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Chemistry

에난티오퓨어 비활성화 아지리딘의 제조 및 비에마미드 B, D, 및 에피알로-이소무스카린의 합성

Published: June 13, 2022 doi: 10.3791/63705
Automatic Translation
1, 1
1Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

이 연구에서, 우리는 비에마미드 B와 D를 포함한 알칼로이드의 비대칭 합성에 사용되는 아지리딘-2-카르복실레이트의 거울상 이성질체와 (-)-에피알로-이소무스카린을 모두 준비한다.

Abstract

질소-함유 헤테로사이클 아지리딘은 아자사이클릭 및 비사이클릭 분자의 제조에 합성적으로 매우 가치가 있다. 그러나 아자 화합물의 비대칭 합성을 적용하기 위해 대규모로 광학적으로 순수한 형태의 아지리딘을 만드는 것은 매우 어렵고 힘들다. 다행히도, 우리는 거울상 이성질체 (2R)- 및 (2S)-아지리딘-2-카르복실레이트를 모두 비활성화된 아지리딘으로서 고리 질소에서 전자-공여 α-메틸벤질기를 성공적으로 달성하였다. 이들 출발 아지리딘은 두 개의 별개의 작용기-고도로 반응성인 삼원 고리 및 다용도 카르복실레이트-를 갖는다. 이들은 아지리딘을 사용한 고리 개환 또는 고리 변형 및 카르복실레이트에서 다른 사람으로의 작용기 변형에 적용 가능합니다. 이들 거울상이성질체 둘 다는 생물학적으로 중요한 아미노 비사이클릭 및/또는 아자-헤테로시클릭 화합물의 제조에 비대칭적인 방식으로 이용되었다. 구체적으로, 이 보고서는 잠재적인 TGF-β 억제제로서 5, 6-디히드로우라실형 해양 천연물 비엠아미드 B 및 D의 거울상이성질체 둘 다의 첫 번째 편리한 비대칭 합성을 기술한다. 이 합성은 레지오- 아지리딘-2-카르복실레이트의 입체선택적 개환 반응 및 4-아미노테라하이드로피리미딘-2,4-디온의 후속 형성으로 구성되었다. 이 프로토콜의 또 다른 예는 아지리딘-2-카르복실레이트 및 실릴 에놀 에테르의 고도로 입체선택적인 무카이야마 반응을 다루었고, 이어서 분자내 아지리딘 고리-개환에 이어서 (-)-에피알로-이소무스카린에 대한 용이하고 용이한 접근을 제공한다.

Introduction

사이클로프로판, 옥시란 및 아지리딘으로 구성된 작은 고리는 천연 제품 및 약물 1,2와 같은 다양한 화합물에서 발견됩니다. 그들은 주로 그들의 고리 변형을 이용하는 출발 물질로 사용된다. 3고리 화합물 중에서, 아지리딘은 그의 불안정성과 통제할 수 없는 반응성으로 인해 덜 광범위하게 연구되어 왔다3. 정전기 전위 지도(그림 1)에서 볼 수 있듯이, 아지리딘 고리에 부착된 그룹은 전자 공여 또는 전자 유인 여부에 관계없이 질소의 염기성을 다르게 만듭니다. 이러한 차이는 상응하는 아지리딘의 반응성 및 선택성에 대한 현저한 대조를 제공한다.

Figure 1
그림 1: "활성화된" 및 "비활성화된" 아지리딘의 화학 구조 및 그들의 대표적인 예인 N-메틸아지리딘 및 N-아세틸아지리딘4의 정전기적 전위 지도. 이 그림은 Ranjith et al.4의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

고리 질소가 설포네이트, 포스포네이트 및 카바메이트와 같은 전자 인출기를 가질 때, 우리는 그것을 "활성화된"아지리딘이라고 부릅니다. 이것은 제한된 범위의 위치 화학으로 그 불안정성을 보상하기 위해 친핵체와 쉽게 반응합니다. 이들 활성화된 아지리딘은 다양한 촉매 방법을 통해 제조되고 출발 물질로서 사용된다. 최근의 아지리딘 화학의 대부분은 이러한 활성화된 아지리딘을 다루었다. 그러나, 활성화된 아지리딘은 고리 개구부의 그들의 불안정성 및 제한된 반응 범위로부터 야기되는 특정 제한을 겪는다. 한편, "비활성화"4라고 불리는 고리 질소에서 알킬 또는 치환된 알킬기와 같은 전자 공여 치환기를 지닌 아지리딘은 대부분의 상황에서 비교적 안정하며 큰 분해없이 장시간 벤치에 남아있을 수 있습니다. 비활성화된 아지리딘의 친핵성 개환 반응은 아지리디늄 이온의 형성을 통해 발생한다. 아지리딘 개환 및 고리 변형의 대부분의 반응은 고도로 regiochemical 방식으로 진행됩니다. 그러나, C2 또는 C3 위치 5,6에서 치환기를 갖는 광학적으로 순수한 비활성화 아지리딘의 제조를 논의하는 문헌 보고서는 거의 없다.

