Summary
Repræsentative forsøgsprocedurer for tilsætning af aminnukleophiler til tricarbonyl (tropone) jern og efterfølgende demetallation af de resulterende komplekser er præsenteret i detaljer.
Abstract
aza-Michael addukter af tricarbonyl (tropone) jern er syntetiseret af to forskellige metoder. Primære alifatiske aminer og cykliske sekundære aminer deltager i en direkte aza-Michael-reaktion med tricarbonyl (tropone) jern under opløsnings frie forhold. Mindre nukleofile anilin derivater og mere hindret sekundære aminer tilføje effektivt til kationisk tropone kompleks dannet ved protonation af tricarbonyl (tropone) jern. Mens protokollen udnytter kationisk kompleks er mindre effektiv samlet for at få adgang til aza-Michael adkanalerne end den direkte, solvent-fri tilføjelse til det neutrale kompleks, det giver mulighed for brug af en bredere vifte af amin nukleophiler. Efter beskyttelse af amin af aza-Michael DNA som en tert-butylcarbamat, nedbrydes diene fra jern tricarbonyl fragment ved behandling med cerium (IV) ammoniumnitrat til at levere derivater af 6- aminocyclohepta-2,4-dien-1-en. Disse produkter kan tjene som prækursorer til forskellige forbindelser, der indeholder en syv-ledede carbocykliske ring. Da demetallationen kræver beskyttelse af amin som karbamat, kan aza-Michael adkanalerne af sekundære aminer ikke denedbrydes ved hjælp af den protokol, der er beskrevet her.
Introduction
Strukturelt komplekse aminer, der indeholder en syvlederet carbocykliske ring, er fælles for en række biologisk aktive molekyler. Bemærkelsesværdige eksempler omfatter tropanovye alkaloider1 og flere medlemmer af Lycopodium2, daphniphyllum3, og monoterpenoid indol alkaloid4 familier. Men, sådanne forbindelser er ofte vanskeligere at syntetisere sammenlignet med forbindelser af lignende kompleksitet, der kun indeholder fem-eller seks-ledede ringe. Således, vi søgte at udvikle en ny vej mod sådanne forbindelser ved at knytte forskellige Amin nukleofiler til tropone5. Den resulterende DNA indeholder flere funktionelle håndtag til efterfølgende syntetisk udarbejdelse til forskellige komplekse syv-ledede ring-holdige stilladser, der ellers ville være vanskeligt at få adgang til.
Mens tidligere arbejde med tropone6,7 antyder, at det ikke ville være egnet til en sådan omdannelse, den relaterede Organometallisk kompleks tricarbonyl (tropone) jern8 (1, figur 1) har vist sig at være en alsidig syntetisk byggesten, der er blevet udnyttet i syntesen af en række naturlige produkter og komplekse molekyler9,10,11,12,13. Desuden har den ukomplicerede dobbelte binding af tricarbonyl (tropone) jern vist sig at opføre sig som en α, β-umættet keton i reaktioner med fx Diener14,15, tetraziner16, nitriloxider 17, diazoalkaner8,10og organocopper reagenser11. Således forestillede vi, at en aza-Michael reaktion af tricarbonyl (tropone) jern ville give en effektiv adgang til syntetisk værdifulde amerede tropone derivater.
Eisenstadt havde tidligere rapporteret, at det resulterende kationiske kompleks 2 (figur 1) efter protonation af tricarbonyl (tropone) jern kunne undergå nukleofile angreb fra anilin eller tert-butylamin til fremstilling af amerede derivater af tropone Iron Complex. 18 men den syntetiske potentiale af denne metode forbliver Urealiseret. Der var faktisk ikke blevet indberettet nogen tilføjelser af andre aminer, og demetallationen af disse produkter blev ikke udforsket i Eisenstadts rapport. Vi har tilpasset denne protokol for at demonstrere tilføjelsen af en bred vifte af aminnukleophiler.
Vi beskriver også en metode til direkte aza-Michael Tilføjelser til tricarbonyl (tropone) jern (figur 2), som ikke kræver syntese af kationisk kompleks og generelt indtægter i højere udbytter i forhold til den tidligere rapporterede metode. Vi rapporterer også heri en protokol for demetallation af de resulterende adkanalerne. Samlet set, denne protokol giver formelle aza-Michael addukter af tropone i fire trin fra tropone (og tre trin fra det kendte jern kompleks).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. syntese af tricarbonyl (tropone) jern (1)19
- I en argon-atmosfære glovebox, afveje 4,1 g diiron nonacarbonyl i en ovntørret 20 mL hætteglas. Hætteglasset og fjern det fra gloveboxen.
