O presente protocolo descreve um procedimento cirúrgico para remover a faixa ascendente-aórtica em um modelo de rato de hipertensão pulmonar devido a doença cardíaca esquerda. Esta técnica estuda mecanismos endógenos de remodelação reversa na circulação pulmonar e no coração direito, informando estratégias para reverter a hipertensão pulmonar e/ou disfunção ventricular direita.
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Artigo de método
Um modelo de remodelação vascular reversa na hipertensão pulmonar devido a doença cardíaca esquerda por debandada de aórtica em ratos
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Neste artigo
Resumo
Resumo
A hipertensão pulmonar devido à doença cardíaca esquerda (PH-LHD) é a forma mais comum de PH, mas sua fisiopatologia é pouco caracterizada do que a hipertensão arterial pulmonar (AP). Como resultado, faltam intervenções terapêuticas aprovadas para o tratamento ou prevenção da PH-LHD. Medicamentos utilizados para tratar PH em pacientes com APS não são recomendados para o tratamento de PH-LHD, pois a redução da resistência vascular pulmonar (PVR) e o aumento do fluxo sanguíneo pulmonar na presença de aumento das pressões de enchimento do lado esquerdo podem causar descompensação do coração esquerdo e edema pulmonar. Novas estratégias precisam ser desenvolvidas para reverter o PH em pacientes com LHD. Em contraste com o PAH, o PH-LHD desenvolve-se devido ao aumento da carga mecânica causada pelo congestionamento do sangue na circulação pulmonar durante a insuficiência cardíaca esquerda. Clinicamente, o descarregamento mecânico do ventrículo esquerdo (LV) por substituição da válvula aórtica em pacientes com estenose aórtica ou pela implantação de dispositivos auxiliares de LV em pacientes com insuficiência cardíaca em estágio final normaliza não apenas pressões pulmonares e ventriculares direitas (RV), mas também PVR, fornecendo evidências indiretas para remodelação reversa na vasculatura pulmonar. Utilizando um modelo de rato estabelecido de PH-LHD devido à insuficiência cardíaca esquerda desencadeada pela sobrecarga de pressão com o desenvolvimento subsequente de PH, um modelo é desenvolvido para estudar os mecanismos moleculares e celulares deste processo fisiológico de remodelação reversa. Especificamente, foi realizada uma cirurgia de debandada de aoórtica, que resultou na remodelação reversa do miocárdio lv e sua descarga. Em paralelo, foi detectável a normalização completa da pressão sistólica do RV e a reversão significativa, mas incompleta, da hipertrofia do RV. Este modelo pode apresentar uma ferramenta valiosa para estudar os mecanismos de remodelação fisiológica reversa na circulação pulmonar e no RV, visando desenvolver estratégias terapêuticas para o tratamento do PH-LHD e outras formas de PH.
Introdução
A insuficiência cardíaca é a principal causa de morte nos países desenvolvidos e deve aumentar 25% na próxima década. A hipertensão pulmonar (PH) - um aumento patológico da pressão arterial na circulação pulmonar - afeta aproximadamente 70% dos pacientes com insuficiência cardíaca em estágio terminal; a Organização Mundial da Saúde classifica a PH como hipertensão pulmonar devido à doença cardíaca esquerda (PH-LHD)1. O PH-LHD é iniciado pela função ventricular esquerda (LV) sistólica e/ou diastólica prejudicada que resulta em pressão de enchimento elevada e congestão passiva de sangue na circulação pulmonar2. Embora inicialmente reversível, o PH-LHD gradualmente se fixa devido à remodelação vascular pulmonar ativa em todos os compartimentos da circulação pulmonar, ou seja, artérias, capilares e veias 3,4. Tanto o PH reversível quanto o PH fixo aumentam a carga posterior do RV, inicialmente conduzindo hipertrofia miocárdio adaptativa, mas, em última análise, causando dilatação de RV, hipocinese, fibrose e descompensação que progressivamente levam à falha do RV 1,2,5,6. Assim, a AP acelera a progressão da doença em pacientes com insuficiência cardíaca e aumenta a mortalidade, particularmente em pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico por implantação de dispositivos de assistência ventricular esquerda (LVAD) e/ou transplante de coração 7,8,9. Atualmente, não existem terapias curativas que possam reverter o processo de remodelação vascular pulmonar, por isso são necessárias pesquisas mecanicistas fundamentais em sistemas de modelos adequados.
