Artigo de método

Fase sólida síntese de [4,4] Spirocyclic oximas

DOI:

10.3791/58508

⸱

6 de fevereiro de 2019

 ,  , 
1Department of Biology and Chemistry, Azusa Pacific University

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Aqui nós apresentamos um protocolo para demonstrar um método eficiente para a síntese de heterocíclicos spirocyclic. O processo de cinco etapas utiliza síntese de fase sólida e regenerando estratégias de vinculador de Michael. Geralmente é difícil sintetizar, apresentamos um método personalizável para a síntese de moléculas de spirocyclic inacessíveis para outras abordagens modernas.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Uma rota sintética conveniente para spirocyclic heterocíclicos é bem procurada devido ao uso potencial da molécula em sistemas biológicos. Por meio da síntese de fase sólida, regenerar estratégias de vinculador de Michael (REM) e a cicloadição 1,3-dipolar, uma biblioteca de heterocíclicos estruturalmente semelhantes, com e sem um centro de spirocyclic, pode ser construído. As principais vantagens da síntese sólido suporte são os seguintes: primeiro, a cada etapa de reação pode ser conduzida à conclusão usando um grande excesso de reagentes, resultando em rendimentos elevados; próximo, o uso de matérias-primas disponíveis comercialmente e reagentes manter os custos baixos; Finalmente, as etapas de reação são fáceis purificar através de filtração simples. A estratégia de vinculador de REM é atraente devido à sua capacidade de reciclagem e natureza traceless. Uma vez que um esquema de reação é concluído, o vinculador pode ser reutilizado várias vezes. Em uma típica síntese de fase sólida, o produto contém uma parte de ou o vinculador inteiro, que pode ser indesejável. O vinculador REM é "traceless" e o ponto de ligação entre o produto e o polímero é indistinguível. A alta diastereoseletividade da cicloadição 1,3-dipolar intramolecular é bem documentada. Limitado pela insolubilidade do suporte sólido, a progressão da reação apenas pode ser acompanhada por uma mudança nos grupos funcionais (se houver) através de espectroscopia infravermelha (IR). Assim, a identificação estrutural de intermediários não pode ser caracterizada por espectroscopia convencional da ressonância magnética nuclear (NMR). Outras limitações para este método decorrem as compatibilidades do polímero/vinculador ao regime de reação química desejada. Aqui nós relatamos um protocolo que permite a produção conveniente de heterocíclicos spirocyclic que, com simples modificações, podem ser automatizados com técnicas de alta produtividade.

Introdução

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Apesar das recentes descobertas usando heterocíclicos spirocyclic altamente acrescida em um número de sistemas biológicos1, um caminho conveniente ainda é necessário para o seu fabrico fácil. Tais sistemas e usos para estes heterocíclicos incluem: MDM2 inibição e outras atividades anticancer2,3,4,5, enzima inibição6,7,8 ,13,14, sondas de actividade antibiótica9,10, fluorescente de10,11,12, enantioselective vinculativas para DNA de marcação 15 e RNA alvo16, juntamente com numerosas aplicações potenciais para terapêutica17,18,19. Com uma crescente demanda por estes heterocíclicos, literatura atual continua dividida sobre qual caminho sintético é melhor. Abordagens sintéticas modernas para este problema usam Isatina e Isatina derivados como partida materiais para uma variedade de heterocíclicos20,21, rearranjos intramolecular complicado22,23 ,24,25, Lewis ácido1,26,27 ou metais de transição catálise17,28,29, 30, ou assimétrica processos31. Enquanto estes procedimentos tiveram sucesso em produzindo oximas spirocyclic específicos com funcionalidade limitada, uma estratégia sintética para produzir uma biblioteca de moléculas com alta diastereoseletividade tem sido explorada relativamente menos32.