Forsigtig: langvarig opbevaring af diiron nonacarbonyl fører til en vis forringelse for at give triiron dodecacarbonyl og fint opdelt metallisk jern20. Denne forværring er dokumenteret ved tilstedeværelsen af et sort fast stof i den skinnende orange diiron nonacarbonyl. Jern urenhed er pyrofore og kan antændes ved udsættelse for luft. Opbevaring af diiron nonacarbonyl under argon ved 2-8 °C i en flaske forseglet med elektrisk tape synes at minimere denne forringelse. De pyrophoriske jern urenheder kan ødelægges via tilsætning af fortyndet saltsyre. - Tilsæt en ovntørret PTFE-rørestang, 0,5 mL tropone og 10 mL tør benzen til en ovntørret 50 mL rund bund kolbe.
Bemærk: en rund bund kolbe med en 24/40 malet glas samling foretrækkes således, at den faste diiron nonacarbonyl kan tilsættes hurtigt med minimal spild (Se trin 1,5). - Degas indholdet af den runde bund kolbe via tre fryse pumpe-tø cyklusser som følger.
- Kolben nedsænkes i et tørt isacetone-bad, indtil indholdet størkner fuldstændigt. Derefter, med kolben stadig nedsænket i det kolde bad, evakuere kolben under vakuum til 2-3 min.
- Lad indholdet tø under statisk vakuum.
- Gentag trin 1.3.1 og 1.3.2 to gange.
- Efter den sidste optøning fyldes kolben med argon, og kolben dækkes med en gummi septum. Kolben holdes under et positivt tryk af argon.
- Tildæk kolben med aluminiumsfolie og begynd kraftig magnetisk omrøring.
- Fjern kort gummi septum og tilsæt den tidligere vejede diiron nonacarbonyl i en enkelt portion og Udskift septum.
- Kolben nedsænkes i et oliebad ved 55-60 °C og omrøres i 30 minutter.
- Efter 30 min. fjernes kolben fra olie badet og afkøles til stuetemperatur.
- Isoler tropone-komplekset via aluminiumoxid-kolonne kromatografi som følger.
- Pak en kromatografi søjle (~ 30 mm diameter) med 12 cm aluminiumoxid (aktivitet II/III) og hexanes.
- Den rå reaktionsblanding afpipetteres direkte på Alumina. Kolben skylles med en lille mængde (1-3 mL) hexanes og tilsættes til toppen af søjlen.
- Tøm kolonnen, indtil solvensen er i niveau med toppen af aluminiumoxid og tilsæt ~ 2 cm sand.
- Elute med hexanes, indtil det blågrønne bånd (triiron dodecacarbonyl) kommer ud af søjlen.
- Elute med 1:1 hexanes: methylenchlorid indtil det rød-orange tropone jern kompleks elutter helt.
- Fjern opløsningsmidlet fra den rød-orange opløsning via roterende fordampning for at opnå tropone-komplekset som en mørk rød olie, der størkner på stående.
Bemærk: tropone Complex isoleret på denne måde er lejlighedsvis forurenet med Paramagnetiske, jern-baserede urenheder, som det fremgår af stærkt udvidet toppe i 1H NMR spektrum. Disse urenheder kan fjernes ved at genopløse komplekset i methylenchlorid og passere gennem en kort prop af alumina, elutning med 1:1 hexanes: methylenchlorid.
2. syntese af tricarbonyl (5-ketocycloheptadienyl) jern tetrafluoroborat (2)21
- Der tilsættes en PTFE-magnetisk Stir-stang, 432 mg tricarbonyl (tropone) jern og 10 mL methylenchlorid til en 50 mL rund bund kolbe.
- Kolben afkøles i et isbad og begynder kraftig magnetisk omrøring.
- Tilsæt 3,2 mL koncentreret svovlsyre dropwise.
- Blandingen omrøres kraftigt ved 0 °C i 30 minutter.
- Til en separat 100 mL rund bund kolbe tilsættes en PTFE Stir bar, 2,0 g vandfri natriumcarbonat og 10 mL methanol.
- Kolben, der indeholder natriumcarbonat blandingen, afkøles i et isbad og omrøres kraftigt magnetisk.
- Ved afslutning af 30-min periode (trin 2,4), ophøre magnetisk omrøring. To lag skal dannes.
- Brug en Pasteur-pipette til at overføre det viskøse, brune nedre lag til den hastigt omrørende natriumcarbonat suspension.
- Rør i ~ 5 min, og derefter forsigtigt og langsomt tilsættes 50 mL deioniseret vand.