이 논문은 2,3-디브로모프로피오네이트와 (1R)-페닐에틸아민의 반응으로부터 α-메틸벤질기 함유 키랄 아지리딘-2-카르복실레이트 유도체, 구체적으로 (-)-멘톨릴(1R)-페닐에틸아지리딘-2-카르복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물로서의 성공적인 제조를 보여준다. 이러한 부분입체이성질체 혼합물로부터, 거울상이성질체 (1R)-페닐에틸-(2R)- 및 (2S)-아지리딘-2-카르복실레이트를 이들의 (-)-멘톨릴 에스테르로서 수백킬로 스케일 상에서 MeOH 및 n-펜탄으로부터 선택적 재결정화에 의해 광학적으로 순수한 형태로 수득하였다(도 1)7). 이들 (-)-멘톨릴 에스테르는 마그네슘 또는 탄산칼륨7의 존재 하에 에스테르 교환반응에 의해 그들의 에틸 또는 메틸 에스테르로 용이하게 전환될 수 있다. 이들 화합물은 또한 알킬 2,3-디브로모프로피오네이트 또는 α-케토에스테르의 비닐 트리플레이트와 키랄 2-페닐에틸아민의 반응으로부터 실험실 규모로 용이하게 제조될 수 있고, 이어서 간단한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피8을 사용하여 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해 제조될 수 있다.

일단 우리가 거울상 순수 키랄 아지리딘-2-카르복실레이트를 갖게 되면, 우리는 카르복실레이트와 고도로 regio- 및 입체 선택적인 아지리딘-고리 개방 반응 6,9,10의 작용기 변형에 기초하여 생물학적으로 중요한 표적 분자를 포함하는 다양한 고리형 및 비고리형 질소-함유 표적 분자를 합성할 수 있다. 첫 번째 편익 비대칭 합성은 잠재적 TGF-β 억제제11,12로서 5, 6-디히드로우라실형 해양 천연물 비엠아미드 B 및 D의 거울상이성질체 모두에 적용되었다. 둘째로, β-(아지리딘-2-일)-β-히드록시케톤의 부분입체선택적 합성은 ZnCl2의 존재 하에 광학적으로 순수한 1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복스알데히드와 다양한 에놀실란의 무카이야마 알돌 반응에 의해 달성되었고, 킬레이트화 조절된 전이 상태를 통해 거의 완벽한 입체선택성(98:2 dr)을 갖는 고수율(>82%)로 달성되었다. 이들은 에피알로-이소무스카린 알칼로이드13,14,15의 비대칭 합성을 위해 사용되었다.

