Técnicas microcirúrgicas detalhadas são demonstradas para estabelecer um modelo de rato de cannulação vesícula ve jugular de longo prazo para coleta de sangue sequencial no mesmo animal. Parâmetros fisiológicos e hematológicos foram monitorados durante a fase de recuperação do rato. Este modelo foi aplicado para estudar farmacocinética de polifenól administrado oralmente sem induzir o estresse animal.
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Artigo de método
Habilidades Microcirúrgicas de Estabelecer Cannulação permanente de veia jugular em ratos para amostragem de sangue serial de droga administrada oralmente
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Neste artigo
Resumo
Resumo
A amostragem de sangue em pequenos animais de laboratório é necessária para a otimização do chumbo farmacêutico, mas pode causar grandes danos e estresse aos animais experimentais, o que pode afetar os resultados. A cannulação venosa jugular (JVC) em ratos é um modelo amplamente utilizado para coleta repetida de sangue, mas requer treinamento adequado de habilidades cirúrgicas e cuidados com animais. Este artigo detalha os procedimentos microcirúrgicos para estabelecer e manter um modelo permanente de ratos JVC com foco específico na colocação e vedação da cânula jugular. A importância do monitoramento fisiológico (por exemplo, peso corporal, alimentação e ingestão de água) e parâmetros hematológicos, foi destacada com resultados apresentados durante 6 dias após a cirurgia durante a recuperação do rato. O perfil de tempo de concentração de plasma de drogas administradas oralmente ácido ellagico foi determinado no modelo de rato JVC.
Introdução
A repetida aquisição de amostras de sangue de pequenos animais de laboratório, como roedores, cobaias e coelhos, é um aspecto importante para a otimização do chumbo farmacêutico e também para a redução do número de animais utilizados na pesquisa 1,2. O pipeline para o desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico e formulação de medicamentos (por exemplo, vacina) requer acesso a diferentes volumes de sangue, a fim de avaliar sua robustez e desempenho in vivo, como farmacocinética (PK), toxicidade e sensibilidade 3,4,5.
A abordagem laboratorial para coleta de amostras de sangue é amplamente classificada em dois tipos, cirúrgico e não cirúrgico6. A abordagem não cirúrgica é relativamente fácil de entender para o pesquisador, o que inclui técnicas comuns, como punção cardíaca, punção sinusal orbital e sangramento da veia safena e da cauda. A amostragem múltipla de sangue é possível por alguns métodos não cirúrgicos, mas o volume amostral é pequeno e pode causar ferimentos físicos e estresse psicológico aos animais1. Por outro lado, a abordagem cirúrgica é uma alternativa favorita à venipuntura repetida, e envolve a colocação de uma cânula temporária ou permanente nos vasos sanguíneos dos animais 7,8,9. O grande volume sanguíneo poderia ser repetidamente retirado através da cânula em ratos conscientes, evitando o estresse e a dor devido à técnica de manuseio, contenção e anestesia 7,8,10,11. No entanto, a implantação da cânula requer um pesquisador experiente com treinamento adequado para coletar o sangue com sucesso.
A coleta de sangue através da cannulação venosa jugular (JVC) em ratos é o método mais utilizado para estudar a droga PK 6,10,12,13. No entanto, o estabelecimento do modelo jvc de ratos precisa de uma prática cuidadosa de habilidades microcirúrgicas e conhecimento de cuidados pós-cirúrgicos e manutenção. Especialmente, após a cirurgia, o rato requer administração de analgésicos e tempo de recuperação suficiente para atingir condição fisiológica estável para novos experimentos 13,14,15. Embora o ganho de peso corporal (ou seja, >10 g) seja um indicador válido e comumente aplicado para a recuperação do rato, não é incomum que os ratos tenham morte inesperada no pós-operatório devido à desidratação, infecção e inflamação, o que pode ser sutil de notar no início precoce14,15. Além disso, a obstrução do cateter no modelo JVC continua a ser um problema durante a coleta de sangue.
