Summary
我们提出了一种手术方法, 以诱导右心室肥厚和失败的大鼠。
Abstract
持续压力过载引起的右心室衰竭是导致几种心肺疾病发病和死亡的主要原因。因此, 有必要建立可靠和可重复的 rv 故障动物模型, 以调查疾病机制和潜在治疗策略的效果。肺干带是一种常见的方法, 以诱导孤立的 rv 肥大, 但一般来说, 前面描述的模型没有成功地创建一个稳定的模型的 rv 肥大和失败。
我们提出了一个大鼠模型的压力超载诱导 rv 肥大引起的肺干带 (ptb), 使不同的表型的 rv 肥大与 rv 失败和没有。我们使用改良的结扎夹贴花将肺主干周围的钛夹压缩到预先设定的内径。我们使用不同的剪辑直径, 以诱导不同阶段的疾病进展, 从轻度 rv 肥大到失代偿 rv 失败。
rv 肥大在接受 ptb 手术的大鼠中持续发展, 根据应用带夹的直径, 我们可以准确地再现不同的疾病严重程度, 从补偿肥大到严重的失代偿性 rv 不等心脏外表现的失败。
所提出的 ptb 模型是压力过载诱导 rv 肥大和失效的有效而稳健的模型, 它对其他带状模型具有多大的优点, 包括高重现性和诱发严重和失代偿的 rv 故障的可能性。
Introduction
右心室 (rv) 可以适应持续的压力过载。然而, 随着时间的推移, 自适应机制无法维持心脏输出量, rv 扩张, 最终 rv 失效。rv 功能是几种心肺疾病的主要预后因素, 包括肺动脉高压 (pah)、血栓栓塞性肺动脉高压 (cteph) 和各种形式的先天性心脏病, 有压力 (或体积) 超载的 rv。尽管经过了密集的治疗, 但在这些情况下, rv 故障仍然是主要的死亡原因。
由于 rv 的独特特性1、2和胚胎发育3 , 从左心力衰竭中获得的知识不能简单地推断为右心力衰竭。因此, 右心力衰竭的动物模型是必要的, 以调查 rv 失败的机制和潜在的药理治疗策略。
有 su5416 合并缺氧 (suhx) 4 或单氯他林 (mct)5引起肺动脉高压衰竭的实验模型, 可引起肺血管疾病继发的 rv 衰竭。这些模型用于评估针对肺血管的药物的治疗效果。suhx 和 mct 模型都是 rv 失效的非固定后载模型。因此, 无法确定干预后 rv 功能的改善是否继发于后负荷减少肺血管效应, 或者是否由对 rv 的直接影响引起。此外, mct 模型有几个心脏外的影响。
在实验肺干带模型中, 由于肺干的机械收缩, 房车的后负荷是固定的。这允许调查干预对 rv 的直接心脏影响独立于任何肺血管效应6,7,8,9。通常, 条带是通过沿肺干针进行的。然后在针头和肺干周围放置一个结扎, 并用一个结捆绑, 针头被移除, 将缝合线留在肺干周围。根据针头的规格, 可以应用不同程度的收缩, 但尽管这种方法被广泛使用, 它有一些缺点。首先, 带的直径与针头的外径不完全一样, 因为结扎是绑在针和肺干上的。其次, 结的紧密程度可能会有显著的变化, 很难复制一定程度的条带。这将导致条带直径的变化, 从而更大的分散。最后, 结可能会随着时间的推移而松动。
一项研究应用了肺干10周围的半封闭钽夹。他们将肺干周围的夹子压缩到 1.10 mm 2 的内部区域,并将其与使用 18 g 针缝合的大鼠进行比较。总体而言, 与剪辑的带与较少的围手术并发症和数据差异。
