (Peu e Pii, n = 2, Figura 1) com diversas substituintes em torno do anel11. A expansão do anel de aziridina enantiopure 4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) resultou na síntese assimétrica de azaheterocycles substituídos, que são aplicáveis para construir biologicamente moléculas ativas com esqueleto piperidina e o Azepano. Este protocolo sintético foi aplicado para vários compostos que variam de simples 2-cyanomethylpiperidine 5f, acetyloxymethylpiperidine-2, 5h e 3 hydroxyazepane 6j a moléculas mais complexas, incluindo natural produtos como fagomine (9), febrifugine analógica (12) e balanol (15) em formas opticamente puro11.

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Protocolo

1. síntese de (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato (4)

  1. Síntese de 4-(R)-[1-(R) -1-feniletílico) aziridin-2-yl] butil 4-metilbenzenossulfonato (2)
    1. Adicione 100 mg de 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1,0 equiv), 140 µ l de trietilamina (Et3N, 1,0 mmol, equiv 2.2) e um bar de agitação magnético em um balão de fundo redondo de dois-garganta seca em forno 25 mL sob atmosfera de nitrogênio (N2).
    2. Adicione diclorometano anidro (CH2Cl2, 5ml) no balão de reação usando seringa hermética.
    3. Arrefecer a mistura de reação a 0 ° C, utilizando banho de gelo e agitar a mistura por 5 min.
    4. Adicionar p- toluenossulfônico anidrido (mg 164, 0.50 mmol, 1.10 equiv) a mistura de reacção e mexa por mais 45 minutos.
    5. Aquecer a mistura de reação à temperatura ambiente (RT) e mexa por 30 min.
    6. Monitorar a reação usando uma cromatografia em camada fina (TLC) com o uso de acetato de etila: hexanos (AcOEt) (1:1 v/v, retenção fator Rf = 0,55) como um eluente.
    7. Após o consumo total de álcool 1a começar, saciar a mistura de reação com água (5 mL). Extraia a mistura heterogênea com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada com sulfato de sódio anidro (Na2SO4) por 10 min e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.
    8. Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna flash eluição com hexanos: AcOEt (2:1 a 1:2 v/v) para pagar 165 mg (0,44 mmol, 96% de rendimento) de 4-(R)-[1-(R) -1-feniletílico) aziridin-2-yl] butil 4-metilbenzenossulfonato (Rf = 0,55, hexanos: AcOEt (1:1 v/v)) como um líquido viscoso.
  2. Síntese de (R. 6) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato (4)
    1. Transferência de 5 mg de preparadas 2 em um tubo de NMR e adicionar acetonitrilo-d3 (CD3CN, 300 µ l).
    2. Manter a solução acima na RT para 24 h para alcançar a completa conversão a 6R-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato 4.
    3. Monitore a conversão de 2 a 4 por espectro de ressonância magnética nuclear (NMR) no CD3CN em pontos diferentes do tempo (10 min, 1, 5, 7 e 24 h).

2. procedimento geral para a expansão de 1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato

  1. Use etapas 1.1.1 para 1.1.7 para a preparação do correspondente tosilato 2.
  2. Adicione o tosilato bruto acima e uma barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo secos ao forno 25 mL.
  3. Adicione anidro CH3CN (4,0 mL) no balão de reação usando seringa hermética.
  4. Adicionar o nucleófilo correspondente (1,37 mmol, 3.0 equiv) a mistura de reacção e mexa por 8-15 h.
  5. Saciar a mistura de reação com água (5 mL), extrair com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.
  6. Purifica o produto bruto com cromatografia de coluna usando hexanos: AcOEt (19:1 a 7:3 v/v) de comprar produtos de puro anel expandido.
    Nota: Todos os compostos foram sintetizados usando acima procedimento exceto 6j (entrada j, tabela 1).
    Cuidado: Secas CH3CN é preparado por destilação é de hidreto de cálcio (CaH2) sob atmosfera de2 N. Cianeto de sódio é tóxico entre as substâncias mais venenosas conhecidas, e é usada sob a coifa químico com proteção de segurança adequada. Têmpera de NaCN foi realizada com solução de permanganato de potássio (KMnO4).