É importante ressaltar que os estudos clínicos mostram que o PH-LHD como uma complicação frequente em pacientes com estenose aórtica pode melhorar rapidamente no período pós-operatório inicial após a substituição da válvula aórtica10. Análogamente, alta (>3 Unidades de Madeira) resistência vascular pulmonar pré-operatória (PVR) que era, no entanto, reversível em nitroprusside foi sustentávelmente normalizada após o transplante de coração em um estudo de acompanhamento de 5 anos11. Da mesma forma, uma redução adequada da PVR reversível e fixa e a melhoria da função RV em pacientes com LHD poderiam ser realizadas dentro de vários meses, descarregando o ventrículo esquerdo usando dispositivos de assistência ventricular pulsal e não pulsante 12,13,14. Atualmente, os mecanismos celulares e moleculares que impulsionam a remodelação reversa na circulação pulmonar e no miocárdio rv não são claros. No entanto, sua compreensão pode fornecer uma visão importante sobre vias fisiológicas que podem ser exploradas terapeuticamente para reverter a remodelação vascular pulmonar e rv em PH-LHD e outras formas de PH.
Um modelo pré-clínico adequado que replica adequadamente as características fisiopatológicas e moleculares do PH-LHD pode ser usado para estudos translacionais em insuficiência cardíaca congestiva induzida por sobrecarga de pressão devido à banda aórtica cirúrgica (AoB) em ratos 4,15,16. Em comparação com a insuficiência cardíaca semelhante devido à sobrecarga de pressão no modelo murino de constrição aórtica transversa (TAC)17, a banda da aorta ascendente acima da raiz aórtica em ratos AoB não produz hipertensão na artéria carótida esquerda, pois o local de banda é proximal do fluxo da artéria carótida esquerda da aorta. Como resultado, o AoB não causa lesão neuronal do lado esquerdo no córtex como é característico do TAC18, e que pode afetar o resultado do estudo. Em comparação com outros modelos de roedores de PH-LHD cirurgicamente induzidos, modelos de ratos em geral, e AoB em particular, provam ser mais robustos, reprodutíveis e replicar a remodelagem da característica de circulação pulmonar para pacientes com PH-LHD. Ao mesmo tempo, a letalidade perioperatória é baixade 19. O aumento das pressões de LV e a disfunção de LV em ratos aoB induzem o desenvolvimento de PH-LHD, resultando em pressões elevadas de RV e remodelação de RV. Como tal, o modelo de ratos aoB tem se mostrado extremamente útil em uma série de estudos anteriores por grupos independentes, incluindo nós mesmos, para identificar pathomecanismos de remodelação vascular pulmonar e testar estratégias potenciais de tratamento para PH-LHD 4,15,20,21,22,23,24,25.
No presente estudo, o modelo de rato AoB foi utilizado para estabelecer um procedimento cirúrgico de debandagem aórtica para estudar mecanismos de remodelação reversa na vasculatura pulmonar e no RV. Anteriormente, modelos de remodelação reversa do miocárdio, como a debandagem aórtica em camundongos26 e ratos27 foram desenvolvidos para investigar os mecanismos celulares e moleculares que regulam a regressão da hipertrofia ventricular esquerda e testar potenciais opções terapêuticas para promover o miocárdio recuperação. Além disso, um número limitado de estudos anteriores têm explorado os efeitos da debandada aórtica no PH-LHD em ratos e mostrado que a debandada aórtica pode reverter a hipertrofia medial em artérias pulmonares, normalizar a expressão da pré-endotelina 1 e melhorar a hemodinâmica pulmonar27,28, fornecendo evidências para a reversibilidade de PH em ratos com insuficiência cardíaca. Aqui, os procedimentos técnicos da cirurgia de desbandada são otimizados e padronizados, por exemplo, aplicando uma traqueotomia em vez de intubação endotraqueal ou utilizando clipes de titânio de diâmetro interno definido para banda aórtica em vez de suturas de polipropileno com agulha cega 26,27, proporcionando assim melhor controle dos procedimentos cirúrgicos, maior reprodutibilidade do modelo e uma melhor taxa de sobrevivência.