A técnica aqui apresentada mostra que estas moléculas de interesse podem ser geradas usando um número de técnicas sintéticas bem compreendidas em tandem. Começando com a síntese da molécula sobre um suporte sólido usando um vinculador de REM e intramolecular silil nitronate-olefin cicloadição (ISOC), o percurso proposto implanta uma rota não-linear, caracterizada por bond, separando-se em um sistema tricíclico, deixando um anel de altamente funcionalizado. Linkers REM, conhecidos por sua conveniência e reciclabilidade, utilizam um suporte sólido para sintetizar aminas terciárias33. Devido à facilidade de purificação credenciada para a REM vinculador através de simples filtração, esta técnica de síntese de fase sólida fornece os cientistas com um vinculador traceless e reciclável, que tem sido usada aqui. Uma vez que a reação é completa, o vinculador REM é regenerado e pode ser reutilizado várias vezes. O vinculador REM também é traceless porque, ao contrário de muitos linkers de fase sólida, o ponto de ligação entre o produto e o polímero é indistinguível34,35. Também estudada e compreendida é a reação de ISOC, útil na síntese de pirrolidina oximas36,37. Talvez mais conhecido como uma cicloadição 1,3-dipolar, essas reações formam um número de heterocíclicos com alta diastereoseletividade38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. usando a técnica modificada de REM-ISOC-acoplado para a síntese de moléculas de spirocyclic produz um produto altamente diastereoselective. Neste documento, nós relatamos sobre a produção eficiente de oximas spirocyclic usando uma nova abordagem sintética, combinando duas vias bem compreendidas e matérias-primas disponíveis.

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Protocolo

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Atenção: Por favor consulte todas as fichas de dados de segurança (MSDS) antes do uso. Vários produtos químicos utilizados nestas sínteses são extremamente tóxico e cancerígeno. Por favor, use todas as práticas de segurança adequadas ao executar as seguintes reações, incluindo o uso de controles de engenharia (coifa e espectrômetros de IR e NMR) e equipamentos de proteção individual (óculos de segurança, luvas, jaleco, calça longa-metragem, e sapatos fechados).

1. Michael adição de Furfurylamine para o vinculador de REM

Nota: A duração desta etapa é de 25 min para o set-up e 24 horas de tempo de reação.

  1. Adicionar 1 g (1 equiv) de resina de REM, 20 mL (20 equiv) de dimetilformamida (DMF) e 2,4 mL de furfurylamine para uma embarcação da reação de fase sólida de 25 mL.
  2. Agite o recipiente de reação por 24h em temperatura ambiente usando um abanador após o início da reação. O navio é tampado durante a reação.
    Nota: Certifique-se que a resina não se senta no fundo da embarcação e mistura bem.
  3. Escorra a solução e lavar a resina 1 x 5 ml de DMF após a reação é completa.
    1. Em seguida, lave a resina 4 x, alternando entre 5 mL de diclorometano (DCM) e 5 mL de metanol.
    2. Após a lavagem, seca a resina cuidadosamente com ar comprimido na embarcação da reação por 30 min.
    3. Monitore o progresso de reação para uma mudança no IR esticando as frequências, conforme mostrado na tabela 1.

2. tandem Michael adição/1,3-dipolar cicloadição

Nota: A duração desta etapa é de 25 min para o set-up e 48 h de tempo de reação.

  1. Tirar a resina seca e adicionar 1,48 mL (5 equiv) de trietilamina (TEA), 10 mL de tolueno seco e 0,637 g (2 equiv) de nitro-olefin para o recipiente de reação.
  2. Adicione 1 mL (4 equiv) de cloreto de trimetilsilil (TMSCl) para o recipiente de reação em uma coifa bem ventilada.
    Atenção: Esta reação irá formar gás de HCl. Não tampa o recipiente de reação até que o gás foi lançado sob uma coifa.
  3. Firmemente a embarcação da reação do tampão e agitar utilizando um agitador para 48 h à temperatura ambiente. Certifique-se de que a resina se mistura bem com os reagentes.
  4. Saciar a reação com 5 mL de metanol.
    1. Drenar a solução do recipiente e, em seguida, lave a resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM e 5 mL de metanol.
    2. Após a lavagem, seca a resina cuidadosamente com ar comprimido na embarcação da reação por 30 min.
    3. Monitore o progresso da reação, observando uma mudança no IR esticando as frequências, conforme mostrado na tabela 1.