O presente protocolo demonstrou em detalhes os procedimentos microcirúrgicos para JVC em um rato anestesiado com foco específico na identificação, isolamento e cannulação da veia jugular. Destaca-se a importância do monitoramento fisiológico e hematológico dos ratos durante a fase de recuperação. Finalmente, amostras de sangue em série foram coletadas através do cateter venoso para estudar o PK do ácido ellagico natural administrado oralmente com baixa biodisponibilidade (ou seja, baixa concentração sistêmica) para verificar o modelo de rato JVC.
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Protocolo
Os procedimentos descritos abaixo foram realizados como parte de um protocolo aprovado pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Universidade Politécnica do Noroeste (No. 202101117).
1. Preparação pré-operatória (um dia antes da cirurgia)
NOTA: Soluções necessárias: soro fisiológico normal (cloreto de sódio 0,9% w/v), soro fisiológico heparinizado (1% c/v heparina de sódio), solução de bloqueio de cateter, anti-inflamatório não esteroide (NSAID), como solução meloxicam (2 mg/mL).
- Preparação da solução
- Aliquot 200 μL de solução de bloqueio de cateter pré-embalado em um tubo de microcentrifuge estéril de 1,5 mL.
NOTA: A solução de bloqueio de cateter é composta por soro fisiológico heparinizado (0,4% v/v de sódio heparina) misturado com glicerol (v/v,1:1). - Misture 1 g de sódio de heparina em 100 mL do soro fisiológico normal para preparar 1% de soro fisiológico heparinizado.
- Dissolva a meloxicam em soro fisiológico normal para preparar uma solução de concentração de 2 mg/mL para alívio da dor pós-operatório.
NOTA: A solução de solução de soro fisiológico heparinizado preparado e meloxicam é filtrada através de um filtro de 0,22 μm. Todas as soluções são esterilizadas e armazenadas a 4°C para uso futuro.
- Aliquot 200 μL de solução de bloqueio de cateter pré-embalado em um tubo de microcentrifuge estéril de 1,5 mL.
- Instrumentos cirúrgicos e materiais
- Embale todas as ferramentas cirúrgicas limpas em uma bolsa e grave-a com um pedaço de fita de esterilização autoclave. Consulte a Figura 1A para os instrumentos cirúrgicos específicos utilizados.
- Autoclave a bolsa cirúrgica a 121 °C por 30 min para o uso do dia seguinte.
- Preparação animal
- Antes da cirurgia, abriga todos os ratos machos Sprague-Dawley (SD) na Sala Animal padrão com temperatura controlada a 22 ± 1 °C. Alimente-os com o alimento de laboratório padrão e ad libitum de água por pelo menos 7 dias.
NOTA: Tanto os ratos machos quanto os femininos podem ser usados para o modelo JVC, e suas idades típicas e pesos corporais variam de 9-14 semanas e 294 ± 57 g, respectivamente. - Anestesiar o rato com 3%-3,5% de isoflurane misturado com oxigênio em uma câmara pré-anestesia. Determine se o rato fica inconsciente pela falta de resposta ao aperto no pé.
- Leve suavemente o rato para fora, coloque o nariz do rato em uma peça de nariz anestésico fornecendo 2%-2,5% de isoflurano.
- Na posição ventral e dorsal, remova a pele completamente ao redor do ombro direito e áreas posteriores do pescoço com creme depilatório e uma navalha de estimação. Devolva o rato para a gaiola para a cirurgia a ser realizada no dia seguinte.
- Antes da cirurgia, abriga todos os ratos machos Sprague-Dawley (SD) na Sala Animal padrão com temperatura controlada a 22 ± 1 °C. Alimente-os com o alimento de laboratório padrão e ad libitum de água por pelo menos 7 dias.
2. Antes da cirurgia no dia
- Prepare a estação de trabalho asséptica
- Pulverizar 75% de álcool médico para desinfetar a área de operação e, em seguida, colocar a almofada de aquecimento coberta com uma almofada limpa. Coloque a lâmpada LED com uma fonte de luz fria ao lado da estação de trabalho.
- Pré-aqueça as soluções necessárias (passo 1.1) à temperatura ambiente.
- Encha 0,6 mL de soro fisiológico heparinizado e 0,15 mL de solução de bloqueio de cateter em duas seringas estéreis de 1,0 mL de pontas cegas, respectivamente. Retire 2,5 mL do soro fisiológico normal usando uma seringa estéril de 5,0 mL.