Forsigtig: kraftig boblende er involveret i dette trin. - Blandingen hældes i en 250 mL separatorisk tragt og ekstrahere med methylenchlorid (2x 50 mL).
- De kombinerede organiske lag vaskes sekventielt med vand (50 mL) og saltlage (50 mL).
- Tør de organiske lag over vandfri magnesiumsulfat.
- Fjern magnesiumsulfat via tyngdekraft eller vakuum filtrering og koncentrer filtratet via roterende fordampning for at opnå en rødbrun olie.
Bemærk: protokollen kan midlertidigt afbrydes på dette tidspunkt. - Der tilsættes 3 mL eddikesyreanhydrid til en 25 mL Erlenmeyerkolbe, og den afkøles i et isbad.
- Tilsæt 1 mL 48% vandig tetrafluoroborisk syre til det kolde eddikesyreanhydrid.
Forsigtig: tilføjelsen er meget eksoterm. Men eksoterm er let indesluttet ved at kontrollere temperaturen og hastigheden af tilsætning. - I en 100 mL rund bund kolbe nedsænket i et isbad tilsættes blandingen opnået fra trin 2,15 til olien opnået i trin 2,13.
- Blande blandingen med en rustfrit stål spatel i 5 min.
Bemærk: blandingen tager generelt en gummy konsistens på agitation og farven bliver lysere. - Tilsæt 50 mL diethylether til blandingen. Saml det resulterende lysegul fast stof via vakuum filtrering ved hjælp af en Buchner tragt for at opnå det kationiske kompleks som dets tetrafluoroboratsalt.
3. syntese af aza-Michael DNA 4: tricarbonyl [(2 -5-h)-6-((2-phenylethyl) amino) cyclohepta-2, 4-dien-1-en] jern
- Tilsæt et PTFE-magnetisk Stir-stang, 150 mg tricarbonyl (tropone) jern (1) og 0,154 ml phenethylamin til et hætteglas med 1-DRAM. Hætteglasset under en luft atmosfære og påbegynde magnetisk omrøring.
Bemærk: phenethylamin vil blive oxideret med luft ved langvarig opbevaring, hvilket resulterer i en gul-brun farve. Phenethylamin skal destilleres før brug, hvis det ikke er farveløs. - Overvåg reaktionen periodisk ved at fjerne en lille (~ 1 dråbe) alikvot fra reaktionsblandingen, opløse i cdcl3og erhverve et 1H NMR-spektrum.
Bemærk: mens denne særlige reaktion normalt er færdig inden for 1 time, kan reaktionen være overladt til at røre natten. - Ved forsvinden af signalerne for tricarbonyl (tropone) jern i 1H NMR spektrum (Se repræsentative resultater og figur 3 og figur 4), rense den rå reaktionsblanding via kromatografi på grundlæggende aluminiumoxid ( Aktivitet II/III) som følger.
- Pak en 30mm diameter kromatografikolonne med aluminiumoxid (10-15 cm) og hexanes og anvende den rå reaktionsblanding til toppen af søjlen.
- Elute kolonnen med 1:1 hexanes: diethyl enten for at fjerne den overskydende phenethylamin fra søjlen. Overvåge elueringsprocessen via tyndtlagkromatografi (TLC).
Bemærk: kolonnen blev overvåget ved hjælp af aluminiumoxid TLC-plader og en 1:1 diethylether: methylenchloridblanding som den mobile fase. Hvis aluminiumoxid TLC-pladerne ikke er tilgængelige, kan der anvendes silicagel plader (brug 5% methanol i methylenchlorid som den mobile fase). - Efter at den overskydende Amin er færdig eluering, ændres elueringsvæsken til 1:1 diethylether: methylenchlorid for at elutte produktet.
Bemærk: titlens sammensatte elutter som et gult bånd. - Kombiner de produkt indeholdende fraktioner (som bedømt ved tyndtlagkromatografi) og fjern opløsningsmidlet på en rotationsfordamper for at opnå det rensede produkt som en mørk gul olie.
4. syntese af tricarbonyl [(2 -5-h)-6-(2-methylanilino) cyclohepta-2, 4-dien-1-en] jern (3)
- Tilsæt en PTFE Stir bar, 0,021 mL o-toluidin, og 1,0 ml diethylether til en 1-dram hætteglas. Begynd kraftig magnetisk omrøring.
- Tilsæt forsigtigt 33 mg af det kationiske kompleks til blandingen. Lad suspensionen røre i 12 timer.
- Reaktionsblandingen hældes i 5 mL afioniseret vand i en separerende tragt, og den vandige layter udtages med 5 mL ethylacetat tre gange.