基于 schou 等人11 所述的原则, 进一步发展和表征了 rv 肥大和衰竭的肺主干条带 (ptb) 模型。在这里, 我们根据以前的研究 12、13 的结果介绍我们使用这个模型的经验。对于这种模型, 钛夹被压缩在肺干周围到一个精确的预设内径, 这可以调整, 以诱导不同的 rv 失败表型。
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Protocol
所有大鼠都是根据丹麦动物实验法和动物实验部长令所述的丹麦国家准则进行治疗的。所有试验都得到了机构道德审查委员会的批准, 并根据丹麦动物研究法 (批准号为 2012-15-294-00384, 丹麦司法部) 进行。
1. 结扎夹的调整
请注意:肺干的条带是用一个有角度的下巴的改良的开放结扎夹贴花进行的。应用程序被修改与可调停止机制, 以停止压缩时, 下巴达到一个确切的距离之间。当一个小的钛结扎夹被压缩与修改后的苹果机, 一个管腔保持之间的剪辑的腿与特定的直径根据停止机构的调整 (图 1)。
- 选择所需条带的直径, 例如0.6 mm。
- 调整连接夹贴花器, 直到完全压缩时下颌之间的距离为 1.0 mm。这留下了0.6 毫米的流明, 因为两个夹腿的厚度为0.2 毫米。
图 1: ptb 过程.(a) 用于 ptb 程序的手术器械, 包括结扎夹子苹果 (蓝色箭头)。(b) 结扎夹贴花的可调节停止机构。转动齿轮 (蓝色箭头) 将调整引脚 (黄色箭头) 的位置, 当下颌之间达到一定距离时, 将停止关闭应用程序。当压缩夹子时, 距离相当于夹子腿厚度加上夹子内径的两倍, 可以通过使用已知外径的针头进行校准。(c) 应用程序将钛夹压缩为通过调整应用夹预先指定的精确内径。(d) 可调整压缩夹的内径, 以诱发不同严重的 rv 肥大和失效。对于所提供的数据, 采用 1.0 mm 的内径诱导轻度 rv 肥大, 采用 0.6 mm 的内径诱导中度 rv 失效, 采用 0.5 mm 的内径诱导严重的 rv 衰竭。(e) 在肺躯干附近应用后的夹子。请点击这里查看此图的较大版本.
2. 大鼠的准备工作
注: 可以应用其他止痛药方案。
- 使用体重约100–120克的 wistar 大鼠断奶。为了在手术过程中保持体温, 使用有盖的加热垫。
- 对于手术, 使用机械呼吸机设置约1.75 毫升的潮汐体积和呼吸速率75每分钟。
- 用七氟醚麻醉大鼠 (7% 混合在 1.5 l的 o 2中) 在诱导室中麻醉5分钟。用 17g iv 插管将大鼠插管, 将针头的远端2毫米切断, 以便将软导管覆盖尖端。取下针头, 将插管连接到呼吸机上。
- 将老鼠背在加热垫上。通过观察胸腔的运动, 确保插管是正确的。这些应该是没有副作用的, 并与呼吸机的速度。
请注意:没有胸部运动, 腹部收缩和胃膨胀的左上腹部是一个错位管的迹象。取出插管, 将大鼠放回感应室, 重新插管。 - 正确插管后, 将七氟醚降低到维持浓度 (o 2 中混合的 3.5%, 1.5 lp min), 并将大鼠的爪子固定在加热垫上。
- 通过使用钳子挤压大鼠的爪子检查四肢的退出反射来确认探针麻醉。
- 向大鼠注射丁丙诺非 (0.1 mg/kg) 和 carprofene (5 mgkg. c.), 以减轻术后疼痛。
- 将胸部沙化, 并用氯己定消毒。
3. 肺动脉的隔离
- 用一把剪刀, 沿着胸骨中部的皮肤做一个2厘米的切口。识别主要的胸肌, 并减少其胸骨附着。确定下面的第2个、第3个和第4个 costa.