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Protocol

1. 키랄아지리딘(-)-멘톨릴에스테르 유도체(1)의 부분입체이성질체 혼합물의 합성

  1. 질소(N2) 분위기 하에서 2,3-디브로모프로판(-)-멘톨 에스테르 1a(5.0 g, 13.58 mM, 1.0 당량)를 첨가하고 자기 교반 막대를 오븐에 넣고 건조된 250 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 넣고 마그네틱 교반 막대를 가한다.
  2. 무수 아세토니트릴(60 mL)을 기밀성 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가한다.
  3. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 0°C에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다.
  4. 탄산칼륨 (5.6 g, 40.74 mM, 3.0 당량)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고 30 분 동안 교반시킨다.
  5. (2R)-페닐에틸아민 (2.0 mL, 16.29 nM, 1.2 당량)을 실온 (RT)에서 적가하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 교반하게 한다.
  6. 9:1 v/v 헥산:에틸 아세테이트(EtOAc; Rf =0.4)를 용리액으로 한다.
  7. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과지 (기공 크기 70 mm) 상에서 여과한다.
  8. 그 후, 유기여액에 물(30 mL)을 첨가하고, 분리깔때기를 이용하여Et2O(2 x 50 mL)로 유기층을 2회 추출하였다.
  9. 합한 유기 추출물 7.5 g을 무수Na2SO4로 건조시키고 농축물을 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에서 건조시켰다.
    참고: 이제 (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 및 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(4.1 g, 90%)의 두 이성질체를 모두 함유하는 부분입체이성질체성 키랄 아지리딘의 조질 혼합물이 얻어진다.
  10. 선택적 결정화 방법에 의한 키랄 아지리딘(R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(2)의 분리
    1. 키랄 아지리딘(-)-멘톨 에스테르 1 유도체의 조질 혼합물 8.7 g을 첨가하고, 메탄올 70 mL에 용해시켜 오븐 건조된 250 mL 단구 둥근바닥 플라스크에 용해시킨다.
    2. 이제 온수 조를 사용하여 반응 혼합물을 70°C까지 가온하고, 이어서 고체 결정이 형성될 때까지 반응 혼합물을 -10°C에서 냉각시킨다.
    3. 고체 화합물을 여과지(기공 크기 70 mm) 위에 여과하여 2.2 g의 (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(2) 에스테르를 얻었다.
    4. 여액 용액을 다시 회전식 증발기를 이용하여 진공(<15 mbar)에 농축하고, 남은 반응 혼합물에 에탄올 50 mL를 용해시키고, -10°C에서 재결정하여 1.2 g의 (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(2)를 얻었다.
    5. 이때, 메탄올과 같은 방법으로 다른 알코올 에탄올을 사용한다.
    6. 재결정 후, 다시 여과지(기공 크기 70 mm)로 여과하고, 남은 조 5.3 g의 여액 용액을 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에서 완전히 농축하고, 펜탄 탄화수소 용매 50 mL를 첨가한다.
    7. 나머지 반응액을 -15°C로 유지한다.
      참고: 이제 거의 1.9 g의 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 에스테르(3)의 고체 화합물이 얻어진다.
    8. 결정을 얻은 후, 용액을 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에 다시 농축시키고 30 mL의 펜탄 탄화수소 용매에 용해시킨다.
    9. -15°C에서 다시 재결정하여 0.8 g의 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 에스테르(2')를 얻었다.
  11. (R)-에틸 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(3)를 얻는 단계
    1. (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(2)(0.167 g, 0.57 mM)를 첨가하고, 질소(N2) 분위기 하에서 오븐 건조된 25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 넣고 자석 교반 막대를 가한다.
    2. 1.8 mL의 에탄올을 밀폐 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가하고 RT에서 저어준다.
    3. 그런 다음 탄산칼륨 (0.40g, 20.28mmol, 4.0 당량)을 넣고 RT에서 2 일 동안 저어줍니다.
    4. 박층 크로마토그래피(용리액, 8:2 v/v, 헥산:에틸 아세테이트(EtOAc), Rf=0.6)를 사용하여 반응 진행을 모니터링한다.
    5. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과지(기공 크기 70 mm)로 여과하고, 물(5 mL)을 가한 후 유기여액을 넣고 분리깔때기를 이용하여CH2Cl2(2 x 15 mL)로 유기층을 2회 추출하였다.
    6. 합한 유기 추출물 3.0 g을 무수Na2SO4로 건조시키고 농축물을 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에서 농축하였다.
    7. 조 생성물을 실리카 겔 (70-230 메쉬) 상에서 정상 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 (R)-에틸 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (3) (950 mg, 88%)를 수득하였다. Rf(30% EtOAc/헥산 = 0.50).