- De kombinerede organiske lag vaskes med 10 mL saltlage inden tørring over vandfri natriumsulfat.
- Fjern natriumsulfat ved tyngdekraften filtrering og koncentrer filtratet via roterende fordampning for at opnå det rå produkt.
- Det rå produkt skal oprenses via kolonne kromatografi på grundlæggende aluminiumoxid ved hjælp af en gradient på 30-50% diethylether i hexanes for at opnå det rene produkt som et gult fast stof.
5. beskyttelse af amin 4 som tert-butylcarbamat
- 76 mg Amin 4 opløses i 2 ml absolut ethanol i en 25 ml rund bund kolbe under luft atmosfære.
- Tilsæt 104 mg di-tert-butyldicarbonat efterfulgt af 40 mg fast natriumbicarbonat til reaktionsblandingen.
- Hætte kolben med en gummi septum og sonikere blandingen i 1 time.
Bemærk: denne reaktion kan tillades at køre natten over. - Den rå reaktionsblanding filtreres gennem en seng af diatomholdig jord ved hjælp af en Buchner tragt. Skyl den diatomholdige jord med ethanol, indtil der ikke er mere brunfarvet opløsning, der kommer ud i bunden af tragten.
- Filtratet overføres til en rund bund kolbe og koncentreres på en rotationsfordamper. Den resulterende olie opløses i ~ 2,5 mL methylenchlorid.
- Tilsæt ~ 1,3 g silicagel til opløsningen, og fjern methylenchlorid på rotationsfordamper, indtil der opnås et fint, fritflydende fast stof.
- Pak silicagelen i en 10 g silica-patron til automatiseret flash-kromatografi.
Bemærk: der blev anvendt et automatiseret rensningssystem i denne protokol. Dog kan konventionel flash kromatografi med silicagel også anvendes. - Kør kolonnen ved hjælp af et forløb, der starter fra 90:10 hexanes: ethylacetat og slutter ved 20:80 hexanes: ethylacetat over en periode på 20 min. Saml de fraktioner, der indeholder produktet (som indikeret ved den største top påvist ved 254 nm absorbans) i en rund bund Kolbe. Hexanes og ethylacetat inddampes på en rotationsfordamper for at opnå det rensede produkt som en gul olie.
6. syntese af tert-butyl (6-oxocyclohepta-2,4-dien-1-yl) (2-phenylethyl) carbamat (6)
- I en 10 mL rund bund kolbe opløses 27 mg jern kompleks 5 i 1 ml methanol under luft atmosfære, og kolben nedsænkes i et isbad.
- Begynd magnetisk omrøring og tilsæt 33 mg cerium (IV) ammoniumnitrat.
- Efter 30 min, tilsættes en anden 33 mg portion cerium (IV) ammoniumnitrat, efterfulgt af en tredje 33 mg portion efter yderligere 30 min af omrøring.
- Efter tilsætning af den tredje portion cerium (IV) ammoniumnitrat fortyndes reaktionsblandingen med ethylacetat (5 mL).
- Blandingen hældes i en 30 mL separerende tragt, der indeholder 5 mL mættet vandig natriumbicarbonat. Adskille lagene.
- Genudpak det vandige lag med ethylacetat (2x 5 mL). Tør de kombinerede organiske lag over vandfri natriumsulfat.
- Fjern natriumsulfat via tyngdekraft eller vakuum filtrering og koncentrer filtratet på en rotationsfordamper.
- Det rå produkt opløses i ~ 2,5 mL methylenchlorid, tilsæt ~ 1,3 g silicagel, og fjern opløsningsmidlet på en rotationsfordamper.
- Pak silicagelen med det adsorbede rå produkt i en 10 g silicagel kolonne til automatiseret flash kromatografi.
Bemærk: der blev anvendt et automatiseret rensningssystem i denne protokol. Dog kan konventionel flash kromatografi med silicagel også anvendes. - Kør kolonnen ved hjælp af et forløb, der starter fra 90:10 hexanes: ethylacetat og slutter ved 20:80 hexanes: ethylacetat over en periode på 20 min. Saml de fraktioner, der indeholder produktet (som indikeret ved den største top påvist ved 254 nm absorbans) i en rund bund Kolbe. Hexanes og ethylacetat inddampes på en rotationsfordamper for at opnå det rensede produkt som en blegbrun olie.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Alle nye forbindelser i denne undersøgelse var karakteriseret ved 1H og 13C NMR spektroskopi og høj opløsning massespektrometri. Tidligere rapporterede forbindelser var karakteriseret ved 1H NMR spektroskopi. NMR data for repræsentative forbindelser er beskrevet i dette afsnit.