3. síntese do (S) -1-[(R) -1-feniletílico] azepan-3-ol (6j)

  1. Transferência de 4-(R)-[1-(R) -1-feniletílico) aziridin-2-yl] butil 4-metilbenzenossulfonato (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv) e um bar de agitação magnético em um balão de fundo redondo de secos ao forno 25 mL equipado com condensador de refluxo.
  2. Adicione o 1,4-dioxano (4 mL) ao balão de reação, com uma seringa.
  3. Adicione 0,4 mL de solução de hidróxido de sódio 2,0 M (NaOH, 0,80 mmol, 3.0 equiv) para a mistura de reação e calor ao refluxo para 2,0 h.
  4. Saciar a mistura de reação com água (4 mL), extrair com CH2Cl2 (4 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.
  5. Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna de eluição com hexanos: AcOEt (2:1 a 1:1 v/v) (Rf = 0,60, hexanos: AcOEt (1:1 (v/v)) para pagar 46 mg de (S) -1-[(R) -1-feniletílico] azepan-3-ol (0,21 mmol, 79% de rendimento).

4. síntese de [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-feniletílico) Piperidin-2-Yl] acetato de metilo (8):

  1. Transferência (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv), 180 µ l de Et3N (1,27 mmol, 2.5 equiv) e um bar-agitação magnético em um balão de fundo redondo secos ao forno 25 mL 2-pescoço sob atmosfera de2 N.
  2. Adicione anidro CH2Cl2 (4 mL) no balão de reação usando seringa hermética.
  3. Arrefecer a mistura de reação a 0 ° C e agitar por 5 min.
  4. Adicionar p- toluenossulfônico anidrido (200 mg, 0.61 mmol, 1,20 equiv) a mistura de reacção e mexa por mais 45 minutos.
  5. Aquecer a mistura de reação de RT e mexa por 30 min.
  6. Monitorar o progresso da reação do TLC usando AcOEt: hexanos (7:3 v/v, R,f = 0,60) como um eluente.
  7. Após o consumo total de álcool 7, saciar a mistura de reação com água (5 mL), extrato com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentrado em vacuo usando um evaporador rotativo.
  8. Transferi o tosilato bruto acima e uma barra de agitação magnética em um balão de fundo redondo de secos ao forno 25 mL.
  9. Adicione anidro CH3CN (4 mL) no balão de reação usando seringa hermética.
  10. Adicionar 125 mg de acetato de sódio (NaOAc, 1.53 mmol, 3.0 equiv) a mistura de reacção e mexa por 12 h.
  11. Saciar a mistura de reação com água (5 mL), extrair com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.
  12. Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna usando hexanos: AcOEt (9:1 a 4:1 v/v) de suportar 8 composto puro (200 mg, 83% de rendimento).

5. síntese de (R, 4R. 3) -3-Azido - 1-[(R) -1-feniletílico] azepan-4-Ol (14):

  1. Transferência (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL de Et3N (2,50 mmol, 2.5 equiv) e um bar-agitação magnético em um balão de fundo redondo de dois-garganta seca em forno 25 mL sob atmosfera de nitrogênio.
  2. Adicione anidro CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) no balão de reação usando seringa hermética.
  3. Arrefecer a mistura de reação a 0 ° C e agitar por 5 min.
  4. Adicionar p- toluenossulfônico anidrido (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) a mistura de reacção e mexa por mais 45 minutos.
  5. Monitorar o progresso da reação do TLC usando hexanos: AcOEt (1:1 v/v, R,f = 0,40) como um eluente.
  6. Após o consumo total de álcool 13a começar, saciar a mistura de reação com água (10 mL), extrair com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentrado no vácuo usando um evaporador rotativo.
  7. Adicione o tosilato bruto acima e uma barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo secos ao forno 25 mL.
  8. Adicione anidro CH3CN (8 mL, 0,12 M) no balão de reação usando seringa hermética.
  9. Adicionar a 214 mg de NaOAc (3,30 mmol, 3.30 equiv) a mistura de reacção e mexa por 12 h.
  10. Saciar a mistura de reação com água (10 mL), extrair com CH2Cl2 (15 mL x 3 vezes), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.
  11. Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna usando hexanos: AcOEt (9:1 a 4:1 v/v) para pagar o composto puro 14 (133 mg, 51% de rendimento).

6. caracterização de todos os produtos

  1. Caracteriza todos os novos compostos por 1H, a espectroscopia NMR C 13e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS).

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Resultados

A reação de 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 com p- toluenossulfônico anidrido e trietilamina em CH2Cl2 à temperatura ambiente para 1,0 h rendeu o correspondente 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina 2 em 96% rendimento11. 1 H NMR (400 MHz) espectro de compostos 2 no CD3CN em intervalos de tempo diferent...

