Summary
비활성화 및 활성화된 아지리딘을 함유하는 인접한 비사지리딘을 비대칭 유기 분석적 아지리디네이션에 의해 합성한 후, 산성 또는 염기성 조건 하에서 화학선택성 개환 반응을 실시하였다. 활성화되지 않은 아지리딘 고리는 산성 조건에서 반응성이 적은 친핵체로 열리는 반면, 활성화된 아지리딘 고리는 염기성 조건에서 더 반응성이 높은 친핵체로 열립니다.
Abstract
3원 고리를 포함하는 반응성 유기 분자의 한 종류인 아지리딘은 C-치환된 아지리딘의 위치 제어 개환을 통해 다양한 기능화된 질소 함유 표적 화합물의 합성을 위한 중요한 합성입니다. 지난 10년 동안 아지리딘 합성의 엄청난 발전에도 불구하고 인접한 비사지리딘에 효율적으로 접근하는 것은 여전히 어렵습니다. 따라서 우리는 다양한 친핵체와의 위치선택적 개환 반응을 위해 단일 아지리딘 백본을 넘어 전자적으로 다양한 N-치환기 세트를 갖는 인접한 비사지리딘을 합성하는 데 관심이 있었습니다. 이 연구에서, 키랄 인접 비사지리딘은 키랄 유기 촉매로서 (2S)-[디페닐(트리메틸실릴옥시)메틸]피롤리딘의 존재하에 질소원으로서 N-Ts-O-토실 또는 N-Boc-O-토실 하이드록실아민을 질소원으로 하는 키랄 (E)-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴알데히드의 유기 분석 비대칭 아지리딘에 의해 제조되었습니다. 또한 황, 질소, 탄소 및 산소와 같은 다양한 친핵체와 인접한 비사지리딘의 위치선택적 개환 반응의 대표적인 예와 Pd-촉매 수소화에 의한 다중 치환 키랄 피롤리딘의 합성에 인접한 비사지리딘의 적용이 여기에 입증되었습니다.
Introduction
생성물 선택성을 정밀하게 제어하는 다양한 반응성 부위를 가진 작은 유기 분자의 합리적인 설계는 현대 유기 합성 및 녹색 화학 1,2,3,4,5,6,7,8의 핵심 목표입니다. 이 목표를 달성하기 위해 우리는 아지리딘의 모듈식 합성에 관심이 있었습니다. Aziridines는 구조적으로 중요한 프레임 워크9로 인해 여러 친 핵체10,11,12,13,14,15,16,17,18, (19) 항종양, 항균 및 항균성과 같은 다양한 약리학적 활성을 갖는다. 아지리딘 화학의 진보에도 불구하고, 비-활성화된 아지리딘 및 활성화된 아지리딘은 문헌20에서 독립적인 합성 및 개환 반응을 갖는다.
따라서 우리는 활성화되지 않은 아지리딘과 활성화된 아지리딘을 모두 포함하는 인접한 비사지리딘을 합성하는 것을 목표로 했습니다. 이러한 인접한 비사지리딘은 2개의 상이한 아지리딘의 다음의 전자적 특성 및 친핵체20,21,22,23,24에 대한 이들의 반응성에 기초하여 화학선택성 개환 패턴을 체계적으로 합리화하는데 사용될 수 있다: a) 전자-인출 치환체가 질소 상의 음전하를 공액적으로 안정화시키는 활성화된 아지리딘은 여러 친핵체와 쉽게 반응하여 고리가 열린 제품을 허용하십시오. b) 질소가 전자 공여 치환체에 결합되는 비활성화된 아지리딘은 친핵체에 대해 상당히 불활성이고; 따라서, 고리 개봉 생성물을 높은 수율20,21,25,26으로 제공하기 위해 적합한 활성화제(주로 브뢴스테드 또는 루이스류)를 사용한 사전 활성화 단계가 필요하다.
