1-aril-1H-pyrazole-5-aminas são preparados a partir de aril hidrazinas combinada com 3-aminocrotononitrila ou um α-cyanoketone em uma solução de HCl de 1 M usando um reator de microondas. A maioria de reações são feitas em 10-15 minutos e o produto puro pode ser obtido através da filtração do vácuo com rendimentos isolados típicos de 70-90%.
É necessária uma assinatura do JoVE para visualizar este conteúdo. Faça login ou inicie seu teste gratuito.
Artigo de método
Preparação Assistida por Micro-ondas de 1-Aril-1H-pirazol-5-Aminas
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Resumo
Um processo sintético para a preparação de uma variedade de 1-aryl-1H-pyrazole-5-Amines foi desenvolvido. A natureza mediada por microondas deste método faz com que seja eficiente em tempo e recursos e utiliza a água como o solvente. 3-aminocrotononitrila ou um α-cyanoketone apropriado é combinado com um hidrazina de aril e dissolvido no HCl de 1 M. A mistura é então aquecida em um reator de microondas a 150 ° c, tipicamente por 10-15 min. O produto pode prontamente ser obtido basifying a solução com NaOH de 10% e isolando o composto desejado com uma filtração simples do vácuo. O uso da água como solvente nesta reação empresta à sua facilidade e utilidade na produção, e este método é facilmente reprodutível com uma variedade de grupos funcionais. Os rendimentos isolados típicos variam de 70-90%, e as reações podem ser executadas no miligrama à escala do grama com pouca ou nenhuma mudança em rendimentos observados. Algumas das aplicações dessas moléculas e seus derivados incluem pesticidas, antimalariais e quimioterápicos, entre muitos outros.
Introdução
O impulso para criar uma síntese simplificada de 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminas é devido à miríade de aplicações destas pequenas moléculas. Eles aparecem em inibidores da quinase1, antibióticos2, pesticidas3, e entre muitos outros compostos biologicamente ativos4,5. Esquemas sintéticos para estes compostos são abundantes, mas a maioria envolvem complexas técnicas de isolamento e purificação. Um método comum envolve o refluxo de arilo hidrazina e 3-aminocrotononitrila em soluções alcoólicas ou aquosas seguidas de uma purificação subsequente via cromatografia e/ou recristalização6,7, 8,9,10. Um punhado dos relatórios isolados detalhou a síntese destes compostos usando a radiação de microonda, mas todo o tempo de heating extensivo exigido e ofereceu pouca vantagem quando comparado a outros métodos previamente relatados11,12 .
Apesar de sua utilidade, há um número limitado de 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminas disponíveis de vendedores comerciais. Recentemente tivemos sucesso preparando heterociclos de nitrogênio usando um reator de microondas13 e decidimos investigar uma metodologia relacionada para análogos de pyrazole-5-Amine. Neste papel, nós detalhar nosso procedimento para preparar 1-aril-1H-pyrazole-5-Amines reagindo um aril hidrazina com o 3-aminocrotononitrile ou um α-cyanoketone em 1 M HCL a radiação de microonda. As vantagens deste procedimento incluem um curto tempo de reação e a capacidade de incorporar uma variedade de grupos funcionais, incluindo halogenetos, nitrilos, fenóis, sulfonas e nitro grupos14.
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
Protocolo
Atenção: por favor, reveja todas as fichas de dados de segurança (MSDS) relevantes antes de utilizar. Siga todas as práticas de segurança apropriadas ao usar o reator de microondas, incluindo a revisão dos protocolos do reator de microondas e o uso de equipamentos de proteção individual (óculos de segurança, luvas, jaleco, calça de corpo inteiro, sapatos fechados). Este procedimento é projetado trabalhar usando um aril hidrazina e o 3-aminocrotononitrile ou um α-cyanoketone. O frasco para injetáveis de microondas e a barra de agitação apropriados devem ser utilizados de acordo com a escala da reacção, conforme especificado pelo fabricante.
1. preparação da mistura de reacção
Nota: a seguinte reacção entre o cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina e o 3-aminocrotononitrila numa escala de 2 mmol é representativa. O procedimento é idêntico ao substituir α-cyanoketones no lugar de 3-aminocrotononitrile14.
- Obtenha um frasco para injetáveis de microondas concebido para volumes de reacção de 2-5 mL que tenha sido seco durante a noite num forno de vidro e adicione uma barra de agitação apropriada.
