Avaliação das Toxicidades Associadas às Células T do Receptor de Antígeno Quimérico Usando um Modelo de Xenoenxerto de Camundongo Derivado de Pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda

Claudia Manriquez Roman; R. Leo Sakemura; Brooke L. Kimball; Fang Jin; Roman H. Khadka; Mohamad M. Adada; Elizabeth L. Siegler; Aaron J. Johnson; Saad S. Kenderian

doi:10.3791/64535

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Artigo de método

Avaliação das Toxicidades Associadas às Células T do Receptor de Antígeno Quimérico Usando um Modelo de Xenoenxerto de Camundongo Derivado de Pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda

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DOI:

10.3791/64535

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10 de fevereiro de 2023

Claudia Manriquez Roman¹^,²^,³^,⁴^,⁵ , R. Leo Sakemura¹^,² , Brooke L. Kimball¹^,² , Fang Jin⁶ , Roman H. Khadka⁶ , Mohamad M. Adada¹^,² , Elizabeth L. Siegler¹^,² , Aaron J. Johnson⁶ , Saad S. Kenderian¹^,²^,⁶

¹T Cell Engineering Laboratory, Mayo Clinic, Rochester, ²Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, ³Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Mayo Clinic, Rochester, ⁴Department of Molecular Medicine, Mayo Clinic, Rochester, ⁵Regenerative Sciences PhD Program, Mayo Clinic, Rochester, ⁶Department of Immunology, Mayo Clinic, Rochester

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Resumo

Aqui, descrevemos um protocolo no qual um modelo de xenoenxerto derivado de pacientes com leucemia linfoblástica aguda é usado como estratégia para avaliar e monitorar as toxicidades associadas ao receptor de antígeno quimérico CD19-alvo.

Resumo

A terapia celular com receptor de antígeno quimérico T (CART) emergiu como uma ferramenta poderosa para o tratamento de vários tipos de malignidades CD19⁺ , o que levou à recente aprovação pelo FDA de várias terapias celulares CART direcionadas para CD19 (CART19). No entanto, a terapia celular CART está associada a um conjunto único de toxicidades que carregam sua própria morbidade e mortalidade. Isso inclui a síndrome de liberação de citocinas (SRC) e a neuroinflamação (NI). O uso de modelos pré-clínicos em camundongos tem sido crucial na pesquisa e desenvolvimento da tecnologia CART para avaliar tanto a eficácia quanto a toxicidade da CART. Os modelos pré-clínicos disponíveis para testar essa imunoterapia celular adotiva incluem modelos de camundongos singênicos, xenoenxertos, transgênicos e humanizados. Não há um modelo único que espelhe perfeitamente o sistema imunológico humano, e cada modelo tem pontos fortes e fracos. Este artigo tem como objetivo descrever um modelo de xenoenxerto derivado de pacientes usando blastos leucêmicos de pacientes com leucemia linfoblástica aguda como estratégia para avaliar toxicidades associadas à CART19, RSC e NI. Demonstrou-se que esse modelo recapitula as toxicidades associadas à CART19, bem como a eficácia terapêutica observada na clínica.

Introdução

A terapia celular com receptor de antígeno quimérico T (CART) revolucionou o campo da imunoterapia contra o câncer. Provou ser bem-sucedida no tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante/refratária, linfoma de grandes células B, linfoma de células do manto, linfoma folicular e mieloma múltiplo1,2,3,4,5,6,7^, levando a recentes aprovações do FDA. Apesar do sucesso inicial nos ensaios clínicos, o tratamento com terapia celu....