본 연구는 전이 금속이없는 유기 촉매 반응을 통한 키랄 빌딩 블록으로서의 인접한 비사 지리 딘의 합리적인 설계와 비사 지리 딘의 개환 반응을위한 예측 모델링 도구를 활용하는 다양한 질소가 풍부한 분자의 합성을 설명합니다. 이 연구는 질소가 풍부한 생리 활성 화합물 및 천연물의 구성과 아지리딘의 중합을 위한 실용적인 방법의 발전을 촉진하는 것을 목표로 합니다.
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Protocol
구조, 전체 NMR 스펙트럼, 광학 순도 및 HRMS-MALDI 데이터를 포함한 모든 합성 생성물(1-5)의 세부 정보는 보충 파일 1에 제공됩니다.
1. 3- (아지리딘 -2- 일) 아크릴 알데히드 (1a)의 합성
- 진공 조건 하에서 교반기 바와 격막이 장착된 50mL 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시킨다. 아르곤 가스로 채우면서 실온으로 식히십시오.
- 무수 톨루엔 (19 mL)과 (R) -1- ((R) -1- 페닐 에틸) 아지리딘 -2- 카르 브알데히드 (1.00 g, 5.71 mmol) (재료 표 참조)를 플라스크에 첨가한다. 그런 다음 용액을 1분 동안 저어줍니다.
- 교반된 용액에 (트리페닐포스포르닐리덴)아세트알데히드(2.08g, 6.85mmol)( 재료 표 참조)를 첨가합니다.
- 반응 혼합물을 60°C에서 18시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 반응 혼합물로부터 휘발성 용매를 제거한다.
- 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:6 v/v,Rf =0.25)을 사용하여 TLC에 의한 반응 진행을 모니터링합니다.
- 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:6 v/v)을 사용하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 순수한 생성물 1a ( 보충 파일 1 참조)를 노란색 액체로 분리합니다.
- NMR 및 편광계 측정으로 제품을 확인합니다(측정 방법은 8단계 및 9단계 참조).
2. 인접한 비사지리딘(2a)의 합성
- 진공 조건에서 교반기 막대와 격막을 사용하여 50mL 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시킵니다. 아르곤 가스로 채우면서 실온으로 식히십시오.
- 플라스크에 무수 에틸 아세테이트(3 mL) 및 1a (단계 1.6, 201 mg, 1.0 mmol)를 첨가한 다음, 용액을 1분 동안 교반한다.
- 촉매 (S) -2- (디 페닐 ((트리메틸 실릴) 옥시) 메틸) 피롤리 딘 (BS, 재료 표 참조) (0.02 mL, 7 mol %)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 저어줍니다.
- 316mg, 1.10mmol의 터트-부틸 토실옥시카르바메이트(BocNHOTs, 재료 표 참조) 및 123mg, 1.50mmol의 아세트산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고 24시간 동안 교반합니다.
- 디에틸 에테르:헥산(1:4 v/v,Rf =0.27)을 용리액으로 사용하여 TLC에 의한 반응 진행을 모니터링합니다.
- 반응 혼합물을 분별 깔때기에서 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출한다.
- 합한 유기층을 무수Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다.
- 생성된 미정제 생성물을 디에틸 에테르:헥산(1:4 v/v)을 용리액으로 사용하여 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 2a ( 보충 파일 1 참조)를 노란색 액체로 분리합니다.
- NMR 및 편광계 측정으로 제품을 확인합니다(8단계 및 9단계 참조).
3. 화합물 3의 합성
- 진공 조건에서 교반기 막대와 격막을 사용하여 50mL 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시킵니다. 아르곤 가스로 채우면서 실온으로 식히십시오.
- 무수 메탄올(11 mL) 및 알데히드 2a (단계 2.8, 1.00 g, 3.16 mmol)[또는 2b (1.17 g, 3.16 mmol, 보충 파일 1) 참조]를 플라스크에 첨가하고, 이어서 용액을 1분 동안 교반한다.
- 교반된 용액에NaBH4 (95 mg, 2.53 mmol)를 첨가한다.
- 반응 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한다.
- 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:4 v/v,Rf =0.27)을 사용하여 TLC에 의한 반응 진행을 모니터링합니다.
- 1시간 후, 반응 혼합물을 증류수로 켄칭하고, 분별 깔때기에서 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출한다.
