Fase sólida síntese de [4,4] Spirocyclic oximas

Resumo

Aqui nós apresentamos um protocolo para demonstrar um método eficiente para a síntese de heterocíclicos spirocyclic. O processo de cinco etapas utiliza síntese de fase sólida e regenerando estratégias de vinculador de Michael. Geralmente é difícil sintetizar, apresentamos um método personalizável para a síntese de moléculas de spirocyclic inacessíveis para outras abordagens modernas.

Resumo

Uma rota sintética conveniente para spirocyclic heterocíclicos é bem procurada devido ao uso potencial da molécula em sistemas biológicos. Por meio da síntese de fase sólida, regenerar estratégias de vinculador de Michael (REM) e a cicloadição 1,3-dipolar, uma biblioteca de heterocíclicos estruturalmente semelhantes, com e sem um centro de spirocyclic, pode ser construído. As principais vantagens da síntese sólido suporte são os seguintes: primeiro, a cada etapa de reação pode ser conduzida à conclusão usando um grande excesso de reagentes, resultando em rendimentos elevados; próximo, o uso de matérias-primas disponíveis comercialmente e reagentes manter os custos baixos; Finalmente, as etapas de reação são fáceis purificar através de filtração simples. A estratégia de vinculador de REM é atraente devido à sua capacidade de reciclagem e natureza traceless. Uma vez que um esquema de reação é concluído, o vinculador pode ser reutilizado várias vezes. Em uma típica síntese de fase sólida, o produto contém uma parte de ou o vinculador inteiro, que pode ser indesejável. O vinculador REM é "traceless" e o ponto de ligação entre o produto e o polímero é indistinguível. A alta diastereoseletividade da cicloadição 1,3-dipolar intramolecular é bem documentada. Limitado pela insolubilidade do suporte sólido, a progressão da reação apenas pode ser acompanhada por uma mudança nos grupos funcionais (se houver) através de espectroscopia infravermelha (IR). Assim, a identificação estrutural de intermediários não pode ser caracterizada por espectroscopia convencional da ressonância magnética nuclear (NMR). Outras limitações para este método decorrem as compatibilidades do polímero/vinculador ao regime de reação química desejada. Aqui nós relatamos um protocolo que permite a produção conveniente de heterocíclicos spirocyclic que, com simples modificações, podem ser automatizados com técnicas de alta produtividade.

Introdução

Apesar das recentes descobertas usando heterocíclicos spirocyclic altamente acrescida em um número de sistemas biológicos¹, um caminho conveniente ainda é necessário para o seu fabrico fácil. Tais sistemas e usos para estes heterocíclicos incluem: MDM2 inibição e outras atividades anticancer^2,3,4,5, enzima inibição^6,7,8 ,^{13,14, sondas de actividade antibiótica}

Protocolo

Atenção: Por favor consulte todas as fichas de dados de segurança (MSDS) antes do uso. Vários produtos químicos utilizados nestas sínteses são extremamente tóxico e cancerígeno. Por favor, use todas as práticas de segurança adequadas ao executar as seguintes reações, incluindo o uso de controles de engenharia (coifa e espectrômetros de IR e NMR) e equipamentos de proteção individual (óculos de segurança, luvas, jaleco, calça longa-metragem, e sapatos fechados).

1. Michael adição de Furfurylamine para o vinculador de REM

Nota: A duração desta etapa é de 25 min para o set-up e 24 horas de tempo de reação.

Resultados

Conforme descrito no procedimento acima, a rota sintética para spirocyclic oximas (ver Figura 1) começa com a adição de Michael de furfurylamine para compostos 1, o vinculador REM, a pagar 2. Um subsequente adição de Michael e a cicloadição 1,3-dipolar do suporte 2 usando vários rendimento de derivados de β-nitrostyrene os tricíclicos composto 3, uma N- silyloxy isoxazolidina com qua.......

Discussão

Em uma típico REM vinculador/fase sólida sintética estratégia, antes do lançamento de uma amina do suporte sólido, é fundamental para formar um sal quaternário de amônio, conforme descrito na secção 4 do protocolo³⁹. Devido o estérico do sistema tricíclico e volumosos R₂ grupos (haletos de benzila e octilo), apenas pequenos reagentes alquilantes (haletos de metilo e de alilo) poderiam ser utilizados nesta reação⁴⁶. Com uma modificação simples, permitindo a adição.......

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Produtos químicos
REM Resina	Nova Biochem	8551010005	Suporte de polímero sólido; carregamento de 1,1 mmol/g
Furfurilamina	Acros Organics	119800050	Reagente
Dimetilformamida (DMF)	Sigma-Aldrich	227056	Solvente
Diclorometano (DCM)	Sigma-Aldrich	270997
Solvente Metanol	Sigma-Aldrich	34860	Solvente
trans-4-bromo-β-nitroestireno	Sigma-Aldrich	400017	Nitro-olefina sólido
trans-3,4-dimetoxi-β-nitroestireno	Sigma-Aldrich	S752215	Nitro-olefina sólido
trans-2,4-dicloro-& beta;-nitroestireno	Sigma-Aldrich	642169	Nitro-olefina sólida
trans-β-nitroestireno	Sigma-Aldrich	N26806	Nitro-olefina sólida
Trietilamina (TEA)	Sigma-Aldrich	T0886	Solvente
Cloreto de trimetilsilil (TMSCl)	Sigma-Aldrich	386529	Reagente; CUIDADO - altamente volátil; cria gás HCl
Fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF) em tetrahidrofurano (THF)	Sigma-Aldrich		216143 reagente
tetrahidrofurano (THF)	Sigma-Aldrich		401757 reagente
1-bromooctano	Sigma-Aldrich	152951	haleto de alquil
iodometano	Sigma-Aldrich	289566	alquil-haleto
alilbrometo	Sigma-Aldrich	337528	haleto de alquil
Brometo de benzilbrometo	Sigma-Aldrich	B17905	Halogeneto de alquil
< forte > vidraria / instrumentação < / forte >
25 mL recipiente de reação em fase sólida	Chemglass	CG-1861-02	Vidraria com filtro
Thermo Scientific Nicole iS5	Thermo Scientific	IQLAADGAAGFAHDMAZA	instrumento
Espectrômetro AVANCE III NMR	Bruker	N/A	Instrumento; 300 MHz; Solventes: CDCl3 e CD3OH
Agitador de Ação de Pulso Modelo 75	Burrell Scientific	757950819	Instrument