- Adicionar 0,325 g de cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina (1 equiv., 2 mmol) e 0,164 g de 3-aminocrotononitrila (1 equiv., 2 mmol) ao frasco para injetáveis de microondas.
- Adicione 5 mL de HCl de 1 M para fazer a concentração de reagentes de partida como 0,4 M. usando uma placa de agitação, assegure-se de que a suspensão heterogênea esteja agitada. Adicione solvente adicional se os reagentes tiverem solubilidade fraca e a mistura de reacção não puder ser agitada corretamente. Transfira a solução para um frasco maior, se necessário, para evitar exceder o volume de solvente recomendado, conforme especificado pelo manual de operação do reator de microondas.
2. aquecer a reacção no reator de microondas
- Selar o frasco de microondas com uma tampa do frasco de microondas usando a ferramenta de crimper apropriado.
- Coloque o frasco no reator de microondas. Programe as configurações de microondas para o tempo (10 min), temperatura (150 ° c) e absorção (muito alta).
Cuidado: Preste atenção à pressão do reator durante a fase de aquecimento. Uma queda súbita na pressão pode indicar uma falha de vazamento e/ou vaso. - Uma vez que a reacção tenha arrefecido (< 40 ° c), retire o frasco do reator de microondas.
- Retire a tampa usando uma ferramenta decapper apropriada.
3. isolamento do produto por filtração a vácuo
- Em uma capa de fumaça bem ventilada, prenda o frasco de microondas sobre uma placa de agitação.
- Adicione 2 mL de NaOH de 10% com agitação para fazer a solução alcalina e causar a precipitação imediata do produto. O pH da solução deve ser > 10 como indicado pelo papel do pH. Sonication e raspagem do frasco com uma espátula pode ajudar com a mistura e desalojar o produto das paredes dos vasos.
Nota: alguns produtos de óleo fora da solução alcalina. Se isso ocorrer, transfira a solução com o auxílio de ~ 20 mL de água desionizada para um funil separatório e extraia 3x com diclorometano ou acetato de etilo. Seque as camadas orgânicas combinadas e evate para obter o produto. - Configurar um aparelho de filtração a vácuo para isolar o precipitado de produto sólido. Use água desionizada para enxaguar qualquer produto remanescente do frasco de microondas e lavar o produto isolado.
- Deixe o produto secar durante a noite na parte superior do banco ou em um dessecador. Os rendimentos isolados são tipicamente na escala14de 70-90%.
- Obtenha um espectro de RMN de 1H no CDCl3 para confirmar a identidade e a pureza do produto.
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
Resultados
Nesta demonstração, 3-aminocrotononitrila e cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina foram reagidos para produzir 1-(4-fluorofenil) -3-metil-1H-pirazol-5-amina (Figura 1). A mistura do material de partida no frasco de microondas observada na Figura 2 a mostra a suspensão heterogênea criada pela combinação dos materiais de partida no solvente HCl de 1 M. Recomenda-se pre-misture a solução por alguns segundos sobre uma placa do stir para asse...
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
Discussão
Um número de 1-aril-1H-pyrazole-5-Amines foi preparado combinando um α-cyanoketone ou 3-aminocrotonitile com um hidrazina de aril no HCl de 1 M e aquecendo a solução a 150 ° c em um reator da microonda. Quase todos os compostos foram sintetizados em 10-15 min, com o substrato mais lento que necessitava de 35 min de aquecimento14. O uso da água como o solvente permite o aquecimento rápido da solução e minimiza o uso de solventes orgânicos perigosos.
A temperatur...
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
Divulgações
Os autores não têm nada a revelar.
Agradecimentos
Esta pesquisa foi apoiada pelo fundo Bill e linda Frost.
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Conjunto de frascos de microondas 2-5mL | Chemglass | CG-4920-01 | O conjunto inclui barras de agitação apropriadas e vedações de alumínio de 20 mm |
| Biotage Initiator+ micro-ondas | Biotage | 356007 | Inclui ferramenta de crimpagem e decapador. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Forno de vidro | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorofenilhidrazina cloridrato | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrila | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99,8% D |
| Ácido clorídrico, concentrado | Fisher | A144SI-212 | Usado para preparar 1 solução de HCl |
| Pellets de hidróxido de sódio | Fisher | S318-100 | Usado para preparar solução de NaOH a 10% |
Referências
- Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
- Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
- Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
- Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
- Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
- Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
- Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
- Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
- Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
- Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
- Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
- Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
- Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
- Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).
Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.
Reimpressões e permissões