- 합한 유기층을 무수Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다.
- 원유 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:4 v/v)을 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 3a [또는 3b]( 보충 파일 1 참조)를 노란색 액체로 분리합니다.
- NMR 및 편광계 측정으로 제품을 확인합니다(8단계 및 9단계 참조).
4. 화합물 4의 합성
- 진공 조건에서 교반기 막대와 격막을 사용하여 50mL 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시킵니다. 아르곤 가스로 채우면서 실온으로 식히십시오.
- 플라스크에 무수 디클로로메탄(11 mL) 및 알코올 3a (단계 3.8, 1.00 g, 3.14 mmol)[또는 3b (1.17 g, 3.14 mmol)]를 첨가하고, 이어서 용액을 1분 동안 교반한다.
- 교반된 용액에 터셔리-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl, 520mg, 3.45mmol) 및 이미다졸(427mg, 6.28mmol)( 재료 표 참조)을 첨가합니다.
- 반응 혼합물을 0°C에서 18시간 동안 교반한다.
- 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:4 v/v,Rf =0.26)을 사용하여 TLC에 의한 반응 진행을 모니터링합니다.
- 18시간 후, 반응 혼합물을 탈이온수로 켄칭하고, 분별 깔때기에서 메틸렌 클로라이드(3 x 50 mL)로 추출한다.
- 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축한다.
- 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:4 v/v)을 사용하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 미정제하여 순수한 생성물 4a [또는 4b]( 보충 파일 1 참조)를 노란색 액체로 분리합니다.
- NMR 및 편광계 측정으로 제품을 확인하십시오.
5. 활성화되지 않은 아지리딘의 선택적 개환: 5d의 합성
- 진공 조건에서 교반기 막대와 격막을 사용하여 50mL 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시킵니다. 아르곤 가스로 채우면서 실온으로 식히십시오.
- 플라스크에 3b (단계 4.2, 100 mg, 0.27 mmol) 및 아세트산(0.12 mL, 2.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다.
- 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(2:3 v/v,Rf =0.28)을 사용하여 TLC에 의한 반응 진행을 모니터링합니다.
- 5 시간 후, 진공에서 아세트산을 제거한다.
- 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(2:3 v/v)을 사용하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 미정제하여 순수한 생성물 5d ( 보충 파일 1 참조)를 노란색 액체로 분리합니다.
- NMR 및 편광계 측정으로 제품을 확인하십시오.
6. 활성화 된 아지리딘의 선택적 개환 : 5f의 합성
- 진공 조건에서 교반기 막대와 격막을 사용하여 50mL 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시킵니다. 아르곤 가스로 채우면서 실온으로 식히십시오.
- 플라스크에 무수 메탄올(8 mL) 및 4b (단계 4.8, 100 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 이어서 용액을 1분 동안 교반한다.
- 상기 용액에H2O(1 mL) 중NaN3 (39 mg, 0.6 mmol) 및NH4Cl(21 mg, 0.41 mmol)을 첨가한다.
- 반응 혼합물을 0°C에서 4시간 동안 교반한다.
- 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:4 v/v,Rf =0.30)을 사용하여 TLC에 의한 반응 진행을 모니터링합니다.
- 4시간 후, 반응 혼합물을H2O로 켄칭하고, 분별 깔때기에서 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출한다.
- 합한 유기층을 무수Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다.
- 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(1:4 v/v)을 사용하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 미정제하여 순수한 생성물 5f ( 보충 파일 1 참조)를 노란색 액체로 분리합니다.
- NMR 및 편광계 측정으로 제품을 확인하십시오.
7. 인접한 아지리딘의 Pd- 촉매 수소화 : 5h의 합성
- 진공 조건에서 교반기 막대와 격막을 사용하여 50mL 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시킵니다. 아르곤 가스로 채우면서 실온으로 식히십시오.
- 플라스크에 무수 메탄올 (5 mL), 2b (단계 3.2, 100 mg, 0.27 mmol), Boc 2 O (70 mg, 0.32 mmol) 및 20 % Pd (OH) 2 / C (37 mg)를 첨가한다.