- Mergulhe as bolas de algodão em 75% de álcool médico. Esprema o excesso de etanol antes de usar.
- Pese e grave o peso corporal do rato.
3. Durante a cirurgia
- Preparação cirúrgica
- Use o casaco cirúrgico, luvas estéreis e máscara facial. Em seguida, abra a bolsa cirúrgica esterilizada, deixe todas as ferramentas cirúrgicas em 75% de álcool médico e seque-as antes do uso.
- Isolamento da veia jugular
NOTA: O tempo estimado de operação para esta parte é de 10 minutos.- Anestesiar o rato pronto para a cirurgia e raspar com isoflurane de 3%-3,5% misturado com oxigênio em uma câmara de indução e determinar se o rato fica inconsciente pela falta de resposta ao aperto no pé.
- Coloque o nariz do rato na peça do nariz fornecida com isoflurane de 2%-2,5% para manter a anestesia.
- Injete subcutâneamente (s.q.) solução meloxicam a uma dose de 2 mg/kg.
NOTA: Certifique-se de selecionar analgésicos que não interagem com o composto medicamentoso de interesse no estudo farmacocinético. - Usando fita adesiva, contenha os antebraços do rato em sua posição ventral para cada lado da plataforma cirúrgica.
- Esfregue suavemente a área cirúrgica alternando entre bolas de algodão encharcadas em 75% de álcool médico e esfoliante à base de iodo por um total de três vezes.
- Levante cuidadosamente a pele perto da clavícula no lado direito da linha média do pescoço com fórceps e faça uma incisão em direção ao peito com cerca de 1,5-2,0 cm de comprimento com um par de tesouras cirúrgicas.
- Dissecar a tampa fina do tecido com uma tesoura de íris para expor a veia jugular inferior. A extremidade cefálica proximal da veia jugular externa consiste em dois ramos, que podem ser identificados visualmente.
NOTA: Dependendo da idade e sexo do rato, o tecido mole (por exemplo, glândulas salivares, nódulos linfáticos e tecidos gordurosos) que cobrem a veia jugular varia. Em comparação com os ratos jovens, os ratos antigos são mais gordos (por exemplo, BW > 300 g), e assim precisam de mais separação tecidual antes que a veia jugular seja visível. - Levante a veia jugular junto com seus tecidos membranous conjuntivos para visualizar a glândula linfática presa à veia jugular. Separe cuidadosamente a veia ao longo da direção vascular do músculo circundante, gordura e outros tecidos.
- Cutuca os fórceps sob a veia jugular sem danificar os vasos sanguíneos colaterais e passar dois pedaços de sutura 6-0 sob a veia para marcar as duas extremidades do vaso sanguíneo individualmente.
- Puxe um pedaço da sutura o mais longe possível em direção à cabeça do rato e liga a veia cranialmente com 2-3 nós usando fórceps.
- Coloque a segunda ligadura na extremidade caudal da veia com 1 nó solto.
- Cannulação da veia jugular
NOTA: O tempo estimado de operação para esta parte é de 15 minutos.- Abra o pacote contendo cateter de poliuretano (PU) de 11 cm (I.D. 0,6 mm x O.D. 0,9 mm, Figura 1B) e conecte o cateter à seringa de ponta cega preparada preenchida com o soro fisiológico heparinizado.
- Empurre lentamente o soro fisiológico heparinizado para dentro do cateter para evitar bolhas de ar.
- Cutuque o lado plano não-ponta dos fórceps sob a veia jugular para sair do outro lado. Faça um pequeno corte em forma de V na veia perto da gravata craniana com um par de micro tesouras castroviejo e abra suavemente a incisão com a ponta dos fórceps dilatadores do vaso do cotovelo.
NOTA: Enxágüe a incisão com soro fisiológico normal pré-aquecido (37 °C) se uma pequena quantidade de sangue jorra. - Corte a abertura oblíqua da parte frontal do cateter vesculato jugular. Aperte a extremidade oblíqua do tubo com fórceps e deslize-a para a veia jugular.