2. 비에마미드 B 및 비에마미드 D의 총 합성을 위한 아지드 친핵체에 의한 레지오 및 입체선택적 아지리딘 개환

  1. (R)-에틸 2-아지도-3-(((R)-1-페닐에틸)아미노)프로판올의 합성 (5)
    1. 키랄(S)-에틸 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(4)(500 mg, 2.20 mM, 1.0 당량)를 자기 교반 막대-건조된 50 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 오븐에 넣고 개방 분위기 하에서 옮긴다.
    2. 반응 혼합물에 50% 에탄올 수용액(15 mL)을 첨가한다.
    3. 반응 혼합물을 0°C에서 냉각시키고 진한 황산 (36 N)을 적가하여 거의 pH 4.0을 유지하고, 5분 동안 교반한다.
    4. 0°C에서 나트륨 아지드 (370 mg, 5.70 mM, 2.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 RT에서 가온한다.
    5. 이어서, 동일한 RT에서 촉매로서AlCl3∙6H2O(55 mg, 0.22 mM, 0.1 당량)를 첨가하고, 추가의 3 h 동안 교반시킨다.
    6. 박층 크로마토그래피(용리액, 6:4 v/v, 헥산:에틸 아세테이트(EtOAc), Rf=0.2)를 사용하여 반응 진행을 모니터링한다.
    7. 반응 혼합물을 20 mL 포화NaHCO3의 두 부분으로 켄칭한다.
    8. 이어서, 조 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 에탄올 (2 x 10 mL)로 여과한다.
    9. 회전 증발기를 사용하여 반응 혼합물을 진공 (<15 mbar)에서 농축시킨다.
    10. 분리깔때기를 이용하여CH2Cl2(2 x 50 mL)로 유기층을 2회 추출하였다.
    11. 이어서, 합한 유기층을 5.0 g의 무수Na2SO4에 걸쳐 5분 동안 건조시킨다.
    12. 조 유기층을 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에 농축시켜 조 아지드 생성물을 수득하였다.
    13. 조 생성물을 실리카 겔 (70-230 메쉬) 상에서 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 40% EtOAc/헥산 (Rf=0.20)으로 용리시켜 점성 액체로서 (R)-에틸 2-아지도-3-(((R)-1-페닐에틸)아미노)프로파노에이트 (5) 중 490 mg (90% 수율)을 수득하였다.
  2. (9H-플루오렌-9-일)메틸(3-((R)-3-메틸-2,4-디옥소-1-((R)-1-페닐에틸)헥사하이드로피리미딘-5-일)아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(7)의 합성
    1. 150 mg의 키랄(R)-5-아미노-3-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6)(150 mg, 0.60 mM, 1.0당량)을 옮기고, 자석 교반 막대를 오븐 건조된 25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에N2 분위기 하에서 옮긴다.
    2. 건조CH2Cl2(15.0 mL)를 기밀성 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가한다.
    3. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 0°C에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다.
    4. Fmoc-베타-알라닌 (377 mg, 1.20 mM, 2.0 당량) 및 DIPEA (0.67 mL, 3.64 mM, 6.0 당량)를 0°C에서 첨가하고 5분 동안 교반한다.
    5. EDCI (347 mg, 1.82 mM, 3.0 당량) 및 HOBt (165 mg, 1.21 mM, 2.0 당량)를 반응 혼합물에 0°C에서 첨가하고, 동일한 온도에서 10분 동안 교반한다.
    6. 반응 혼합물을 RT로 유지하고 추가로 8 시간 동안 교반시킨다.
    7. 용리액으로서 (2:8 v/v, 헥산:에틸 아세테이트 (EtOAc),Rf =0.4)를 사용하는 박층 크로마토그래피를 사용하여 반응 진행을 모니터링한다.
    8. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭한다.
    9. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 이어서 분리 깔때기를 이용하여 유기층을CH2Cl2(2 x 20 mL)로 2회 추출하였다.
    10. 이어서, 합한 유기층을 5.0 g의 무수Na2SO4에 걸쳐 5분 동안 건조시키고, 이를 회전식 증발기를 사용하여 진공(<15 mbar)에서 농축시켰다.
    11. 조 생성물을 실리카 겔 (70-230 메쉬) 상에서 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80% EtOAc/헥산 (Rf=0.40)으로 용리시켜 295 mg의 (7) (90% 수율)을 수득하였다.

3. 키랄 아지리딘-2-카르복스알데히드와의 입체선택성 무카이야마 알돌 반응 및 그 레지오와 입체선택적 아지리딘 고리-개환 (-)- 에피알로-소무스카린의 총 합성을 위한 내부 히드록시친핵체에 의한 개환 (17)