- 혼합물을 실온에서 H2 분위기(풍선, 1기압)하에서12 시간 동안 교반한다.
- 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(2:3 v/v,Rf =0.29)을 사용하여 TLC에 의한 반응 진행을 모니터링합니다.
- 반응 혼합물을 시판되는 셀라이트 패드( 재료 표 참조)를 통해 여과하고 메탄올로 세척합니다.
- 여과액을 진공 상태에서 증발시키고 용리액으로 에틸 아세테이트:헥산(2:3 v/v)을 사용한 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 순수한 생성물 5시간 ( 보충 파일 1 참조)을 무색 액체로 분리합니다.
- NMR 및 편광계 측정으로 제품을 확인하십시오.
8. 편광계 분석
- 측정할 적절한 양의 샘플(~100mg)을 준비합니다.
- 준비된 샘플을CHCl3 (c 0.05-1.00)에 용해시킨다.
- 시료 용액을 시료 챔버로 옮겨 기포가 없는지 확인합니다.
[ø = 1.8 mm, l = 10-1 m]. - 샘플 챔버를 편광계 기기( 재료 표 참조)에 로드하고 챔버의 방향을 확인하십시오.
- 0을 '컨트롤'섹션에서 0을 클릭하여 지우기로 설정합니다.
- 블랭크에 대한 CHCl3의 비회전을 측정한다.
참고: 광원: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5초; 주기 시간: 5; 주기 간격: 5초; 온도: 20 °C. - 일정한 온도에서 샘플 용액의 특정 회전을 측정합니다.
참고: 광원: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5초; 주기 시간: 5; 주기 간격: 5초; 온도: 20 °C. - 동일한 방법으로 시료액의 비회전을 3회 측정하여 평균값을 구한다.
- 다음 방정식27을 사용하여 특정 회전을 계산합니다.
α = 관찰 된 회전 (도), c = 농도 (g / mL), l = 경로 길이 (10-1m ).
9. 1H 및 13CNMR 분석
- 약 0.6-1.0 mL의 NMR 용매(CDCl3)를 준비한다.
- 50 H NMR의 경우 0.02 M, 1C NMR 측정의 경우 0.05 M의 농도로 ~ 13mg의 샘플을 용매에 용해시킵니다.
- 파스퇴르 피펫을 사용하여 샘플 용액을 NMR 튜브로 옮깁니다.
- 튜브를 NMR 기기에 로드합니다( 재료 표 참조).
참고: NMR 측정은 400MHz 또는 500MHz 분광기를 사용하여 수행되었습니다. 스핀수: 16 (1H NMR), 256 또는 512 (13CNMR); 측정 시간 : 10 분 (1H NMR), 20 또는 30 분 (13C NMR)]. - NMR 스펙트럼을 기록하고 데이터를 분석합니다.
참고 : CDCl3 신호에 대한 스펙트럼의 화학적 이동을 참조하십시오 [δ (1H NMR 스펙트럼) = 7.26 ppm; δ (13C NMR 스펙트럼) = 77.0 ppm)].
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Representative Results
인접한 비사지리딘을 제조하는 달성 가능성을 조사하기 위해, (E)-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴알데히드 (1a)를 먼저 단계 1(도 1)28에 언급된 절차에 따라 모델 기질로서 합성하였다.
그림 1: 모델 기판으로서의 1a의 합성. 생성물 1a 는 시약으로서 (트리페닐포스포르닐리덴)아세트알데히드를 사용하여 (R)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르브알데히드로부터 합성하였다. 이 수치는 Mao et al.28 및 Rhee et al.52에서 채택되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그 후, 1a의 아지리딘화를 수행하여 다음의 최적 반응 조건29,30,31,32,33,34,35 하에서 인접한 비사지리딘(2a 및 2b)을 얻었다(단계 2 및 도 2): a) 2a의 합성 을 위해: 1a(1.0 mmol), 촉매 BS (7 몰%), 질소원으로서 BocNHOTs (1.1 당량), 염기로서 NaOAc (1.5 당량), 실온에서 24 시간 동안 EtOAc (0. 3 M); b) 2b의 합성을 위해: 실온에서 7시간 동안 질소원으로서 1a(1.0 mmol), 촉매 BS(7 몰%), 질소원으로서 TsNHOTs(1.1 당량), 염기로서 NaOAc(1.5 당량), THF(0. 3 M).