NOTA: Esta etapa pode precisar de outra pessoa para facilitar o deslizamento do cateter. - Ao avançar no cateter, retire lentamente as fórceps microcirúrgicas do cotovelo e fixe a superfície externa do vaso com fórceps.
NOTA: Se o vaso sanguíneo certo for selecionado e a ponta do cateter for deslizada com sucesso para dentro do vaso sanguíneo, todo o processo de inserção do cateter não deve sentir qualquer resistência ao fluxo. - Pare de inserir o cateter ao atingir a primeira marca azul do tubo PU (Figura 1B), que tem aproximadamente 3,0 cm de comprimento.
- Fixar o cateter inserido na veia com ligaduras caudais e rostrais usando fórceps.
- Rosqueie uma sutura de 6-0 através do tecido exposto no lado direito da incisão usando uma agulha de sutura (corte curvo de 1/2, 12 mm) e amarre a ligadura com um hemostata.
- Dobre o cateter na segunda marca azul (Figura 1B) para ligar com a mesma ligadura (na etapa 3.3.8) e evitar oclundo o tubo de PU.
- Corte toda a rosca de sutura extra e feche o cateter substituindo a seringa com ponta atada por um plugue de aço inoxidável de 22 G.
- Exteriorização do cateter
NOTA: O tempo estimado de operação para esta parte é de 10 minutos.- Coloque o rato na posição dorsal e limpe suavemente a área entre a escápula com a bola de algodão encharcada em 75% de álcool médico.
- Faça uma incisão muito pequena no centro do pescoço dorsal com uma tesoura cirúrgica. Através da incisão dorsal, guie e empurre suavemente o trochar sob a pele em direção à incisão ventral no lado direito do pescoço.
- Coloque o cateter venoso no trochar e, em seguida, puxe para fora e guie o cateter venoso em direção à incisão dorsal.
- Fixar o cateter exteriorizado na camada muscular da mesma forma com a sutura (veja o procedimento nas etapas 3.3.8 e 3.3.9).
- Feche a camada de pele de incisões ventrais e dorsais com a sutura de nylon 6-0 e agulha de sutura (3/8 corte curvo, 17 mm). Cosmei todas as incisões cirúrgicas com iodophor.
NOTA: Os clipes de ferida são um método alternativo para fechar a incisão da pele. - Remova o plugue do cateter apertando o cateter com as pontas dos dedos. Coloque uma nova seringa com pontada e lentamente retire a seringa para testar o fluxo sanguíneo.
NOTA: Uma vez que o rato está na posição supina, pode-se não ser capaz de obter amostras de sangue. Amostras de sangue podem ser obtidas mudando para uma posição lateral do corpo. - Segure novamente o cateter com as pontas dos dedos e injete 0,2 mL de soro fisiológico heparinizado e 0,1 mL de solução de bloqueio no cateter usando a seringa de ponta sem corte.
- Segure o cateter com as pontas dos dedos e substitua a seringa por um plugue de aço inoxidável. Desesclaria o cateter e empurre ligeiramente o plugue para garantir o aperto do cateter.
4. Cuidados pós-cirúrgicos imediatos
- Recupere o rato na posição de decúbito dorsal, reduzindo-o individualmente com a cama de corncob fresco. Muitas vezes, forneça uma almofada de aquecimento regulada pela temperatura para manter a temperatura corporal do núcleo.
NOTA: Para o bem-estar animal, deixar comida e água na cama é uma maneira eficaz de aliviar a dor causada pelos movimentos do pescoço ao comer e beber. - Regisso tempo final da cirurgia e monitore o rato em intervalos de 2h por pelo menos 4h. Forneça analgesia adicional para a recuperação se o rato mostrar sinais de dor ou angústia.
5. Monitoramento fisiológico e hematológico durante a fase de recuperação
- Monitore o peso corporal e a ingestão de alimentos e água diariamente e registe os dados.
- Para coletar um pequeno volume de sangue fresco para o teste hematológico, coloque o rato em um contidor. Abra o plugue e insira a seringa no cateter pu venoso para garantir que o cateter não esteja obstruído.