Do ponto de vista científico, a importância do modelo de desbanding ph-LHD não reside apenas em demonstrar a reversibilidade do fenótipo cardiovascular e pulmonar na insuficiência cardíaca, mas, mais importante, na identificação de condutores moleculares que desencadeiam e/ou sustentam a remodelação reversa nas artérias pulmonares como candidatos promissores para futuras segmentações terapêuticas.
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Protocolo
Todos os procedimentos foram realizados seguindo o "Guia de Cuidado e Uso de Animais de Laboratório" (Instituto de Recursos Animais laboratoriais, 8ª edição 2011) e aprovados pelo comitê de cuidados e uso de animais governamentais locais do Escritório Estadual alemão de Saúde e Assuntos Sociais (Landesamt für Gesundheit und Soziales (LaGeSO), Berlim; protocolo nº. G0030/18). Primeiro, a insuficiência cardíaca congestiva foi cirurgicamente induzida em ratos juvenis Sprague-Dawley ~100 g de peso corporal (bw) (ver Tabela de Materiais) colocando um clipe de titânio com um diâmetro interno de 0,8 mm na aorta ascendente (banda aórtica, AoB) como descrito anteriormente29,30. Na semana 3, após a AoB (Figura 1), foi realizada a cirurgia de debandada (Deb) para retirada do clipe da aorta. Os procedimentos cirúrgicos e a validação da reversão de PH em ratos aoB realizados são esquematicamente retratados na Figura 1.
1. Preparações cirúrgicas
- Esterilize os instrumentos cirúrgicos necessários (Figura 2) por autoclavagem.
- Injete rato com carprofeno (5 mg/kg bw) (ver Tabela de Materiais) intraperitoneally (i.p.) para analgesia 30 min antes da cirurgia.
- Anesthetize rato por injeção i.p. de cetamina (87 mg/kg bw) e xilazina (13 mg/kg bw).
- Remova o cabelo do decote e do peito do animal usando uma máquina de barbear elétrica.
- Aplique um pouco de pomada ocular para proteger os olhos durante a cirurgia.
- Coloque o rato em uma posição supina sobre uma mesa cirúrgica esterilizada. Conserte cuidadosamente o abdômen e os membros do animal com fita adesiva.
NOTA: Para manter a temperatura corporal, coloque um tapete de aquecimento de 37 °C sob a mesa cirúrgica. Evite o aquecimento da região da cabeça para evitar a secagem dos olhos. - Desinfete a pele animal com solução povidone-iodo/iodophor. Note cicatrizes e suturas da cirurgia aob primária e drape o campo cirúrgico.
- Certifique-se de profundidade adequada da anestesia pelo dedo do dedo do sol.
NOTA: A profundidade da anestesia precisa ser controlada regularmente durante a cirurgia.
2. Traqueotomia e ventilação mecânica
NOTA: Durante toda a cirurgia, troque as luvas após o manuseio de equipamentos não estéreis.
- Com uma tesoura fina (Figura 2A), faça uma incisão midline cervical de 7-10 mm de comprimento (Figura 3A).
- Com a ajuda de um par de fórceps contundentes (Figura 2B'), dissecar o tecido mole cervical para expor os músculos infra-heróides. Divida os músculos na linha média para visualizar a traqueia. Corte e remova a sutura da cirurgia aoB primária.
- Faça incisão de ~2 mm traqueia entre dois anéis cartilaginosos usando tesouras angulares de mola Noyes (Figura 2C,3B). Insira a cânula traqueal de diâmetro externo 2 mm (Figura 2D) na traqueia e fixe-a com uma sutura de seda 4-0 (Figura 2E,3C).
- Conecte a cânula traqueal a um ventilador mecânico (ver Tabela de Materiais) mantendo o espaço morto ao mínimo (Figura 3D-E). Mantenha a ventilação pulmonar perioperatória a uma taxa respiratória de 90 respirações/min em um volume de maré (Vt) de 8,5 mL/kg bw.
3. Debandagem aórtica
- Faça uma incisão de pele longa de ~20 mm entre a segunda e a terceira costelas usando uma tesoura fina (Figura 3F).