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Discussão

Piperidina e Azepano são dois azaheterocycles mais abundantes em muitas drogas salva-vidas e antibióticos, incluindo vários produtos naturais biologicamente ativos16. Para acessar tanto o enantiopure piperidina (5) e o Azepano (6) com diversos substituintes, nós develped um método sintético eficiente através da formação de 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne, seguido por ataque nucleofílico regiospecific a ponte ou o c...

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Divulgações

Os autores declaram não concorrentes interesses financeiros.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado da National Research Foundation da Coreia (NRF-2012M3A7B4049645 e HUFS Research Fund (2018).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Cromatografia em Camada Fina (TLC)Merck100390
Luz UVSigma-AldrichZ169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) espectrômetroBrukerNA
JASCO P-2000JASCOP-2000Para rotação óptica
Espectros de massa de alta resolução/ Espectrometria de Massa MALDI-TOF/TOF ABSCIEX 4800 Plus& nbsp;Espectros de massa de alta resolução
Ácido (2R)-1-[(1R)-1-feniletil]-2-aziridinacarboxílico (–)-éster de mentol, 98%Sigma-Aldrich57,054-0
(2S) -1- [(1R) -1-Feniletil] -2-aziridinacarboxílico (–)-éster mentoladoSigma-Aldrich57,051-6
TrietiletilaminaDAEJUNG8556-4400-1LNº CAS: 121-44-8
DiclorometanoSAMCHUNM0822-18LNº CAS: 75-09-2
Anidrido p-toluenossulfônicoSigma-Aldrich259764-25GNº CAS: 4124-41-8
n-HexanoSAMCHUNH0114-18LNº CAS: 110-54-3
Acetato de etilaSAMCHUNE0191-18LNº CAS: 141-78-6
Sulfato de sódioSAMCHUNS1011-1kgNº CAS: 7757-82-6
Acetonitrila-d3Cambridge Isotope Laboratories, Inc15G-744-25gNº CAS: 2206-26-0
AcetonitrilaSAMCHUNA0127-18LNº CAS: 75-05-8
1,4-DioxanoSAMCHUND0654-1kgNº CAS: 123-91-1
Hidróxido de sódioDUKSANA31226-1kgNº CAS: 1310-73-2
Acetato de sódioAlfa Aesar11554-250gNº CAS: 127-09-3
Hidreto de alumínio e lítioTCIL0203-100gNº CAS: 16853-85-3
TetrahidrofuranoSAMCHUNT0148-18LNº CAS: 109-99-9
Azida de sódioDSP703301-500gNº CAS: 26628-22-8
Amideto de césioaldrich18951-0250-25gNº CAS: 13400-13-0
Brometo de tetrabutilamônioaldrich426288-25gNº CAS: 1643-19-2
Iodeto de sódioaldrich383112-100gNº CAS: 7681-82-5
Cianeto de sódioAcros Organics424301000-100gNº CAS: 143-33-9
Tiocianatode sódioaldrich467871-250gNº CAS: 540-72-7
Metóxido de sódioaldrich156256-1LNº CAS: 124-41-4
BenzilaminaAlfa AesarA10997-1000gNº CAS: 100-46-9
FenolTCIP1610-500gNº CAS: 108-95-2
Benzoato de sódioAlfa AesarA15946-250gNº CAS: 532-32-1
Clorofórmio-dCambridge Isotope Laboratories, IncDLM-7TB-100S / 16H-239, 100gNº CAS: 865-49-6
Dimetilsulfóxido-d6Cambridge Isotope Laboratories, IncDLM-10-25, 25gNº CAS: 2206-27-1
MetanolSAMCHUNM0585-18LNº CAS: 67-56-1
NinidrinaAlfa AesarA10409-250gNº CAS: 485-47-2
Hidrato de ácido fosfomolíbdicoTCIP1910-100gNº CAS: 51429-74-4
p-anisaldeídoaldrichA88107-5gNº CAS: 123-11-5

Referências

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  9. Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
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Reimpressões e permissões

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Abertura de Anel de AziridinaPreparação de TosilatoAtaque NucleofílicoSíntese de AzaheterociclosFormação de PiperidinaFormação de AzepanoCromatografia em ColunaCromatografia em Camada DelgadaEvaporador Rotativo
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