1H NMR-spektret af tricarbonyl (tropone) jern er vist i figur 3. Protonerne af η4-diene ligand giver anledning til signalerne ved 6,39 ppm (2 H), 3,19 ppm og 2,75 ppm. Protonerne fra den ikke-complexed dobbeltbinding vises ved 6,58 og 5,05 ppm.
Fremskridtene i aza-Michael addition overvåges via 1H NMR ved at observere forsvinden af signalerne fra den ukomplicerede dobbeltbinding og en karakteristisk ændring i den kemiske forskydning af de to længst downfield η4-diene protoner fra ca. 6,4 ppm til to godt adskilte signaler, der typisk optræder mellem 5,3 og 6,0 ppm (Se figur 3 og figur 4). Desuden, aza-Michael DNA funktioner signaler, der svarer til de to diastereotopic methylenprotoner (støder op til keton inden for den syvledede ring), som typisk vises mellem 1,5 og 2,5 ppm.
Direkte aza-Michael Tilføjelser til tricarbonyl (tropone) jern generelt fortsatte i 60-95% afkast, afhængigt af amin substrat (Se diskussion). Sekundære cykliske aminer har tendens til at give noget højere udbytter end primære aliphatiske aminer, muligvis på grund af en større modstandsdygtighed over for nedbrydning under rensning.
1 H NMR-data for kationisk kompleks (i CD3cn) er vist i figur 5 og indeholder syv forskellige multillinger. Det skal bemærkes, at komplekset nedbrydes over tid i CD3cn. Det tørrede solide tetrafluoroboratkompleks kan dog opbevares på ubestemt tid under omgivende forhold. Figur 6 viser 1H og 13C NMR data for o-toluidin DNA 3, fremstillet via kationic Complex 2 (figur 1), som indeholder de samme funktioner som beskrevet ovenfor for phenethylamin DNA 4.
Figur 7 viser 1H og 13C NMR Spectra af tert-butylcarbamat 5. 1H NMR spektret er karakteriseret ved sine brede toppe, forårsaget af langsom rotation af karbamat C-N obligation i forhold til NMR tidsskala. Desuden fremgår tilstedeværelsen af tert-butylcarbamat fra den store singlet ved 1,5 ppm fra tert-butyl protonerne, samt signalet ved 154,3 ppm i det 13C NMR spektrum svarende til carbonyl Carbon af carbamat-gruppen.
Ved dehydrering af diene fra jern, det mest bemærkelsesværdige aspekt af 1H NMR spektrum (figur 8) er tilstedeværelsen af fire signaler mellem 5,75 og 6,75 ppm, svarende til protoner fra den ikke-complexed diene.
Figur 1 . Syntese af 3 fra tricarbonyl (tropone) jern via kationisk kompleks 2. Tricarbonyl (tropone) jern omdannes til kationisk kompleks 2 i to trin, som blev efterfulgt af nukleofile tilsætning af ortho-toluidin til komplekset. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2 . Syntese af formelle tropone aza-Michael DNA 6. Direkte aza-Michael reaktion af tricarbonyl (tropone) jern og phenethylamin blev efterfulgt af amin beskyttelse og oxidativ demetallation. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3 . 1 H NMR spektrum (solvens: CDCl3) af tricarbonyl (tropone) jern 1. Toppene ved 6,59 ppm og 5,05 ppm svarer til de ukomplicerede Alken hydrogener, mens disse 6,39 ppm (2H), 3,19 ppm og 2,75 ppm opstår fra den jern-complexed diene. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4 . Spektraldata for jern kompleks 4. a) 1H NMR-spektrum b) 13C NMR-spektrum (solvens: cdcl3). Bemærkelsesværdige toppe i 1H NMR spektrum omfatter dem fra den jern-complexed diene (5,75, 5,48, 3,30, og 3,20 ppm) og diastereotopic α-methylen protoner (2,30 og 1,70 ppm). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5 . 1 H NMR Spectrum (solvens: CD3cn) af kationisk jern kompleks 2. Den mest bemærkelsesværdige forskel fra 1H NMR spektrum af 1 (forstadiet til 2) er de signaler, der opstår fra diastereotopic α-methylen protoner (2,85 og 2,23 ppm). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 6 . Spektraldata for jern kompleks 3. a) 1H NMR-spektrum b) 13C NMR-spektrum (solvens: cdcl3). Svarende til 1h NMR spektrum af 4, den 1h NMR spektrum af 3 er karakteriseret ved signaler, der stammer fra den jern-complexed diene (5,89, 5,51, 3,53, og 3,30 ppm) og diastereotopic α-methylen protoner (2,50 og 2,02 ppm ). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 7 . Spektraldata for tert-butylcarbamat 5. a) 1H NMR-spektrum b) 13C NMR-spektrum (solvens: cdcl3). Det signal, som svarer til protonerne i tert-butyl-gruppen af carbamat, vises ved 1,52 ppm. Mange signaler viser også en karakteristisk udvidelse. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 8 . Spektraldata for demetalleret diene 6. a) 1H NMR-spektrum b) 13C NMR-spektrum (solvens: cdcl3). Det mest bemærkelsesværdige aspekt af 1H NMR spektrum sammenlignet med dem af jernkomplekser i figur 4a, figur 6a, og figur 7a er, at alle de signaler, der svarer til diene protoner vises nu over 5,75 ppm (6,57, 6,34, 6,10 og 5,99 ppm). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Om den opløsningsmiddel-fri protokol, der involverer direkte tilsætning til tricarbonyl (tropone) jern (figur 2) eller den indirekte metode, der udnytter det tilsvarende kationiske kompleks som elektrophile (figur 1), skal anvendes, afhænger af amin anvendte substrat. Generelt er den direkte tilsætning metode at foretrække, da det kræver færre skridt til at generere aza-Michael adkanalerne fra tropone og den samlede udbytter er generelt højere. Denne mere direkte metode er dog generelt begrænset til rimeligt uhindret primære alifatiske aminer og cykliske sekundære aminer (f. eks. Piperidin). Mindre nukleofile substrater såsom arylaminer eller mere steriliterede aminer såsom acycliske sekundære aminer eller tert-butylamin må ikke direkte tilsættes tricarbonyl (tropone) jern. På den anden side, disse substrater effektivt tilføje til det tilsvarende kationiske kompleks (2, figur 1). De to protokoller supplerer således hinanden, idet den direkte tilsætning generelt er mere effektiv og højere, mens tilføjelsen til det kationiske kompleks har et bredere substrat anvendelsesområde.
For direkte tilsætning til tricarbonyl (tropone) jern, har reaktionstiderne tendens til at være substrat-afhængige. Nogle tilføjelser er afsluttet inden for minutter som bedømt af 1H NMR analyse (f. eks, uhindret primære aminer), mens nogle skal være tilbage natten (f. eks morpholine). Ved afslutningen fjernes overskydende Amin via kromatografi over aktivitet II/III Alumina. For tilstrækkeligt flygtige Amin substrater kan det overskydende Amin dog fjernes ved roterende fordampning, og det rå materiale kan derefter underkastes beskyttelse som det tilhørende karbamat (hvis relevant).
Addukter af primære alifatiske aminer bør straks renses og bør beskyttes som carbamater, så snart det er praktisk muligt, da vi generelt har oplevet, at sådanne addukter vil nedbrydes over tid. Nedbrydningen er generelt ledsaget af en farveændring fra lyse gule til orange-brun. NMR-analyse af sådanne delvis nedbrudte prøver viste tilstedeværelsen af tricarbonyl (tropone) jern, hvilket indikerer, at eliminering af amin var forekommet.
Vi screenet en række kendte protokoller til fjernelse af jern tricarbonyl gruppe fra diene af aza-Michael adkanalerne22,23,24,25,26, 27. den eneste vellykkede protokol i vores hænder involverede oxidativ demetallation via behandling af de karbamat-beskyttede adkanalerne med CERIUM (IV) ammoniumnitrat28. Et repræsentativt resultat er beskrevet for demetallation af en tert-butyl karbamat-beskyttet adduct. Benzylcarbamater kan dog også demetalleres ved hjælp af denne protokol (ingen andre carbamater blev undersøgt). Da tertiære aminer ikke kan beskyttes som carbamater, har vi hidtil ikke været i stand til at demetallere disse substrater på trods af omfattende eksperimenter, herunder forsøg på midlertidigt at beskytte nitrogen fra oxidation ved kvantitativt protonating med trifluoroeddikesyre.
Denne protokol repræsenterer en udvidelse af en metode, der er indberettet af Eisenstadt18 for tilsætning af aminer til kationisk kompleks 2. Men, tilsætning af kun to aminer til komplekset blev rapporteret, og demetallation af komplekset blev ikke beskrevet. Det arbejde, der beskrives heri, undersøger mere udførligt omfanget af tilføjelse til kationisk kompleks. Desuden udgør protokollen om direkte tilsætning af visse aminer til tricarbonyl (tropone) jern en mere effektiv metode til syntese af sådanne aminaddukter. Desuden åbner en vellykket demetallation af komplekserne vejen for forskellige efterfølgende reaktioner for at få adgang til mere komplekse molekylære arkitekturer, der indeholder en syvleded carbocykliske ring. Især tilsætning af forskellige aminnukleophiler med forskellige funktionaliserede sidekæder kan potentielt muliggøre et endnu mere mangfoldigt sæt af downstream-reaktioner. Udforskning af sådanne nyåbnede syntetiske ruter til komplekse alkaloid-lignende arkitekturer er i øjeblikket under efterforskning i vores laboratorium.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har intet at afsløre.