그림 2 : 인접한 비 사지 리딘 (2a 및 2b)의 합성. 생성물 2a 및 2b는 첫 번째 단계에서 BS를 촉매로, 두 번째 단계에서 시약으로 BocNHOTs 또는 TsNHOTs를 사용하여 두 단계로 1a로부터 합성되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
비활성화 및 활성화된 아지리딘 잔기를 갖는 거울상 이성질체가 풍부한 비사지리딘의 구축 후, 다양한 친핵체와의 위치선택적 개환 반응을 통해 다양한 질소-농축 분자(5a-g)를 제조하였다. 비사지리딘의 개환 반응의 대표적인 예는 표 1에 요약되어 있다.
표 1: 다양한 친핵체를 가진 비사지리딘의 위치선택적 개환. 이 표는 Rhee et al.52에서 발췌한 것입니다. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
루이스산 ZnCl2, 1-페닐-5-메르캅토테트라졸의 황 원자 및 산성 매질NH4Cl의 존재 하에서, 아닐린의 아민은 아지리딘 3b 및 4b의 덜 방해받는 C3 원자를 공격하여 상응하는 생성물 5a 및 5b, 각각 36,37,38,39,40,41,42를 제공한다(표 1 , 항목 1 및 2). 생성물 5c는 촉매로서 ZnBr2의 존재하에 1,3,5-트리에틸헥사히드로-1,3,5-트리아진으로부터 제조되었던 N-메틸렌아민 당량43의 질소 원자가 미반응 활성 아지리딘 3b를 통해 비활성화된 아지리딘을 공격하고, 이어서 개환 반응(표 1 , 항목 3). 놀랍게도, 비활성화된 아지리딘의 개환에서의 위치화학적 제어는 활성화된 아지리딘 상의 Ts 또는 Boc 그룹과 같은 적절한 N-보호기의 선택에 의해 달성될 수 있다(표 1, 항목 4 및 5). 아마도, 차등 개환 패턴은 양성자 화시 활성화 모드의 기하학적 구조 (즉, 2 차 상호 작용) (그림 3)에 기인 할 수있다. 비활성화된 아지리딘의 질소 원자와 C2' 위치에서 술폰아미드의 인접한 질소 원자 사이의 2차 상호작용이 발생하여 입체적으로 혼잡한 키랄 환경을 생성했을 수 있습니다. 덜 방해받는 C3 원자44,45,46에 대한 아세테이트의 결과적인 친핵성 공격은 운동 생성물 5d의 형성을 초래했을 것이다(표 1, 항목 4). 다른 한편으로, 아지리디늄 이온과 카르보닐 산소의 양성자 사이의 2차 상호작용은 친핵성 공격20,21,22,23,24,25,26을 통해 열역학적 생성물(5e)의 형성을 유도하는 보다 유연하고 덜 입체적으로 혼잡한 상황의 구성을 포함할 수 있다. 보다 치환된 C2 원자 상의 아세테이트(표 1, 항목 5). 특히, S, N, C 및 O와 같은 다양한 친핵체는 약산성 조건에서 비활성화된 아지리딘을 유리하게 공격했습니다(표 1, 항목 1-5).
그림 3: 인접한 비사지리딘의 선택적 개환 반응에 대한 그럴듯한 2차 상호작용 . (A) 덜 방해받는 C3 원자에 대한 아세테이트의 친핵성 공격은 운동 생성물 5d의 형성을 초래했을 것이다. (B) 더 치환 된 C2 원자에 대한 아세테이트의 친 핵성 공격은 열역학적 생성물 5e의 형성을 초래했을 것이다. 이 수치는 Rhee et al.52에서 발췌한 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
N-Ts-보호된 아지리딘의 선택적 개환 반응은 아자이드(N3ˉ)로 달성되어 원하는 생성물(5f)을 제공할 수 있는데, 이는 아지드가 덜 방해받는C3' 원자(47,48,49)에 대한 접근을 제공하기 때문이다(표 1, 항목 6). 또한, 이속사졸린 N-옥사이드 5g을 β-히드록시-α-니트로 에스테르의 형성 및 활성화된 아지리딘 고리의 C3' 원자 상의 니트로네이트 산소 원자의 연속적인 친핵성 공격을 통해 합성하고, 인접 비사지리디닐알데히드를 에틸 니트로아세테이트 및 이미다졸50과 반응시켰다(표 1, 항목 7). 특히, 활성화된 아지리딘 잔기의 우선적인 개환 반응은 염기성 조건 하에서 발생하였다(표 1, 항목 6 및 7).