NOTA: A coleta de sangue foi realizada ao mesmo tempo diariamente por 6 dias consecutivos. - Descarte o sangue retirado inicial, que contém uma mistura de sangue, soro fisiológico heparinizado e solução de bloqueio de cateter.
- Use uma nova seringa para coletar 150 μL de amostra de sangue fresco e transferir a amostra de sangue para o tubo de 0,5 mL contendo spray K2EDTA (1,8 mg/mL de sangue) seco na parede do tubo.
NOTA: Se o cateter estiver bloqueado, 0,2 mL de soro fisiológico heparinizado podem ser injetados no cateter para lavar o cateter alguns minutos antes do próximo tempo de coleta de sangue. - Injete soro fisiológico estéril no mesmo volume para compensar o sangue retirado. Injete 150 μL de soro fisiológico normal pré-aquecido (37 °C) e infundir 0,2 mL de soro fisiológico normal heparinizado pelo cateter.
- Injete 100 μL da solução de bloqueio no cateter para garantir a vedação e a esterilidade do cateter antes da próxima coleta de amostras.
- Analise as amostras de sangue dentro de 2h de coleta usando um contador automatizado de células sanguíneas.
6. Amostragem de sangue repetida para estudos farmacocinéticos de medicamentos administrados oralmente
NOTA: Sugere-se que ratos com ganho de peso >10 g e nível hematológico estável sejam inscritos para estudo futuro. Seguindo o protocolo atual, os ratos JVC exigiram de 4 a 6 dias para se recuperarem.
- Após 4-6 dias de cirurgia, acelere o rato por 12h com livre acesso à água.
NOTA: Dependendo do objetivo experimental, o jejum do animal é opcional. - Gavage oralmente o rato jejuado com ácido bioativo de fenol natural a uma dose de 6 mg/kg com uma agulha de gavage reta16.
- Coletar 200 μL de amostras de sangue nos tubos heparinizados através da cânula venosa jugular em pontos de tempo pré-determinados acima de 24 horas de administração pós-oral. O processo de coleta de sangue segue o procedimento na etapa 5.5.
NOTA: O cateter não precisa ser fechado com a solução de bloqueio até que a coleta de sangue seja concluída. - Imediatamente centrifufique a amostra de sangue a 3000 x g a 4 °C por 10 min.
- Analise a amostra de plasma extraída por espectroscopia de massa cromatografia líquida17,18.
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Resultados
Este protocolo demonstrou minuciosamente como estabelecer um modelo JVC de longo prazo usando habilidades microcirúrgicas para coleta de sangue serial. A Figura 1A mostra os instrumentos cirúrgicos essenciais e materiais utilizados para a realização da cirurgia. A especificação do cateter PU com três marcas azuis também é ilustrada, o que é útil para orientar o pesquisador a colocar a cânula venosa na etapa 3.3., como usar as marcas no cateter pu para guiar a cannulação (
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Discussão
Dominar a técnica de cannulação de vasos requer prática significativa e aprender a lição de cada operação. Christakis et al. usando a análise da soma cumulativa (CUSUM), descobriram que um pesquisador precisa praticar 200 ratos durante um período de um ano antes de estar pronto para a avaliação pk de candidatos a medicamentos20. No entanto, o tempo de operação necessário para a cannulação venosa pode ser significativamente reduzido pelo número de ratos realizados13,20<...
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Divulgações
Os autores não têm nada a revelar.
Agradecimentos
Este trabalho é apoiado pela National Natural Science Foundation of China (No. 82003692) para R.X. Zhang; Bolsa Acadêmica superior na Universidade Politécnica northwestern para R. Miao.