- 或者, 用固定钳抓住第2圈, 在从第1位肋间空间到第二肋间空间的较低内侧部分的第2层周围放置一个缝合线 (4-0, 多丝, 可吸收).为了连接胸前动脉, 要固定一个牢固的结。
请注意:如果胸前动脉出血是一个反复出现的问题, 这可能是有用的。 - 用剪刀将第4条、第3段和第2针靠近胸骨, 仔细解剖肋间肌肉, 直到进行了完整的左开胸手术。如果胸前动脉出血, 用豌豆压缩并结扎动脉。
- 在胸骨和胸花之间插入牵引器, 并打开它以获得良好的操作区域。在领域的顶部是覆盖主动脉和肺干的胸腺。小心地抬起胸腺使用豌豆和翻转它向上, 以暴露主动脉和肺干下面。
-
引导一个小的外科钩的尖端与85°角通过横向心包窦位于后面的左心房附属物。将其拉回窦腔, 引导耳钩的尖端向上, 直到它出现在上升的主动脉和肺干之间。
- 取出用虹膜剪刀覆盖尖端的任何结缔组织, 以便将肺干与上升的主动脉分开。
- 使用较大的钩子重复此步骤 (可选)。
- 引导有角度的肌肉钳在肺躯干周围穿过用钩子做的通道。抓住大约10厘米的结扎 (4-0, 多丝) 的末端, 并通过通道将一半的结扎拉回来。现在肺干与上升主动脉分离, 可以通过周围的结扎来控制。
4. 剪辑的应用
- 用夹子加载调整后的连接夹。通过肺干周围的通道, 小心地引导其中一个下巴和一条腿的夹子。使用结扎轻轻地将肺干向上拉, 并进入夹子的叉子。
- 当肺干在夹子的叉子和夹子腿的两个尖端是没有任何结缔组织, 压缩剪辑与应用程序, 以应用条带。
- 观察房车如何立即扩张, 以响应条带, 并删除结扎。
5. 关闭胸腔
- 从胸腺中取出豌豆, 将胸腺重新定位到其自然位置。卸下牵引器。
- 关闭三层胸: 肋间层, 主要胸骨肌肉, 和皮肤缝合 (4-0, 多丝, 可吸收)。注入2毫升盐水, 以取代手术过程中流失的液体。
- 关闭七氟醚, 并将大鼠放在呼吸机 (1.5 l o2) 上, 直到它开始自发呼吸。然后 , 把老鼠。
- 在接下来的三天14天内, 在饮用水中治疗含有丁丙诺非的老鼠, 或应用类似的镇痛方案。三天后, 老鼠已经恢复, 没有不适。
- 在接下来的几周里, 应每天评估大鼠的健康状况和可能的不利影响。在第一周, 应特别注意开胸手术的伤口愈合, 以发现任何感染或瘢痕不足的迹象。如果老鼠表现出不能茁壮成长的迹象, 包括毛茸茸的皮毛、活动不便、呼吸问题和体重减轻, 如果它们的体重下降了20% 以上或出现暴发呼吸, 就应该密切监测和安乐死不足。
6. 深部手术
- 按照上述所有步骤执行假手术, 但剪辑的应用除外 (步骤 4)。
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Representative Results
使用我们第12、13 组先前研究中描述的 ptb 程序, 我们通过带 1.0 mm 夹、中等程度的 rv 失效 (ptb) 和 0.6 mm 夹的带状和严重程度来诱发 rv 肥大 (ptb 轻度)rv 故障 (ptb 严重) 的带与0.5 毫米剪辑。受严重条带的大鼠出现心脏外 rv 衰竭的表现, 包括肝功能衰竭和腹水 (图 5e)。所有大鼠在 ptb 后7周后都接受了评估, 假老鼠只在没有使用夹子的情况下接受了同样的手术。围手术期死亡率低于1/6。受严重条带治疗的大鼠的7周存活率为 80%, 轻度或中度带或假体手术的大鼠存活率接近100%。