Pd (OH) 2 / C, H 2 (1 기압) 및 Boc2 O의 존재하에서, 인접한 비 사지 리디 닐 알데히드는 다음의 연속 반응51을 통해 다중 치환 된 키랄 피 롤리 딘 화합물 5h로 쉽게 전환되었다 (표 1, 항목 8 및 그림 4).
그림 4: 키랄 피롤리딘의 합성을 위한 개략도. 이 수치는 Rhee et al.52에서 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
제품에 대한 특성화 데이터
화합물의 1H NMR 스펙트럼 데이터(도 5, 도 6, 도 7, 도 8, 도 9, 도 10, 및 도 11)에서 몇 가지 중요한 피크는 다음과 같다. 알데히드 수소의 피크는 ≥9.00ppm으로 나타납니다. 알켄 수소의 피크는 5.00-7.00 ppm 범위에서 나타납니다. 아지리딘 수소의 피크는 ≤3.50ppm으로 나타납니다. 비사지리딘의 경우 수소가 개별적으로 나타납니다. 일반적으로 다른 알킬기의 수소 피크는 ≤3.00ppm으로 나타납니다. Boc 및 TBS의 경우 수소 피크는 일반적으로 고정되어 있으며 ≤2.00ppm에서 싱글 렛으로 나타납니다. 비사지리딘 개환 화합물의 경우, 알킬기의 수소 피크가 개별적으로 나타난다. 제품의 모든 세부 정보는 보충 파일 1(전체 NMR 스펙트럼, 광학 순도 및 HRMS-MALDI 데이터)에 제공됩니다.
표 1에 나타낸 생성물의 나머지 NMR 스펙트럼 데이터는 보충 파일 1(5a-c, 5e 및 5g)에 포함되어 있다.
도 5: 1a에 대한 스펙트럼 데이터: (A) 1HNMR 스펙트럼. (b) 13CNMR 스펙트럼. 1HNMR 스펙트럼에서 주목할만한 피크: 6.56 및 6.38ppm의 피크는 아지리딘과 알데히드 사이의 알켄 수소에 해당합니다. 또한, 9.47 ppm에서의 피크는 알데히드 수소에 상응한다. 이 수치는 Mao et al.28에서 발췌한 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 6: 2a에 대한 스펙트럼 데이터: (A) 1HNMR 스펙트럼. (b) 13CNMR 스펙트럼. 1HNMR 스펙트럼에서 주목할만한 피크: 9.16ppm에서의 피크는 알데히드가 손상되지 않았음을 나타냅니다. 1.48ppm의 피크는 Boc 수소에 해당합니다. 도 1a의 스펙트럼 데이터와 비교하여, 알켄 수소의 피크는 사라졌다; 그러나, 생성 된 아지리딘 수소의 피크는 1.25-1.72 ppm의 범위에서 검출된다. 이 수치는 Rhee et al.52에서 발췌한 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 7: 3a에 대한 스펙트럼 데이터: (A) 1HNMR 스펙트럼. (b) 13CNMR 스펙트럼. 1HNMR 스펙트럼에서 주목할만한 피크: 1.42ppm에서의 피크는 아지리딘에 인접한 에틸 알코올 내의 알코올 수소에 상응하며, 이는 2a의 알데히드가 에틸 알코올로 환원되었음을 나타낸다. 또한, 4.00 및 3.54 ppm의 피크는 에틸 알코올의 메틸렌 수소를 나타낸다. 이 수치는 Rhee et al.52에서 발췌한 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 8: 4a에 대한 스펙트럼 데이터: (A) 1HNMR 스펙트럼. (b) 13CNMR 스펙트럼. 1HNMR 스펙트럼에서 주목할만한 피크: 0.90 및 0.07ppm에서의 피크는 TBS 수소에 해당합니다. 