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Tubo de ensaio de 0,5 mL contendo anticoagulante EDTA | Xinkang | N/A | coleta de amostras de sangue para teste de hematologia |
| Seringa de 0,5*20 mm 1,0 mL | KLMEDICAL | N/ | A lavagem ou substituição do fluido por solução salina |
| Seringa de 0,6*28,5 mm 5,0 mL | HD | N/A | Injeção subcutânea |
| 1,0 mL Seringa com ponta romba (22G) | skillsmodel | S4-PKT22G | Injete a solução salina e colete amostras de sangue através do cateter |
| Tubo de microcentrífuga estéril de 1,5 mL | Axygen | MCT-150-C-S | Armazene a solução estéril de bloqueio do cateter solução salina heparinizada e solução de meloxicam |
| 1,5 Tubos de microcentrífuga mL | Biosharp | BS-15-M | coleta de sangue |
| 1/2 corte de círculo 5*12 mm agulha de sutura | skillsmodel | S4-FHZ | Rosca a camada muscular para fixar o cateter |
| 3/8 corte circular 7*17 mm agulha de sutura | skillsmodel | S5-FHZ | Sutura a incisão do córtex de rato |
| 6-0 fio de sutura de seda não absorvível estéril | JUNSHENG | N/A | ligadura |
| 75% de álcool médico | HONGSONG | N/A | Desinfecção |
| Fita adesiva | LIUTAI | N/ | A posicionando o rato |
| Fita de esterilização em autoclave | Biosharp | BS-QT-028 | Itens esterilizados por marca |
| Contador automatizado de células sanguíneas Sysmex | XN-550 | Teste de hematologia | |
| Castroviejo micro tesouras | skillsmodel | WA1010 | Corte a abertura no vaso sanguíneo |
| Centrífuga | Thermo Fisher Scientific | 75002402 | Preparação de plasma |
| Almofada limpa | Qingjie | N/A | Prepare a área de operação |
| Bolas de algodão | HC | N/A | Desinfecção e esterilização de feridas |
| Cotonetes | BEITAGOGO | N/A | Desinfecção |
| Hemostático | curvoskillsmodel | Ligadura N/A | |
| DN50 Aço inoxidável para ratos, contenção | ratosmodel | S4-RGDQ1 | Restringir o movimento dos ratos para facilitar a operação |
| Ácido elágico | Aladdin | E102710-25g | fenol natural para administração oral |
| Pinça semi-curvada | skillsmodel | 53072 | Levantar a camada muscular e o tecido, isolar a veia jugular e amarrar a sutura |
| Almofada de aquecimento | Warm mate | N/A | prevenindo a perda de calor de animais |
| Heparina sódica | Solarbio | H8060 | anticoagulante |
| Iodophor | Xidebao | N/A | Limpe a ferida |
| Tesoura de íris | skillsmodel | 54002 | Separação sem corte da camada muscular |
| Isoflurano | RWD | R510-22-16 | anestesia |
| Lâmpada | LEDEMPERORFEEL | N/A | sugery |
| Cromatografia-espectroscopia de massa líquida | Thermo Fisher Scientific | VQF01-20001/TSQ02-10002 | detecção da concentração da droga no plasma |
| Meloxicam | Hongqiang | N/A | Analgésico |
| Solução salina normal | KL | N/A | Prepara a solução e protege os vasos sanguíneos do ressecamento |
| Pet razor | Codos | 3180 | Raspar o pelo |
| Solução salina tamponada com fosfato | ZHHC | PW012 | Preparação de solução de ácido elágico |
| Cateter de PU | skillsmodel | RJVC-PU | Canulação da veia jugular |
| Console de anestesia de operação de pequenos animais | RWD | 68620 | Estação de trabalho de operação |
| Frasco de spray | Outra | estação de trabalho asséptica | N/A |
| Plugue de aço inoxidável (22G) | modelo de habilidades | S4-PKD22G | Obstrua o cateter para garantir a sua vedação |
| Aço inoxidável trochar | skillsmodel | S$-PKDGZ | Guiar a exteriorização do cateter |
| Solução de bloqueio estéril | skillsmodel | SK-FB | bloquear o cateter para garantir a sua esterilidade |
| Agulha de alimentação reta | skillsmodel | N/A | Gavagem oral |
| Bolsa cirúrgica | BKMAM | N/A | recipiente para esterilização de instrumentos cirúrgicos |
| Tesoura cirúrgica | skillsmodel | J21070 | Corte a incisão na pele do rato |
| Dilatador de vasos fórceps balanceado | skillsmodel | WA3020 | Expanda o vaso sanguíneo e guie a cânula para deslizar em |
| ZS-MV Máquina de anestesia para pequenos animais | ZSLab | 1057003 | indução e manutenção da anestesia |
Referências
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