为了评估 ptb 程序的效果, 我们使用超声心动图与心脏磁共振成像 (mri) 一起评估 rv 体积和心脏输出量。以三尖瓣环形平面收缩 (tapse) 与轴四室视镜中的 rv 收缩的距离进行了测量。呼吸外的平均三个周期被用作代表值。rv 末端舒张体积 (edv) 和收缩端体积 (esv) 是通过 mri 为每只大鼠获得的 rv 绘制一系列短轴图像中的心内膜, rv 射血分数 (ef) 计算为 ef = (edv/esv)/edv。使用相位对比 mri 序列测量肺瓣膜和夹子之间的心脏输出。在安乐死之前, 在 rv 中安装了微型尖端导管, 获得了 rv 压力的数字记录。这些方法的进一步细节已在前面12中说明。rv 肥大被评估为 rv 重量的比率除以左心室 (lv) 加隔膜的重量和 rv 的重量除以胫骨的长度, 以纠正大鼠的大小。所有方法都已应用, 如前面所述的12。
在一周内, 与假手术大鼠相比, ptb 大鼠的 rv 压力升高和 rv 功能障碍明显表现为心脏输出量下降和 tapse。因此, 如果我们的目的是调查对已确定的 rv 失败的影响, 干预或药理治疗可以在此时已经启动。在增加了六个星期后, 房车压力进一步增加。中度与重度 rv 失败表型的差异更为明显, 表现为心脏输出量和 tapse 的逐步下降, 并增加了条带的严重程度 (图 2和图 3)。本组先前公布了 ptb 轻度大鼠与 ptb 重症大鼠术后4周的详细血流动力学差异.
与假手术大鼠相比, 中度 ptb 大鼠和重度 ptb 大鼠的 rv edv 和 rv esv 均明显增加, 也导致了多体病毒扩张, 而中度 ptb 和假大鼠的 rv edv 和 rv esv 均有增加。rv ef 也逐步减少 (图 4)。
rv 肥大的发展与夹子施加的压力过载的大小有关。rv 在 lv 加隔膜重量上的比例从具有轻度条带的老鼠的逐步增加, 夹子为1.0 毫米, 超过了有中等0.6 毫米夹子的大鼠, 并与严重的0.5 毫米夹夹捆绑在一起。通过与胫骨长度的划分, 纠正大鼠大小的 rv 重量也有类似的结果。与假手术大鼠相比, 肥厚也被视为 ptb 大鼠心肌细胞横截面面积的增加。除了心肌细胞肥大外, 压力超载还诱发了与 rv 衰竭相关的其他 rv 形态变化, 包括 rv 纤维化。在受严重条带作用的大鼠中, 可诱导失代偿 rv 失败。这种表型的特点是落后衰竭的迹象, 包括肝充血被视为肝脏的黑暗变色。肝充血通常伴随着腹水 (图 5)。
图 2: 手术后一周和七个星期 ptb 的影响.(a) 右心室 (rv) 收缩压 (b) 心脏输出量和 (c) 三尖瓣环形平面收缩压偏移 (tapse) 在假手术或 ptb 手术后一周测量, 分别为中度或重度带。(d、e和f)同样措施七个星期在规程和 rv 故障的进一步发展12之后。数据以平均± sem 的形式显示, 采用后即兴双素分析的单向方差分析。* * p & lt; 0.01, * * p & lt; 0.001, 和 * * * * p & lt; 0.0001 ptb vs 假和 ptb 重症 vs 中度 ptb。请点击这里查看此图的较大版本.
图 3: 超声心动图评估的 ptb 手术的效果.(a) 具有代表性的四室视图和 (b) 测量肺主干 (上面板) 和三尖瓣环形平面收缩 (tapse) (下板) 中的速度时间积分 (vti)。(c和d) 对于接受适度带状的 ptb 大鼠, 也有类似的图像。所有的图像都是在假手术或捆绑后7周。请点击这里查看此图的较大版本.