  1. (S)-4-하이드록시-4-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)부탄-2-온(12)의 합성
    1. (R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르브알데히드 (10) (140 mg, 0.8 mM, 1.0 당량)를 이송하고, 마그네틱 교반 막대를 오븐 건조된 25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 넣고N2 분위기 하에서 건조시켰다.
    2. 건조CH3CN(4.0 mL)을 기밀성 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가한다.
    3. 이어서, 반응 혼합물을 얼음-아세톤 배쓰를 사용하여 -20°C에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다.
    4. 반응 혼합물에ZnCl2 무수 (108 mg, 0.8 mM, 1.0 당량)를 -20°C에서 첨가하고 5분 동안 교반시킨다.
    5. 이어서, 무수CH3CN(3.0mL)에 용해된 트리메틸(프로프-1-엔-2-일옥시)실란(11)(104 mg, 0.8 mM, 1.0 당량)을 -20°C에서 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 h 동안 교반되도록 한다.
    6. 용리액으로 8:2 v/v 헥산:에틸 아세테이트 (EtOAc),Rf =0.2)를 사용하는 박층 크로마토그래피를 사용하여 반응 진행을 모니터링한다.
    7. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (4 mL)로 켄칭한다.
    8. 분리깔때기를 이용하여 유기층을 EtOAc(2 x 15 mL)로 2회 추출하였다.
    9. 합한 유기층을 3.0 g의 무수Na2SO4로 건조시키고 회전식 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에서 농축시켰다.
    10. 조 생성물을 실리카 겔 (70-230 메쉬) 상에서 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80% EtOAc/헥산으로 용리하여, (Rf=0.20) 58 mg의 (S)-4-히드록시-4-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)부탄-2-온) (12) (85% 수율)을 수득하였다.
  2. (R)-N-(((2R,3S,5R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1-페닐에타나민(15)의 합성
    1. (S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-((R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)부탄-2-온(13)(400 mg, 1.15 mM, 1.0당량)을 이송하고, 자석 교반 막대를 오븐 건조된 25 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 넣고N2 분위기 하에서 건조시켰다.
    2. 무수 THF(50 mL)를 기밀성 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가한다.
    3. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕조를 사용하여 -78°C에서 냉각시키고 5분 동안 교반시킨다.
    4. 이어서, 리튬 트리세컨즈-부틸보로하이드라이드(L-selectride)(THF 중 1 M 용액)(2.3 mL, 2.0 당량)를 -78°C에서 반응 혼합물에 적가하고, 또 다른 25분 동안 교반시킨다.
    5. 반응 혼합물을 RT로 예열하고 8 h 동안 교반한다.
    6. 용리액으로서 30% EtOAc/헥산 (Rf=0.40)을 사용하여 TLC에 의한 반응의 진행을 모니터링한다.
    7. 화합물 13을 완전히 소비한 후, 반응 혼합물을 0.1 M의 NaOH(5 mL)로 켄칭한다.
    8. 유기층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 이어서 염수 (15 mL)로 세척한다.
    9. 유기층을 무수Na2SO43.0 g 상에서 건조시키고, 농축물을 회전 증발기를 사용하여 진공(<15 mbar)에서 건조시킨다.
    10. 조 생성물을 실리카겔 상에서 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제(70-230 메쉬, 용리액, 8:2 v/v, 헥산:에틸 아세테이트(EtOAc),Rf =0.2)하여 순수한 화합물(15)(382 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
  3. (-)-에피알로-이소무스카린 요오드화물의 합성 (17)
    1. 전사 화합물 16 (20 mg, 0.15 mM, 1.0 당량)을N2 분위기 하에서 오븐 건조된 10 mL 둥근바닥 플라스크에 넣고 자석 교반 막대를 가한다.
    2. 밀폐 주사기를 사용하여 3 mL의 EtOAc 반응 플라스크를 첨가한다.
    3. 이어서, 메틸 요오드화물 (0.4 mL, 3.0 mM)을 RT에서 반응 혼합물에 첨가한다.
    4. 0°C에서 반응 혼합물에 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (PMP) (0.05 mL, 0.3 mM, 2.0 당량)을 첨가한다.
    5. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 유지하고 추가로 16 h 동안 교반시킨다.
    6. 용매를 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar)에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.
    7. 조질 반응 혼합물에 EtOAc 중의 10% MeOH (3 x 5 mL)를 첨가하여 3회 세척한다.
    8. 그 후 조 혼합물을 n-펜탄 (5 mL)으로 세척하고, 회전 증발기를 사용하여 진공 (<15 mbar) 하에 농축시켜 순수한 (-)-에피알로-이소무스카린 요오드화물 (17) (32 mg, 68 %)을 달성하였다.

4. 모든 제품의 특성화

  1. 모든 새로운 화합물을 1H, 13CNMR 분광법 및 고해상도 질량 분광법 (HRMS) 7,8,11로 특성화하십시오.