Acknowledgments
Der gives anerkendelse til donorerne af den amerikanske fond for forskning i kemiske Society Petroleum til støtte for denne forskning. Vi anerkender Lafayette College Chemistry Department og Lafayette College EXCEL lærde program for økonomisk støtte.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10 g SNAP Ultra silica gel columns | Biotage | for automated column chromatography | |
| Acetic anhydride | Fisher Scientific | A10-500 | |
| Acetone | Fisher Scientific | A-16S-20 | for cooling baths |
| Acetonitrile-D3 | Sigma Aldrich | 366544 | |
| Benzene, anhydrous, 99.8% | Sigma Aldrich | 401765 | |
| Biotage Isolera Prime | Biotage | ISO-PSF | for automated chromatography |
| Celite; 545 Filter Aid | Fisher Scientific | C212-500 | diatomaceous earth |
| Cerium(IV) ammonium nitrate, ACS, 99+% | Alfa Aesar | 33254 | |
| Chloroform-D | Acros | 209561000 | |
| Di-tert-butyl dicarbonate, 99% | Acros | 194670250 | |
| Ethyl acetate | Fisher Scientific | E145-4 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Greenfield Global | 111000200PL05 | |
| Ethyl ether anhydrous | Fisher Scientific | E138-1 | |
| Hexanes | Fisher Scientific | H302-4 | |
| iron nonacarbonyl 99% | Strem | 26-2640 | air sensitive, synonymous with diiron nonacarbonyl |
| Magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-500 | |
| Methanol | EMD Millipore | MX0475-1 | |
| Methylene chloride | Fisher Scientific | D37-4 | |
| MP alumina, Act. II-III acc. To Brockmann | MP Biomedicals | 4691 | for column chromatography |
| o-toluidine 98% | Sigma Aldrich | 466190 | |
| Phenethylamine 99% | Sigma Aldrich | 128945 | distill prior to use if not colorless |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S233-500 | |
| Sodium carbonate anhydrous | Fisher Scientific | S263-500 | |
| Sodium chloride | Fisher Scientific | S271-500 | dissolved in deionized water to perpare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate anhydrous | Fisher Scientific | S415-500 | |
| Sonicator | Branson | model 2510 | |
| Sulfuric acid | Fisher Scientific | A300C-212 | |
| Tetrafluoroboric acid solution, 48 wt.% | Sigma Aldrich | 207934 | aqueous solution |
| TLC Aluminium oxide 60 F254, neutral | EMD Millipore | 1.05581.0001 | for thin layer chromatography |
| Tropone 97% | Alfa Aesar | L004730-06 | Light sensitive |
References
- Pollini, G. P., Benetti, S., De Risi, C., Zanirato, V. Synthetic Approaches to Enantiomerically Pure 8-Azabicyclo[3.2.1]octane Derivatives. Chemical Reviews. 106, 2434-2454 (2006).
- Ma, X., Gang, D. R.
- Kobayashi, J., Kubota, T.
- Leonard, J. Recent progress in the chemistry of monoterpenoid indole alkaloids derived from secologanin. Natural Product Reports. 16, 319-338 (1999).
- Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Griffith, D. R. Formal aza-Michael additions to tropone: Addition of diverse aryl- and alkylamines to tricarbonyl(tropone)iron and [(C7H7O)Fe(CO)3]BF4. Tetrahedron Letters. 59 (37), 3432-3434 (2018).
- Pauson, P. L.
- Pietra, F. Seven-Membered Conjugated Carbo-and Heterocyclic Compounds and Their Homoconjugated Analogs and Metal Complexes. Synthesis, Biosynthesis, Structure, and Reactivity. Chemical Reviews. 73 (4), 293-364 (1973).
- Johnson, B. F. G., Lewis, J., Wege, D. Transition metal carbonyl complexes derived from cycloocta-2,4,6-trienone and cyclohepta-2,4,6-trienone. Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions. 1976, 1874-1880 (1976).
- Franck-Neumann, M., Brion, F., Martina, D. Friedel-Crafts acylation of tropone-irontricarbonyl. Synthesis of β-thujaplicin and β-dolabrin. Tetrahedron Letters. 19 (50), 5033-5036 (1978).