3. anel de abertura da resina-limite Isoxazole pelo fluoreto de Tetra-n-butilamônio

Nota: A duração desta etapa é de 10 min para a afinação e 12 h de tempo de reação.

  1. Coloque 1 mL de seco tetrahidrofurano (THF) na embarcação da reação com a resina seca. Em seguida, adicione 1,24 mL (2 equiv) de 1m tetra-n-butilamônio flúor (TBAF) em THF para o recipiente de reação.
  2. Utilizando uma coqueteleira, agitar a solução para 12h em temperatura ambiente e certifique-se de que a resina se mistura completamente com a solução.
  3. Escorra a solução e lavar a resina 1 x 5 ml de THF, depois que a reação é completa.
    1. Em seguida, lave a resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM e 5 mL de metanol.
    2. Após a lavagem, seca a resina cuidadosamente com ar comprimido na embarcação da reação por 30 min.
    3. Monitore o progresso da reação, observando uma mudança no IR esticando as frequências, conforme mostrado na tabela 1.

4. N-alquilação do anel de resina-ligado para formar amina quaternária

Nota: A duração desta etapa é de 10 min para a afinação e 24 horas de tempo de reação.

  1. Levar a resina seca na embarcação da reação e adicionar 5 mL de DMF.
    1. Em seguida, adicione 1 mL de haleto de alquila (10 equiv) para o recipiente e agitar utilizando um agitador para 24 horas à temperatura ambiente. Assegure a mistura da resina com os reagentes.
  2. Escorra a solução e lavar a resina 1 x 5 ml de DMF após a reação é completa.
    1. Em seguida, lave a resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM e 5 mL de metanol.
    2. Após a lavagem, seca a resina cuidadosamente com ar comprimido na embarcação da reação por 30 min.
    3. Monitore o progresso da reação, observando uma mudança no IR esticando as frequências, conforme mostrado na tabela 1.

5. β-eliminação de amina quaternária da assistência do polímero

Nota: A duração desta etapa é de 15 min para o set-up e 24 horas de tempo de reação.

  1. Levar a resina seca e adicionar 3 mL de DCM para o recipiente de reação.
    1. Em seguida, adicionar 1,5 mL (5 equiv) de chá para o recipiente de reação para decompor o anel de apoio do polímero.
    2. Agite, utilizando um agitador para 24h, garantindo a mistura da resina com a solução. Drene a solução da resina.
      Nota: Não elimine desde que o produto clivado é a solução de chá/DCM.
  2. Lave a resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM e 5 mL de metanol.
    Nota: Não jogue fora.
    1. Combinar a eluição de todas as lavagens em etapas 5.1.2 e 5.2 e concentrá-la através de evaporação rotatória.
    2. Purificar a spirocyclic oxima por trituração: Adicionar 0,5 mL de metanol quente para dissolver as impurezas. O produto puro pode bater fora a solução e é recolhida através de filtração por gravidade.
  3. Na sequência de duas lavagens com 5 mL de DCM para reutilização no futuro, experiências, seque cuidadosamente a resina com ar comprimido na embarcação da reação por 30 min.
    1. Monitore o progresso da reação, observando uma mudança no IR esticando as frequências, conforme mostrado na tabela 1.

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Resultados

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Conforme descrito no procedimento acima, a rota sintética para spirocyclic oximas (ver Figura 1) começa com a adição de Michael de furfurylamine para compostos 1, o vinculador REM, a pagar 2. Um subsequente adição de Michael e a cicloadição 1,3-dipolar do suporte 2 usando vários rendimento de derivados de β-nitrostyrene os tricíclicos composto 3, uma N- silyloxy isoxazolidina com qua...