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Representative Results

여기에서, 우리는 거울상 순수 아지리딘-2-카르복실레이트의 합성을보고합니다. (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (2) 및 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (3)의 부분입체이성질체 혼합물 (4.1 g, 90%)에 나타낸 바와 같이 2,3-디브로모프로판 (-)-멘톨릴 에스테르 및 (1R)-페닐에틸아민으로부터 정량적 수율로 제조하였다. 그림 2. 성공적인 선택적 결정화 방법은 MeOH로부터의 각 이성질체, (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (2) 및 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(3)-(1R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트(3)를 발생시켰다. . 이 프로토콜은 수백 킬로그램의 거울상 이성 아지리딘-2-카르복실레이트를 제조하는 데 적용 가능합니다. MeOH 및 EtOH와 같은 알코올과 함께 Mg 또는 탄산칼륨을 사용한 2 또는 3의 에스테르 교환 반응은 키랄 아지리딘-2-카르복실레이트의 상응하는 알킬 에스테르를 산출하였다. 키랄 아지리딘 에틸 에스테르 (3)는 또한 2,3-디브로모프로판 에틸 에스테르와 (1R)-페닐에틸아민의 반응으로부터 용이하게 제조되었고, 이어서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피가 뒤따랐다. 이 절차는 상응하는 키랄 아지리딘-2-카르복실레이트의 몇 그램을 얻기 위해 실험실에서 쉽게 수행됩니다.

키랄 에틸 1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-(2S)-카르복실레이트와N3 에틸 (2R)-아지도-3-(R)-1-페닐에틸)아미노)프로파노에이트의 친핵성 개환 반응을 위치 선택성 및 입체선택적 방식으로 수득하였다10. 이러한 거울상순수 아지도프로피오네이트(5)를 5-아미노헥사하이드로피리미딘-2,4-디온(6)으로 고리화시키고, 이는 일반적인 구조 코어(9H-플루오렌-9-일)메틸(3-((R)-3-메틸-2,4-디옥소-1-((R)-1-페닐에틸)헥사피리미딘-5-일)아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(7)비암아미드 B 및 D의 합성을 위해 전환되었다. 이러한 코어 모이어티(7)로부터, 잠재적인 TGF-β 억제제인 비에마미드 B(8) 및 D(9)를 함유하는 5,6-디히드로우라실의 합성은 도 4에 도시된 바와 같이 달성될 수 있었다.

키랄 아지리딘-2-카르복스알데히드(10)와 실릴에놀에테르(11)의 입체선택성 무카이야마알돌 반응을 수행하여 β-(아지리딘-2-일)-β하이드록시케톤 12를 높은 수율(85%)로 수율(85%)로 산출하였고 부분입체선택성이 뛰어나다(>98:2). -78°C에서 L-셀렉트라이드(1.1당량)를 사용한 TBS 보호 형태 12의 화합물 13의 선택적 환원은 예상된 알콜 14와 함께 15% 수율로 예상치 못한 테트라히드로푸란 15를 발생시켰다. 동일한 양의 L-selectride (2.0 당량)를 -78°C에서 2배로 반응시킨 다음, 실온에서 8시간 동안 교반하여, 환원된 히드록시 화합물 14와 함께 95% 수율로 15를 5% 수율로 수득하였다. 이 화합물 15는 14에서 친핵체로서 내부 히드록시기에 의한 아지리딘의 위치 선택성 개환으로부터 유도되었다. 이러한 화합물(15)의 활용은 효율적인 방식으로 (-)-에피알로-이소무스카린(17)의 합성을 위한 새로운 경로를 제공한다(도 5).

모든 화합물의 특성화를 위해, 구조를확인하고 생성물의 순도를 평가하기 위해 1H 및 13CNMR 분광법 및 질량 분광법 (HRMS-ESI)을 사용하였다. 대표적인 화합물에 대한 주요 데이터는 보충 파일 1에 기재되어 있다.

Figure 2
도 2: (-)-멘톨릴(1R)-페닐에틸-(2R)-(2) 및 (2S)-아지리딘-2-카르복실레이트 2'로부터의 2'-2,3-디브로모프로판(-)-멘톨릴 에스테르(1a)7,13의 제조. 이 도면의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 3
도 3: 대표적인 예로서 (3)-(-)-멘톨릴(2R)- 및 (2S)-아지리딘-2-카르복실레이트, 및 에틸(2R)-아지리딘-2-카르복실레이트의 두 거울상이성질체의 제조는 대표적인 예로서 (3)이다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 4
도 4: 아지드 친핵체를 통한 에틸 (2S)-아지리딘-2-카르복실레이트 (4)의 위치 선택성 고리 개방에 이어 비엠아미드 B (8) 및 비엠아미드 D (9)11의 총 합성에 대한 순차적 반응. 이 그림은 Srivastava et al.11의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 5
도 5: 키랄 아지리딘-2-카르복스알데히드(10) 및 실릴 에놀 에테르(11)의 입체선택적 무카이야마 알돌 반응으로 부가물(12)과 그의 레지오알로-이소무스카린(17)의 총 합성에 대한 입체선택적 변형(17)13을 산출한다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

대표적인 화합물 7,8,11의 1H 및 13CNMR 스펙트럼에 대해 도 6 내지 16을 참조한다.