- Saha, M., Bagby, B., Nicholas, K. M. Cobalt-mediated propargylation/annelation: Total synthesis of (±)-cyclocolorenone. Tetrahedron Letters. 27 (8), 915-918 (1986).
- Yeh, M. -C. P., Hwu, C. -C., Ueng, C. -H., Lue, H. -L. Michael Addition Reactions of the Highly Functionalized Zinc-Copper Reagents RCu(CN)ZnI to (Tropone)iron Tricarbonyl Promoted by Boron Trifluoride Etherate. Organometallics. 13 (5), 1788-1794 (1994).
- Pearson, A. J., Srinivasan, K. Approaches to the synthesis of heptitol derivatives via iron-mediated stereocontrolled functionalization of cycloheptatrienone. The Journal of Organic Chemistry. 57 (14), 3965-3973 (1992).
- Soulié, J., Betzer, J. -F., Muller, B., Lallemand, J. -Y. General access to polyhydroxylated nortropane derivatives through hetero diels -alder cycloaddition. Tetrahedron Letters. 36 (52), 9485-9488 (1995).
- Rigby, J. H., Ogbu, C. O. Tricarbonyl(tropone)iron as a useful functionalized enone equivalent. Tetrahedron Letters. 31 (24), 3385-3388 (1990).
- Franck-Neumann, M., Martina, D. Cycloadditions de la tropone avec le cyclopentadiene synthese d’un intermediaire potentiel par utilisation de complexe metallique. Tetrahedron Letters. 18 (26), 2293-2296 (1977).
- Ban, T., Nagai, K., Miyamoto, Y., Harano, K., Yasuda, M., Kanematsu, K. Periselective cycloaddition of tricarbonyliron complexes of seven-membered unsaturated compounds with 1,2,4,5-tetrazine. Masking and activating effects of tricarbonyliron complexes. The Journal of Organic Chemistry. 47 (1), 110-116 (1982).
- Bonadeo, M., Gandolfi, R., De Micheli, C. Reactions of nitrile oxides and of 2,5-dimethyl-3,4-diphenylcyclopentadienone with tricarbonyltroponeiron and oxidation of the adducts with cerium(IV). Gazzetta Chimica Italiana. 107, 577-578 (1977).
- Eisenstadt, A. The reactivity of cycloheptadienyl-1-one iron tricarbonyl cation towards nucleophilic attack. Journal of Organometallic Chemistry. 113 (2), 147-156 (1976).
- Rosenblum, M., Watkins, J. C. Cyclopentannulation reactions with organoiron reagents. Facile construction of functionalized hydroazulenes. Journal of the American Chemical Society. 112 (17), 6316-6322 (1990).
- Pearson, A. J. Iron Compounds in Organic Synthesis. , Academic Press. San Diego. (1994).
- Eisenstadt, A. Fluxional behaviour of protonated substituted troponeiron tricarbonyls. Journal of Organometallic Chemistry. 97 (3), 443-451 (1975).
- Shvo, Y., Hazum, E. A Simple Method for the Disengagement of Organic Ligands from Iron Complexes. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. , 336-337 (1974).
- Thompson, D. J. Reaction of tricarbonylcyclohexadieneiron complexes with cupric chloride. Journal of Organometallic Chemistry. 108 (3), 381-383 (1976).
- Franck-Neumann, M., Heitz, M. P., Martina, D. Une methode simple de liberation des ligands organiques de leurs complexes de fer carbonyle. Tetrahedron Letters. 24 (15), 1615-1616 (1983).
- Birch, A. J., Kelly, L. F., Liepa, A. J. Lateral control of skeletal rearrangement by complexation of thebaine with Fe(CO)3. Tetrahedron Letters. 26 (4), 501-504 (1985).
- Ripoche, I., Gelas, J., Grée, D., Grée, R., Troin, Y. A new stereoselective synthesis of chiral optically pure 4-piperidones. Tetrahedron Letters. 36 (37), 6675-6678 (1995).
- Williams, I., Kariuki, B. M., Reeves, K., Cox, L. R. Stereoselective Synthesis of 2-Dienyl-Substituted Pyrrolidines Using an η4-Dienetricarbonyliron Complex as the Stereodirecting Element: Elaboration to the Pyrrolizidine Skeleton. Organic Letters. 8, 4389-4392 (2006).
- Coquerel, Y., Depres, J. -P., Greene, A. E., Cividino, P., Court, J. Synthesis of Substituted Cycloheptadienes by Catalytic Hydrogenation of Cycloheptatrieneiron Complexes. Synthetic Communications. 31, 1291-1300 (2001).