- Com a ajuda de uma tesoura cirúrgica menor (Figura 2F), espalhe cuidadosamente os músculos e corte-os camada por camada (Figura 3G). Faça uma incisão lateral de 10 mm ao longo do espaço intercostal entre a segunda e a terceira costela.
NOTA: A linha do meio-coração precisa ser cuidadosamente abordada para evitar sangramento. - Use um espalhador de costela (Figura 2G) para expandir o espaço intercostal entre a segunda e a terceira costela para criar uma janela cirúrgica (Figura 3H).
- Com a ajuda de fórceps contundentes (Figura 2B,B'), separe cuidadosamente o timo do coração e artérias de conduítes para visualizar a aorta com o clipe (Figura 4A).
- Segure o clipe com a ajuda dos fórceps e remova cuidadosamente o tecido conjuntivo ao redor do clipe para expô-lo.
NOTA: Evite segurar ou levantar a aorta com os fórceps, pois pode ferir a aorta resultando em sangramento e um desfecho letal. - Com a ajuda de um suporte de agulha (Figura 2H), abra o clipe (Figura 4B) e remova-o da cavidade torácica.
- Antes de fechar o tórax, abra atelectasia pulmonar, garanta o recrutamento adequado do pulmão sem excesso de distensão, continue a ventilação mecânica com um Vt de 9,5 mL/kg bw por mais 10 minutos, e retorne a um Vt de 8,5 mL/kg bw para recrutar os pulmões e resolver um possível pneumotórax.
- Feche os músculos profundos por uma sutura simples interrompida usando seda 4-0. Em seguida, conecte os músculos superiores e a pele com uma sutura contínua simples (Figura 5A,B).
4. Extubação traqueal
- Desconecte a cânula traqueal da máquina de ventilação. Observe atentamente o rato até que a respiração espontânea seja restabelecido. Se o animal não respirar espontaneamente após a desconexão, reconecte o ventilador e continue ventilando por mais 5 minutos. Em seguida, repita o procedimento.
- Após a restabelecição espontânea, retire a cânula da traqueia e limpe o líquido ao redor da traqueia com pontos de esponja (Figura 2I) (ver Tabela de Materiais).
- Feche a traqueia com uma sutura simples usando prolene 6-0 (Figura 2E' e Figura 5C). Em seguida, feche os músculos infra-heróides em uma sutura simples interrompida usando seda 4-0 (Figura 5D), e conecte a pele em uma sutura simples contínua (Figura 5E). Limpe e desinfete os músculos e a pele durante o processo com solução povidone-iodophor/iodophor.
5. Cuidados pós-operatórios
- Após a conclusão do procedimento cirúrgico, mova cuidadosamente o animal para uma gaiola de recuperação com oxigênio suplementar e uma lâmpada infravermelhada para manter os animais aquecidos e suficientemente oxigenados durante a fase de recuperação. Coloque a máscara de oxigênio perto do focinho do rato. Só mantenha um animal por gaiola de recuperação a qualquer momento.
- Depois que o animal acordar, mova-o cuidadosamente para uma gaiola normal abastecida com água e comida. Para as próximas 12 horas, controle o estado de saúde do animal operado em intervalos de 2h.
- Após completar o procedimento cirúrgico, aplique analgesia diariamente por injeção de carprofeno (5 mg/kg bw) durante uma semana.
- Para evitar infecções bacterianas, administre amoxicilina (500 mg/L) na água potável durante uma semana após o operatório.
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Resultados
Primeiro, o debandado aórtico bem sucedido foi confirmado pela ecocardiografia transtorácica realizada antes e depois do procedimento de debandada em animais aoB (Figura 6). Para isso, o arco aórtico foi avaliado na visualização do modo B do eixo longo parasternal (PLAX). A posição do clipe na aorta ascendente em animais AoB e sua ausência após a cirurgia de Deb foi visualizada (Figura 6A,B). Em seguida, o fluxo sanguíneo aórtico foi avaliado po...
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Discussão
Aqui, é relatada uma técnica cirúrgica detalhada para debandar aórtico em um modelo aob de rato que pode ser utilizada para investigar a reversibilidade do PH-LHD e os mecanismos celulares e moleculares que impulsionam a remodelação reversa na vasculatura pulmonar e no RV. Três semanas de constrição aórtica em ratos juvenis resultam em PH-LHD evidente como aumento das pressões de LV, hipertrofia lv, e concomitantemente aumentado pressões de RV e hipertrofia rv. A debandagem do aórtico na semana 3 pós-AoB foi capaz de des...