Figure 6
도 6: 1H 및 13C2의 NMR 스펙트럼. 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이도 13에 도시되어 있다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 7
도 7: 3의 1H및 13CNMR 스펙트럼. 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이도 13에 도시되어 있다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 8
도 8: 5의 1H및 13CNMR 스펙트럼. 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이 도시되어 있다11. 이 그림은 Srivastava et al.11의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 9
도 9: 1H및 6의 13CNMR 스펙트럼. 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이 도시되어 있다11. 이 그림은 Srivastava et al.11의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 10
도 10: 7의 1H및 13CNMR 스펙트럼. 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이 도시되어 있다11. 이 그림은 Srivastava et al.11의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 11
도 11: 비엠아미드 B(8)의 1H및 13CNMR 스펙트럼. 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이 도시되어 있다11. 이 그림은 Srivastava et al.11의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 12
도 12: 비엠아미드 D의 1H 및 13CNMR 스펙트럼(9). 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이 도시되어 있다11. 이 그림은 Srivastava et al.11의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 13
도 13: 12의 1H및 13CNMR 스펙트럼. 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이도 13에 도시되어 있다. 이 그림은 Srivastava et al.13의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 14
도 14: 13의 1H및 13CNMR 스펙트럼. 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이도 13에 도시되어 있다. 이 그림은 Srivastava et al.13의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 15
도 15: 15의 1H및 13CNMR 스펙트럼. 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이도 13에 도시되어 있다. 이 그림은 Srivastava et al.13의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 16
도 16: (-)-에피알로-이소무스카린(17)의 1H 및 13CNMR 스펙트럼. 특징적인 양성자 및 탄소의 화학적 이동 및 상대적 통합이도 13에 도시되어 있다. 이 그림은 Srivastava et al.13의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

보충 파일 1 :이 원고에있는 모든 화합물의 스펙트럼 데이터. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

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Discussion

질소-함유 삼원 헤테로사이클로서의 아지리딘은 질소가 풍부한 유기 분자를 제조하기 위해 합성 출발 무술 또는 중간체에 대한 엄청난 잠재력을 갖는다. 고리 질소에서의 그룹 베어링에 기초하여, 그들은 화학적 반응성과 선택성이 다른 "활성화"및 "비 활성화"아지리딘으로 분류됩니다. 그러나, 이 귀중한 아지리딘을 광학적으로 활성인 형태로 제조하기 위해 매우 제한된 방법이 이용가능하다.

이 논문의 프로토콜은 거울상 순수 비활성화 아지리딘을 대규모로 제조하는 방법을 설명합니다. 처음에, 고리 질소에서 키랄 2-메틸벤질기를 갖는 (2R) 및 (2S)-아지리딘 2-카르복실레이트의 거울상 순수한 멘톨릴 에스테르 둘 다를 부분입체이성질체 혼합물로서 제조하였다. 이어서, 거울상이성질체 (2R)-아지리딘 2-카르복실레이트 및 (2S)-아지리딘 2-카르복실레이트를 MeOH 및 n-펜탄의 순차적 용매 사용으로부터 선택적으로 결정화시켰다. 이 프로토콜은 필요한 경우 거울상 순수 아지리딘-2-카르복실레이트를 최대 수백 킬로 스케일까지 제조하는 데 적용가능했습니다. 멘톨릴 에스테르로부터 에틸 및 메틸 에스테르로의 에스테르 교환은 MeOH 및 EtOH와 같은 상응하는 알코올과 함께 Mg 또는 탄산칼륨을 사용함으로써 용이하게 수행되었다. 실험실 그램 스케일 상의 키랄 아지리딘 메틸 또는 에틸 에스테르의 제조는 또한 에틸 2,3-디브로모프로파노에이트 및 (1R)-페닐에틸아민의 반응으로부터 용이하게 수행되었고, 이어서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피가 뒤따랐다.