이 수치는 Rhee et al.52에서 발췌한 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 9: 5d에 대한 스펙트럼 데이터: (A) 1HNMR 스펙트럼. (b) 13CNMR 스펙트럼. 1HNMR 스펙트럼에서 주목할만한 피크: 2.13ppm에서의 피크는 아세테이트의 메틸 수소에 해당합니다. 4.43 및 4.15 ppm에서의 피크는 아세트 산에 의한 아지리딘 개환 후에 형성된 아세테이트에 인접한 메틸렌 수소에 상응한다. 따라서 2.13, 3.11, 4.15 및 4.43ppm의 피크는 개환 반응의 직접적인 증거입니다. 이 수치는 Rhee et al.52에서 발췌한 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 10: 5f에 대한 스펙트럼 데이터: (A) 1HNMR 스펙트럼. (b) 13CNMR 스펙트럼. 1HNMR 스펙트럼에서 주목할만한 피크: 4.95ppm에서의 피크는 아민 양성자에 해당합니다. 3.72 ppm에서의 피크는 아자이드에 결합된 탄소에 부착된 수소에 상응한다. 이 피크는N3ˉ 친핵체에 의해 -Ts 그룹을 갖는 아지리딘의 개환의 직접적인 증거입니다. 이 수치는 Rhee et al.52에서 발췌한 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 11: 5h에 대한 스펙트럼 데이터: (A) 1HNMR 스펙트럼. (b) 13CNMR 스펙트럼. 1HNMR 스펙트럼에서 주목할만한 피크: 1.70, 1.99, 3.32, 3.45 및 3.65ppm의 피크는 피롤리딘의 수소에 해당합니다. -Ts 그룹에 인접한 아민 양성자의 피크는 7.30ppm에서 다른 페닐 그룹과 겹칩니다. 이 피크는 비사 지리 딘의 개환 및 수소화 및 새로운 고리 화합물의 후속 형성을 보여줍니다. 이 수치는 Rhee et al.52에서 발췌한 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
보충 파일 1: 합성된 프로드컷의 구조, NMR 스펙트럼, 광학 순도 및 HRMS-MALDI 데이터. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
N-Boc-O- 토실 또는 N-Ts-O- 토실 하이드 록실 아민이 질소원으로 사용되었을 때 키랄 3- [1- (1- 페닐 에틸) 아지리딘 -2- 일)] 아크릴 알데히드의 유기 분석 아지 리딘 화 과정에서 부분 입체 이성질체의 분리 할 수없는 혼합물의 형성이 때때로 관찰되었다. 또한, 촉매로서의 디아릴 실릴 에테르 프롤리놀의 양이 7 몰%에서 20 몰%47,48,49로 증가하였을 때 인접한 비사지리딘 생성물의 수율이 감소하였다. 또한, 우리는 기질의 키랄 형태 (특히 N- (1- 페닐 에틸) 아지리 딘 부분)와 키랄 유기 촉매 사이의 "일치"및 "불일치"쌍의 현상을 발견했습니다. 그러나, 전술한 문제점은 촉매 로딩, 용매, 질소원 및 입체화학적으로 구성된 N-(1-페닐에틸)아지리딘 잔기의 선택과 같은 중요한 파라미터의 집중적인 조사에 의해 해결될 수 있다.
이러한 맥락에서, 산성 또는 염기성 조건에서 키랄 질소가 풍부한 분자에 접근하기 위해 다양한 친핵체와 함께 비활성화 및 활성화된 아지리딘 잔기를 갖는 인접한 비사지리딘의 선택적 개환을 활용하는 접근 방식이 중요한 단계입니다.