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Divulgações
Os autores não têm conflitos de interesse para declarar. Todos os coautores viram e concordam com o conteúdo do manuscrito.
Agradecimentos
Esta pesquisa foi apoiada por doações do DZHK (Centro Alemão de Pesquisa Cardiovascular) à CK e à WMK, à BMBF (Ministério Alemão da Educação e Pesquisa) à CK no âmbito da VasBio, e à WMK no âmbito da VasBio, SYMPATH e PROVID, e à Fundação Alemã de Pesquisa (DFG) à WMK (SFB-TR84 A2, SFB-TR84 C9, SFB 1449 B1, SFB 1470 A4, KU1218/9-1 e KU1218/11-1).
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Amoxicilina | Ratiopharm | PC: | Antibiótico |
| Anticorpo anti-BNP | Abcam | ab239510 | Western Blotting |
| Aquasonic 100 Gel de ultrassom | Parker Laboratories | BT-025-0037L | Consumíveis de ecocardiografia |
| Bepanthen | Bayer | 6029009.00.00 | Pomada para os olhos |
| Carprosol (Carprofeno) | CP-Pharma | 401808.00.00 | analgésico |
| Weck inoxidável EUA | 523140S | Instrumentos | |
| cirúrgicos Tesoura fina Carboneto de tungstênio | Ferramentas de ciências finas | 14568-12 | Tesoura cirúrgica |
| Tesoura fina Carboneto de tungstênio | Ferramentas de ciências finas | 14568-09 | Tesoura cirúrgica |
| Sistema de imagem de alta resolução | FUJIFILM VisualSonics, Amesterdão, Países Baixos | VeVo 3100 | . As imagens foram adquiridas com modo Doppler de onda de pulso, modo M e modo B |
| Isoflurano | CP-Pharma | 400806.00.00 | Anestésico |
| Cetamina | CP-Pharma | 401650.00.00 | Anestésico |
| Porta-agulha Mathieu | Ferramentas de Belas Ciências | 12010-14 | Instrumentos cirúrgicos |
| Ventilador mecânico (ventilador para roedores) | UGO Basile S.R.L. | 7025 | Respirador controlado |
| por volume Clipe de metal | Hemoclip | 523735 | Consumíveis cirúrgicos |
| Microscópio | Leica | M651 | Microscópio cirúrgico manual para procedimentos microcirúrgicos |
| Cateteres de pressão Millar Mikro-Tip | ADInstruments | SPR-671 | Avaliação hemodinâmica |
| Pinça Moria Iris | Fine Science Tools | 11373-12 | Pinça cirúrgica |
| Tesoura de mola Noyes | Fine Science Tools | 15013-12 | Tesoura cirúrgica |
| iodopovidona/iodóforo | B/Braun | 16332M01 | Desinfecção |
| PowerLab | ADInstruments | 4_35 | Avaliação hemodinâmica |
| Sutura Prolene, 4-0 | Ethicon | EH7830 | Consumíveis cirúrgicos |
| Espalhador de nervuras (Afastador auto-retentor Alm romba, 70 mm, 2 3/4″) | Austos | AE-BV010R | Instrumentos cirúrgicos |
| Pinça serrilhada Graefe | Ferramentas de ciências finas | 11052-10 | Pinça cirúrgica |
| Sutura de seda, 4-0 | Ethicon | K871 | Consumíveis cirúrgicos |
| Solução de desinformação da pele (colorida) | B/Braun | 19412M07 | Espectros de desinfecção |
| 360 Gel Elektrode | Parker Laboratories | TB-250-0241H | Consumíveis de ecocardiografia |
| Tecido de pontas de esponja | Sugi | REF 30601 | Consumíveis cirúrgicos |
| Rato Sprague-Dawley | Janvier Labs, Le Genest-Saint-Isle, França | Animais de estudo | |
| Cânula | Diâmetro externo 2 mm | ||
| Xylazin | CP-Pharma | 401510.00.00 | Anestésico |
Referências
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Reimpressões e permissões