일단 이러한 거울상 순수 아지리딘-2-카르복실레이트가 우리 손에 들어갔을 때 우리는 광학적으로 순수한 형태로 다양한 생물학적으로 중요한 아민과 아자 헤테로사이클의 비대칭 합성을 달성 할 수있었습니다. 이 아지리딘-2-카르복실레이트를 스타터로 사용하려면 두 가지 주요 반응이 수반됩니다. 하나는 카르복실레이트의 작용기 변화이고, 다른 하나는 아지리딘-고리 개구 또는 고리-위치 및 입체특이적 방식으로 형질전환된다. 이러한 합성 전략을 바탕으로, 우리는 매우 효과적인 방식으로 많은 귀중한 순환 및 비순환 아자 분자를 준비 할 수있었습니다.

이 논문에서, 우리는 비엠아미드 B 및 D, 및 (-)-에피알로-이소무스카린을 포함하는 몇 가지 생물학적으로 중요한 분자의 합성을 제시한다. 이들 실시예는 C2 및 레지오- 및 입체선택성 아지리딘 고리 개구부에서 고리 치환기의 매우 효율적인 변화를 통해 거울상불 아지리딘 2-카르복실레이트로부터 비대칭 방식으로 표적 분자를 얼마나 원심적으로 제조할 수 있는지를 보여주었다.

잠재적인 TGF-β 억제제로서 5,6-디히드로우라실형 해양 천연물 비엠아미드 B 및 D의 거울상이성질체 둘 다의 첫 번째 편익적 비대칭 합성이 매우 효율적인 방식으로 수행되었다. 이 합성은 핵심 단계로서 아지드 친핵체에 의한 아지리딘-2-카르복실레이트의 레지오- 및 입체선택성 고리 개방 반응과 4-아미노테라하이드로피리미딘-2,4-디온의 후속 형성으로 구성된다. 이 프로토콜에 제시된 또 하나의 합성 표적은 (-)-에피알로-이소무스카린이다. 이 알칼로이드의 합성은 아지리딘-2-카르복스알데히드와 실릴 에놀 에테르의 고도로 입체선택적인 무카이야마 반응에 의해 시작되었다. 그 다음 생성된 케톤을 히드록시기로 환원시켜 반응성 아지리딘 고리를 친핵체로서 공격하여 2-아미노메틸테트라히드로푸란을 구조적 코어로서 표적을 이끌었다.

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Disclosures

저자들은 이 연구에서 이해상충이 없었다고 선언한다.

Acknowledgments

본 연구는 한국연구재단(NRF-2020R1A2C1007102 및 2021R1A5A6002803)과 유기합성의 새로운 방향센터, 2022년 HUFS 그랜트의 지원을 받았다.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester Sigma-Aldrich 57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride TCI 424331-25 g CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1 kg CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate Aldrich 219-989-7-50 g CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine Alfa Aesar A10478-AP, 500 mL CAS No: 108-48-5
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18  L CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, 15G-744-25 g CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate Aldrich 231-208-1, 500 g CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories,  100 g CAS No: 865-49-6
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18 L CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, 25 g CAS No: 2206-27-1
Ethanol EMSURE  1009831000,1L CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18 L CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus High resolution mass spectra
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100 g CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF Acros 176451000, 100 mL CAS No: 38721-52-7
Methanol SAMCHUN M0585-18 L CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine TCI F08825G-5 g CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine Aldrich 230-392-0, 100 mL CAS No: 7087-68-5
n-Hexane SAMCHUN H0114-18 L CAS No: 110-54-3
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250 g CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5 g CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100 g CAS No: 51429-74-4
Sodium azide D.S.P 703301-500 g CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil Sigma-Aldrich 452912-100 G CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1 kg CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1 kg CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% Aldrich 274-102-0, 25 g CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18 L CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1 L CAS No: 121-44-8
UV light Korea Ace Sci TN-4C 254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+% Alfa Aesar A16281-22100 g CAS No : 7646-85-7

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References

  1. Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672 (1945).
  2. Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
  3. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , Springer. Berlin/Heidelberg, Germany. (2016).
  4. Ranjith, J., Ha, H. -J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744 (2021).
  5. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  6. Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  7. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  8. Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
  9. Ha, H. -J., Jung, J. -H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  10. Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
  11. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  12. Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
  13. Srivastava, N., Ha, H. -J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).
  14. Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
  15. Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).

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에난티오퓨어 비활성화 아지리딘의 제조 및 비에마미드 B, D, 및 <em>에피알로</em>-이소무스카린의 합성
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Srivastava, N., Ha, H. J. Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine. J. Vis. Exp. (184), e63705, doi:10.3791/63705 (2022).

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