현재까지, 문헌에 보고된 아지리딘의 위치선택적 개환을 위한 일반적인 방법은 비-활성화된 아지리딘 또는 활성화된 아지리딘 14,17,19,20,21,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41. 그러나이 연구에서 우리는 활성화 된 아지 리딘과 비 활성화 된 아지리딘을 모두 포함하는 인접한 비사 지리 딘의 합리적인 설계를 처음으로 설명하고 다양한 친 핵체와 함께 레지오 및 입체 선택적 개환을 실시했습니다. 현재 접근법의 두드러진 특징은 다음과 같습니다 : (a) 구조적 모티프의 광범위한 적용 가능성으로 인해 큰 관심을 끄는 작은 키랄 빌딩 블록으로서의 인접한 아지리딘의 출현; (b) 생성물 수율을 향상시키고 더 친환경적인 공정을 생성할 수 있는 개환 반응 및 입체선택적 화학적 변형에 대한 위치선택성을 제어하는 단계; 및 (c) 선택적 고리 개구부를 위한 예측 모델링 도구를 사용한 다양한 질소-풍부 분자의 합성.
현재 프로토콜은 질소가 풍부한 생리 활성 화합물 및 천연물의 합성을위한 실용적인 방법을 개발하는 데 사용될 수 있습니다.
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Disclosures
저자는 공개 할 것이 없습니다.
Acknowledgments
이번 연구는 교육부(2022R1A6C101A751)가 지원하는 한국기초과학원(국가연구시설시설센터) 지원으로 진행됐다. 이 연구는 한국연구재단(NRF)의 지원금(2020R1A2C1007102 및 2021R1A5A6002803)의 지원도 받았습니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| (R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether | Sigma-Aldrich | 677191 | reagent |
| (R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde | Imagene Co.,Ltd. | reagent | |
| (S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether | Sigma-Aldrich | 677183 | reagent |
| (S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine | Sigma-Aldrich | 677183 | reagent |
| (Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde | Sigma-Aldrich | 280933 | reagent |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma-Aldrich | 284505 | solvent |
| AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix | Sciex | High resolution mass spectra | |
| Acetic acid | Sigma-Aldrich | A6283 | reagent |
| Ammonium chloride | Sigma-Aldrich | 254134 | reagent |
| aniline | Sigma-Aldrich | 132934 | reagent |
| Autopol III digital polarimeter | Rudolph Research Analytical | polarimeter | |
| AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NMR spectrometer | |
| Bruker Ascend 500 (500 MHz) | Bruker | NMR spectrometer | |
| Celite 535 | Sigma-Aldrich | 22138 | For Celite pad |
| Dichloromethane | Sigma-Aldrich | 270997 | solvent |
| Di-tert-butyl dicarbonate | Sigma-Aldrich | 361941 | reagent |
| Ethyl Acetate | Sigma-Aldrich | 270989 | solvent |
| Ethyl nitroacetate | Sigma-Aldrich | 192333 | reagent |
| Imidazole | Sigma-Aldrich | I2399 | reagent |
| INOVA 400WB (400 MHz) | Varian | NMR spectrometer | |
| JMS-700 | JEOL | High resolution mass spectra | |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 322415 | solvent |
| N-Boc-O-tosylhydroxylamine | Sigma-Aldrich | 775037 | reagent |
| P-2000 | JASCO | polarimeter | |
| Palladium hydroxide on carbon | Sigma-Aldrich | 212911 | reagent |
| Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol | TCI | P0640 | reagent |
| Silica gel | Sigma-Aldrich | 227196 | For flash clromatography |
| Silica gel on TLC plates | Merck | 60768 | TLC plate |
| Sodium acetate | Sigma-Aldrich | S8750 | reagent |
| Sodium azide | Sigma-Aldrich | S2002 | reagent |
| Sodium borohydride | Sigma-Aldrich | 452882 | reagent |
| Sodium carbonate | Sigma-Aldrich | S2127 | reagent |
| tert-Butyldimethylsilyl chloride | Sigma-Aldrich | 190500 | reagent |
| Tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 401757 | solvent |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | solvent |
| Zinc bromide | Sigma-Aldrich | 230022 | reagent |
| Zinc chloride | Sigma-Aldrich | 429430 | reagent |
References
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