图 4: ptb 大鼠的磁共振成像.ptb 的心脏磁共振成像 (mri) 和假手术大鼠。(a) 代表具有中等 rv 衰竭程度的假大鼠 (左) 和 ptb 大鼠的四个房间图像 (上面板) 和短轴视图 (下面板)。在 ptb 大鼠中, 高 rv 压力导致隔膜膨胀 (蓝色星号)。(b) ptb 程序引起的 rv 扩张明显的 rv 结束舒张体积 (edv) 和 rv 结束收缩体积 (esv) 的增加。(c) rv 射血分数 (ef) 减少12。数据以平均± sem 的形式显示, 采用后即兴双素分析的单向方差分析。* p & lt; 0.05, * * p & lt; 0.01, 和 * * * p & lt; 0.0001 ptb vs 假和 ptb 重症 vs 中度 ptb。请点击这里查看此图的较大版本.
图 5: 解剖数据和组织学.rv 肥大的测量方法为 (a) rv 除以 lv 加隔膜和 (b) rv 重量除以胫骨长度的大鼠轻度 rv 肥大, 中度 rv 失败, 和严重 rv 衰竭后七个星期的 ptb 程序。(c) 用血红素 eosine 染色的组织学切片的代表性图像, 用于测量心肌细胞横截面面积, (d) 在偏振光下分析了假大鼠 (左) 和 ptb 大鼠纤维化的红质。与中等 rv 故障 (右)。(e) 患有严重 rv 衰竭的 ptb 大鼠的健康肝脏 (左) 和有充血的变色肝脏 (右) 12,13。数据以平均± sem 的形式显示, 采用后即兴双素分析的单向方差分析。* * p & lt; 0.01 和 * * * p & lt; 0.0001 ptb vs. sham, ptb 中度 vs ptb 轻度和 ptb 重度 vs。请点击这里查看此图的较大版本.
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Discussion
我们描述了一种方便和高度重现的方法肺躯干条带使用修改结扎夹苹果压缩肺干圈周围的钛夹。通过调整应用程序将夹子压缩到不同的内径, 可以诱导不同的 rv 肥大表型和失败, 包括严重的 rv 衰竭和心脏外失代偿表现。
虽然很简单, 但该协议包含几个关键步骤。重要的是, 老鼠在接受 ptb 手术时不能太大。根据我们的经验, 体重100–120克的 wistar 大鼠断奶者适用于该程序。在较大的大鼠中, 应用严重的条带可能导致急性 rv 衰竭和死亡。其他研究6、7、8、9、10、16只主要使用较大的大鼠 (160-260 克), 但也使用较大的不同绷带 (1.27–1.65 毫米)。
采用不那么严重的条带也可以解释其他群体报告的房车压力相对较小的增加。用 18 g 针 (1.27 mm) 捆绑会导致 rv 收缩压在 70–90毫米汞柱6、7、8、9的范围内。在一项研究6中, 这不足以导致 rv 纤维化或减少心脏输出量。在这里, 我们报告 rv 压力约90毫米汞柱的适度带和110毫米汞柱的严重条带。有了严重的带状, 我们也能够创建一个失代偿性 rv 失败的表型与心脏外的表现, 包括肝充血和腹水 12。在 sprague dawley 大鼠16只中, 使用20g 针结扎 (0.02 mm) 导致肝纤维化、肉豆蔻样肝充血和腹水, 尽管与我们的研究相比, 这种收缩相对较轻。这可能是由于不同的大鼠菌株对条带反应不同。大鼠菌株在代谢 17、肾上腺素能张力和心率 18方面存在显著差异。即使在同一大鼠菌株内, 包括生长速度在内的各种特性也可能因不同的供应商而异19。这一点应始终得到考虑。因此, 对于所使用的特定大鼠菌株, 必须进行设计良好的试点研究, 以确定条带直径和所需的 rv 故障表型发展所需的后续时间。剪辑模型可能用于大鼠新生儿, 而不是以前使用的结扎技术 20, 但我们没有这方面的经验, 与上述相同的考虑因素适用于启动一项研究。
ptb 模型有一些限制。首先, 肺干周围的夹子的近端闭塞代表的是肺动脉狭窄或 cteph 的情况, 而不是 pah 中较小的肺动脉的远端狭窄。rv 对增加的后负荷的适应可能因障碍物21的位置而异.其次, 该夹在手术中的应用导致 rv 后负荷的突然增加, 不同于 pah 肺血管阻力的逐渐增加。然而, 该程序是在大鼠断奶 (100–120克) 中进行的, 随着动物的生长, 相对于体重会逐渐增加 rv 后负荷。在手术后的七个星期内, 大鼠的体重增加约四倍, 因此相对 rv 后载按比例增加, 导致进行性疾病的发展 6。
利用改良的结扎夹和钛夹对肺干进行带状处理, 我们能够诱发房车衰竭。该方法具有重现性高、可通过调整带接夹直径产生不同疾病严重程度的可能性, 从轻度 rv 肥大到失代性 rv 失效。直径改变0.1 毫米导致明显的 rv 失败表型范围从中等和补偿的 rv 失败到严重和失代偿的 rv 失败, 证明了这种肺干带方法的准确性。
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Disclosures
作者们没有什么可以透露的
Acknowledgments