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Discussão

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Em uma típico REM vinculador/fase sólida sintética estratégia, antes do lançamento de uma amina do suporte sólido, é fundamental para formar um sal quaternário de amônio, conforme descrito na secção 4 do protocolo39. Devido o estérico do sistema tricíclico e volumosos R2 grupos (haletos de benzila e octilo), apenas pequenos reagentes alquilantes (haletos de metilo e de alilo) poderiam ser utilizados nesta reação46. Com uma modificação simples, permitindo a adição...

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Divulgações

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Os autores não têm nada para divulgar.

Agradecimentos

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Este trabalho foi financiado por uma bolsa do Conselho de pesquisa da faculdade de Huang Konzen (Azusa Pacific University - Estados Unidos). C.R. Drisko é um receptor da John Stauffer bolsa e a bolsa de pesquisa de graduação Gencarella. Griffin S.A. recebeu uma bolsa de pesquisa S2S graduação do departamento de biologia e química.

figure-acknowledgements-1

Autores (da esquerda para a direita) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang e Silas Griffin conduziram os experimentos e preparado o manuscrito. Cody Drisko é um companheiro de Stauffer de John e um destinatário da subvenção Gencarela pesquisa. Silas é um S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang desde a pesquisa de tutoria e é um receptor da Azusa Pacific University faculdade pesquisa Conselho subvenção.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Produtos químicos
REM ResinaNova Biochem8551010005Suporte de polímero sólido; carregamento de 1,1 mmol/g
FurfurilaminaAcros Organics119800050Reagente
Dimetilformamida (DMF)Sigma-Aldrich227056Solvente
Diclorometano (DCM)Sigma-Aldrich270997
Solvente MetanolSigma-Aldrich34860Solvente
trans-4-bromo-β-nitroestirenoSigma-Aldrich400017Nitro-olefina sólido
trans-3,4-dimetoxi-β-nitroestirenoSigma-AldrichS752215Nitro-olefina sólido
trans-2,4-dicloro-& beta;-nitroestirenoSigma-Aldrich642169Nitro-olefina sólida
trans-β-nitroestirenoSigma-AldrichN26806Nitro-olefina sólida
Trietilamina (TEA)Sigma-AldrichT0886Solvente
Cloreto de trimetilsilil (TMSCl)Sigma-Aldrich386529Reagente; CUIDADO - altamente volátil; cria gás HCl
Fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF) em tetrahidrofurano (THF)Sigma-Aldrich216143 reagente
tetrahidrofurano (THF)Sigma-Aldrich401757 reagente
1-bromooctanoSigma-Aldrich152951haleto de alquil
iodometanoSigma-Aldrich289566alquil-haleto
alilbrometoSigma-Aldrich337528haleto de alquil
Brometo de benzilbrometoSigma-AldrichB17905Halogeneto de alquil
< forte > vidraria / instrumentação < / forte >
25 mL recipiente de reação em fase sólidaChemglassCG-1861-02Vidraria com filtro
Thermo Scientific Nicole iS5Thermo ScientificIQLAADGAAGFAHDMAZAinstrumento
Espectrômetro AVANCE III NMRBrukerN/AInstrumento; 300 MHz; Solventes: CDCl3 e CD3OH
Agitador de Ação de Pulso Modelo 75Burrell Scientific757950819Instrument

Referências

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  1. Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
  2. Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
  3. D'Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
  4. Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
  5. Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
  6. Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
  7. Cantín, Á, et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
  8. Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
  9. Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
  10. Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
  11. Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
  12. Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
  13. Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
  14. Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
  15. Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
  16. Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
  17. Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
  18. Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486(2016).
  19. Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
  20. Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
  21. Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
  22. Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
  23. Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
  24. Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
  25. Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
  26. Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
  27. Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
  28. Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
  29. Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
  30. Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
  31. Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
  32. Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
  33. Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
  34. Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
  35. Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
  36. Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
  37. Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
  38. Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
  39. Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
  40. Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
  41. Roger, P. -Y., Durand, A. -C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
  42. Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
  43. Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
  44. Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
  45. Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
  46. Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
  47. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  48. Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

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