这项工作得到了丹麦独立研究理事会 [11e108410]、丹麦心脏基金会 [12e04-r90-a3852 和 12e04-r90-a3907] 和诺沃诺盘基金会 [NNF16OC0023244] 的支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 17 G IV Venflon Cannula | Becton Dickinson, US | 393228 | Distal 2 mm of the needle have been cut off |
| 1 mL syringe + 26 G needle | Becton Dickinson, US | 303172 & 303800 | |
| 4-0 absorbable multifilament suture | Covidien, US | GL-46-MG | Polysorb, violet, 5x18" |
| 4-0 multifilament ligature | Covidien, US | LL-221 | Polysorb, violet, 98" |
| Buprenorphine | Indivior UK Limited | Local procurement, Temgesic 0.3 mg/mL | |
| Carprofene | ScanVet, DK | 27693 | Norodyl 50 mg/mL |
| Chlorhexidine | Faaborg Pharma, DK | Local procurement | |
| Contractor | Aesculap, Germany | BV010R | Blunt, self retaining, 70 mm |
| Ear Hooklet | Lawton, Germany | 66-0261 | Small, 14 cm, tip modified to an angle of 85° |
| Eye gel | Decra, UK | Lubrithal, Local procurement | |
| Forceps, Delicate Tissue | Lawton, Germany | 09-0020 | |
| Forceps, Dissecting | Lawton, Germany | 09-0013 | 1 regular, 1 with tip modified to an angle of 100° |
| Gas Anesthesia System | Penlon Limited, UK | SD0217SL | Sigma Delta Vaporizer |
| Hair trimmer | Oster | 76998-320-051 | |
| Horizon Open Ligating Clip Applier | Teleflex, US | 137085 | Modified with adjustable stop mechanism |
| Horizon Titanium Clips | Teleflex, US | 001200 | Small |
| Induction chamber | N/A | ||
| Iris Scissor | Lawton, Germany | 05-1450 | |
| Iris Scissor | Aesculap, Germany | BC060R | |
| Mechanical ventilator | Ugo Basile, Italy | 7025 | |
| Microscissor | Lawton, Germany | 63-1406 | |
| Microscope | Carl Zeiss, Germany | 303294-9903 | |
| Needle Holder | Lawton, Germany | 08-0011 | TITEGRIP |
| Pean | Lawton, Germany | 06-0100 | Halsted-Mosquito, straight |
| Pro-Optha | Lohmann & Rauscher, Germany | 16515 | Tampon |
| Saline 9 mg/mL | Fresenius Kabi, DK | 209319 | |
| Sevoflurane | AbbVie, US | Sevorane, Local procurement | |
| Surgical hook | Lawton, Germany | 51-0665 | Cushing, 19 cm, tip modified to an angle of 90° |
| Surgical Tape | 3M, US | 1530-0 | Micropore |
| Temperature Controller | CMA Microdialysis; Sweden | 8003760 | CMA 450 |
| Weighing machine | VWR, US | ||
| Wistar rat weanlings | Janvier Labs, France | RjHan:WI, 100-120 g |
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